黄酮的结构改造与生物活性

天然产物研究与开发Na t Prod Res Dev 2008, 20:5572562

文章编号:100126880(2008) 0320557206

黄酮的结构改造与生物活性

吴 茜, 李志裕, 唐伟方, 尤启冬

中国药科大学药物化学教研室, 南京210009

摘 要:黄酮是一类重要的天然有机化合物, 属于黄酮类化合物的一个亚类, 具有广泛的生理活性, 如抗肿瘤, 抗炎, 抗菌等。本文以化学修饰的黄酮衍生物为例, 综述了具有抗多药耐药、抗肿瘤、抗菌等活性的黄酮衍生物结构与活性的关系。

关键词:黄酮化合物; 结构修饰; 调节多药耐药; 抗肿瘤; 抗菌中图分类号:R 914. 2; Q946. 91; O621. 29

文献标识码:A

*

Ch e m ica lM od ification of F lavones and B iol ogica l

A cti vities ofM od ified F lavones

WU Q ian , LI Zh i 2yu , T ANG We i 2f ang , YOU Q i 2dong

China P ha r m a ceutica l Un i ver sit y, Nanjing 210009, China

Abstr a ct :F l avo nes are a k i nd of i m portant natura lly occurring co m pounds , which be l ong to the s ubclasses of flavonoi ds . They have broad b i olo gical activiti es , such as anticancer acti vity , anti m icrobia l ac ti vity , anti i nfl amm ati on acti vity and so on . The st udy on structure 2acti vity re l a ti onsh i p of fl avone der i vatives was reviewed .

K ey word s :fl avone ; che m ical modificati on ; m o dulati on m ultidrug resi stance ; anticancer ; anti m i cro b ial

*

广义的黄酮类化合物, 以22苯基色酮为基本母核, 是一类重要的天然有机化合物, 广泛存在于自然界中。其种类繁多, 总数有9000多种; 其中包括黄

酮, 黄酮醇, 黄烷酮, 查耳酮, 橙酮等结构类型。狭义的黄酮作为黄酮类的一种, 具有广泛的药理活性。

黄酮化合物大多是从植物中提取分离得到的, 往往有理化性质不适于药物开发或活性不理想等局限, 因此, 黄酮的衍生化研究越来越受到重视。黄酮的结构改造一般从天然产物和黄酮基本母核两方面入手。本文综述了狭义黄酮的结构改造与其调节多药耐药, 抗肿瘤、抗菌、抗微生物等活性的关系。

黄酮基本母核结构如下图。

与质膜中多药耐药转运蛋白的过度表达有关。这些转运蛋白是ATP 耦合转运家族的一个成员(ATP 2b i n d i n g cassette proteins), 以P 2糖蛋白(ABCB1), 多

药耐药相关蛋白(multidr ug resistance 2assoc iated pro 2te i n , ABCC1), 和其它一些MD R 转运蛋白为代表。

P 2糖蛋白的1280个氨基酸组成了每组60个氨基酸连接起来的体系, 每组重复体系包括一个包含六个膜的疏水N 端和一个ATP 耦合的亲水区域。P 2糖蛋白和MRP1除了在耐药的肿瘤组织中表达外, 也会在各种不同的正常组织中表达, 是机体对细

[1]

胞毒化合物防御体系的一部分。

染料木黄酮是第一个报导的黄酮类MRP1抑制剂。最近研究发现, 很多以黄酮为母核的化合物在体外能调节MRP1转运体和ATP 酶的活性。人们对黄酮化合物做了大量的结构修饰, 部分化合物有很好的抗多药耐药活性。

[225]

1 黄酮衍生物与P 2糖蛋白介导的多药耐药性的关系

多药耐药(MDR ) 是肿瘤治疗中的主要问题, 常

收稿日期:2007205208 接受日期:2007207217*通讯作者Te:l [**************]; E 2m ai:l z h i yu l @i 263. net

1. 1 黄酮A

环结构改造与多药耐药性

根据P 2糖蛋白的底物多是疏水性的

[7]

[6]

, G illes

Co m te 等人以白杨素为起始原料合成了以上一系

列黄酮A 环的单取代和双取代衍生物, 来考查这类化合物取代基的位置及疏水性对P 2糖蛋白亲和力的影响。

研究表明, 5位羟基及4位羰基对这类化合物模拟ATP 的腺嘌呤部分是必需的, 使化合物能够与ATP 和转运蛋白的C 端结合位点相互作用。6位, 7位和8位单取代的化合物, 取代基团越大, 疏水性越强则与P 2糖蛋白C 端NBD2(核酸结合2 黄酮衍生物与抗肿瘤活性的关系

很多黄酮类化合物都有抗肿瘤活性。随着抗肿瘤新靶点的发现, 对黄酮化合物进行了许多结构改造。下面从不同的抗肿瘤靶点介绍黄酮的衍生化改造。

2. 1 活化半胱天冬酶(Caspase) 诱导肿瘤细胞凋亡

Caspase 蛋白家族在肿瘤细胞凋亡途径中发挥着不可替代的作用, 活化Caspase 诱导肿瘤细胞凋

亡是肿瘤治疗的一条新途径。

区) 的体外结合越牢固。同时在6位, 7位或8位有两个取代或三个位置都有取代的化合物情况也如此。预示着烷基化能增强这类化合物与P 2糖蛋白C 端NBD2结合位点的体外结合。

但在化合物与整体P 2糖蛋白的结合实验中, 只有6位或8位苄基单取代和3, 32二甲基烯丙基单取代的化合物与P 2糖蛋白的结合最牢。这可能归因于ATP 位点的交叠以及化合物与P 2糖蛋白相互作用位点的移位。

82二甲基烯丙基白杨素抑制柔红霉素药物分子细胞外排的作用最好, 强于白杨素, 是逆转多药耐药最好的调控剂。

1. 2 黄酮B

环结构改造与多药耐药性

R=M e , E t , Ph , Bn , Ac , C O 2Ph

黄酮化合物的抗多药耐药构效关系研究表明, 哌嗪基团是必需的[8]

。由此Moha med H ad jeri 等

人

[9]

将黄酮B 环进行结构改造, 引入哌嗪基团, 合成了以上化合物, 以期获得MD R 调节的协同作用。在1L M 浓度, 所有的衍生物都能较好的干扰

P 2糖蛋白的转运, 说明黄酮B 环上的哌嗪环取代对活性影响很重要; 苄基取代化合物的活性高于苯基取代的化合物, 这可能是氮原子的碱性增强所致。甲基取代的化合物在0. 01L M 浓度影响P 2糖蛋白转运的活性仍然很强, 强于环胞菌素(临床应用的MD R 逆转剂); 在10n M 浓度, 与环胞菌素相当。

这些黄酮B 环连接哌嗪基团的化合物是一类高活性的MD R 调节剂。而且这些化合物结构简单、容易合成, 可作为进一步药物开发的先导化合物。

R 1=OH, O M e , O 2(3, 32D MA)

R 2=H, M e , Bn , 1, 12D MA , 3, 32D MA , Ger R 3=OH, O M e , OBn, O 2Ger , O 2Far

R 4=H, Bn , 1, 12DMA, 3, 32D MA , Ler , Lin(沉香基), Ner(橙花叔醇基)

R 5=H, OH, O M e ; R 6=H, OH, O M e ; R 7=H, OM e

Jean BD 等人

[10]

对黄酮的A 环和B 环进行结

构修饰, 并在结肠癌细胞(HT 229) 中进行诱导Caspase 体外活性筛选。

大多数化合物在培养6h 后都能降低肿瘤细胞的存活寿命, 也能激活Caspase 。但槲皮素和白杨素都没能诱导肿瘤细胞凋亡, 这与已有的文献报导有

冲突

[11]

。白杨素的5位有异戊二烯氧基取代时没

有激活Caspase , 说明5位羟基可能是诱导肿瘤细胞凋亡的重要因素。

2. 2 抑制肿瘤细胞分裂周期

细胞周期检测点(chec kpoi n ts) 是监控细胞周期进程的检察官, 一旦发现任何D NA 损伤, 细胞周期会停止, 进行修复。如果是不可修复性损伤, 则刺激细胞诱导凋亡。许多化疗药物就是利用检测点的监控优先杀死迅速分裂的肿瘤细胞。然而这些药物的治疗指数不高而且有不可预计的副作用和耐药性等

缺点[12]

。人们试图从黄酮衍生物中找到更加安全有效的化合物。 Yerra KR 等人

[13]

将黄酮母核的A, B 环进行化

学修饰, 合成了一系列黄酮A , B 环的甲氧基取代

物, 并研究它们对细胞分裂周期进程及肿瘤细胞增长的影响。

降; FAA 的盐, 32硝基黄酮, 酯基, 烯丙基, 胺, 四环衍生物及黄酮母核都对APN 没有抑制活性。经过进一步的活性研究, 2c 和3c 位都有硝基取代的化合物是APN /CD13的选择性抑制剂, 它没有细胞毒作用, 通过可逆性结合在酶的催化位点而发挥肿瘤抑制活性。2. 4 通过调节免疫系统抗肿瘤

黄酮282醋酸(F AA ) 是新型的抗肿瘤先导化合物, 特别是对实体瘤细胞表现出很好的活性。[16]

R 1=OH, OM e ; R 2=OH, H O M e ; R 3=H, O M e , OC H 2O ; R 4=H, O M e , OC H 2O ; R 5=H, O M e ; R 6=H, O M e

以上化合物对淋巴癌细胞周期进程的影响如

下:当R 1为羟基时, R 2亦为羟基或R 2和R 3同时有甲氧基取代的化合物能选择性的阻断细胞的G2/M期; 其中R 2和R 3同时有甲氧基的化合物对细胞周期进程影响最显著。当R 1为甲氧基时, R 2, R 3或R 2, R 5也同时有甲氧基取代的化合物也能选择性的阻断细胞的G2/M期; 但没有化合物对淋巴癌细胞S 期有抑制活性。

2. 3 抑制细胞表皮氨肽酶

表皮肽酶是存在于不同组织和细胞中的跨膜蛋白酶。它们与很多生化进程有关, 如代谢调节, 细胞增殖等。氨肽酶N /CD13(APN /CD13)是表皮肽酶的一种, 能优先从N 端释放神经氨酸递质。血管生成是从微血管上皮细胞开始的一连串进程, 在肿瘤的增长﹑代谢中起着重要的作用。最近, APN /CD13在血管增生中的作用受到人们重视, 人们发现AP N /CD13在肿瘤细胞中的过表达导致血管增生[14]

。

现在临床使用的抑氨肽酶素b(bestati n ) 存在着选择性不高的问题, 为寻找新的APN /CD13的选择性抑制剂, Bauvois B 等人[15]

合成的一系列黄酮282醋酸(FAA ) 衍生物, 经体外实验证明能有效抑制细胞表皮氨肽酶N /CD13(AP N /CD13)

。

R 3=H, N H 3+Cl 2, NO 2

R 8=C H 2C OOH, H, C H 2C HO, C H 2C OOC H 3, C H 2C H =C H 2, C H 2COO MOM

R 2c =H, NO 2, C, l OC H 3, COOC H 3, COOBn, OBn, O H R 3c =H, OC H 3, NO 2; R 4c =H, OC H 3, NO 2; R 5c =H, OC H 3

抑制AP N 活性筛选试验发现:在FAA 衍生物

中, 2c 和3c 位都有硝基取代的化合物能有效抑制APN 活性, 与bestatin 相当; 2c 位无硝基取代或被其它基团取代时, 活性降低; 而在硝基的邻、对位同时有供电子基团(如甲氧基) 活性也会轻度降低; 3c 和/或4c 位有硝基或甲氧基取代的, 化合物活性显著下

F AA 的抗肿瘤活性与常规的化疗药物不同的是它

不产生骨髓抑制[17]

。它的抗肿瘤机制目前还不是很清楚, 可能是通过激活巨噬细胞, 自然杀伤细胞(NK ), 增加干扰素, 肿瘤坏死因子(T NF 2A ), 一氧化

氮和其他一些细胞因子的产生起作用[18222]

。虽然F AA 在小鼠模型中表现出很好的抗肿瘤活性, 但在人的大规模临床实验并没有得到证实。很多基于F AA 的结构改造希望找到对人类亦有效的化合物。

F A A 的衍生物X A A , D M XA A 已被证明有显著的活性, D M XA A 早在2000年就完成了一期临床实验

[23]

。

R 1=H, 4c 2M e , 4c 2F , 4c 2OM e , 3c 2M e , 2c 2M e , 3c 2O M e , 2c 2OM e , 4c 2C, l 2c 2C, l 3c 2CF 3, 3c 2C; l R 2=M e , E t , i 2P r

Silvia G 等人[24]

以FAA 为先导化合物进行结构改造, 合成了以上黄酮3位被烷氧基取代和苯环不同位置上有不同取代基的衍生物。

为了全面评价化合物的安全性和有效性, 同时对这些化合物进行了细胞毒体外活性测试。结果表明, 只有在较高浓度, 部分化合物才能诱导细胞毒, 且I C 50值比FAA 低, 毒性较小。

在小鼠巨噬细胞的免疫活性试验中, 总体来讲, 这些化合物都能达到间接的抗肿瘤活性。特别当R 2为甲基时, R 1为4c 2甲基或3c 2甲氧基的化合物能显著提高小鼠巨噬细胞的溶解性。

在人免疫细胞调节活性试验中, 当R 2为甲基时, R 1为4c 2甲氧基, 3c 2甲基, 2c 2甲基, 2c 2甲氧基和4c 2氯的化合物, 既能增加小鼠的免疫细胞活性也能提高人的免疫细胞活性; 而当R 2为甲基时, R 1为4c 2氟或3c 2三氟甲基的化合物能提高人的免疫细胞

根据已有报导:二价阳离子芳香胺化合物能结合在病原体DN A 小沟, 富含AT 的区域, 抑制拓扑异构酶、核酸酶的活性, 或者是直接抑制D NA 的转

[28]

录, 从而发挥抗菌活性。H akan GK 等人以C 环为苯环或噻吩的黄酮为母核, 进行化学修饰, 合成了一系列有芳香胺取代的化合物并测定了这些化合物的体外抗菌活性。

R 1有脒基苯骈咪唑取代的化合物有很强的抗菌活性, 对金黄色葡萄球菌(S . aure us ), 甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(methic illi n 2resistant S. aure us , 沉积亲和力, 还有神经元纤维缠结沉积的亲和力, 可作为新一类淀粉状蛋白斑成像剂, 对阿尔茨海默(AD ) 的早期发现和病理监控很有意义。还有Syl 2

[32]

vie M 等人基于芹菜苷逆转MD R 的作用, 将放射性的碘, 氟引入芹菜苷母核, 合成了一系列衍生物, 也取得了令人欣喜的结果。

5 结语

黄酮化合物有着广泛的生理活性, 是人们寻找新药的一大宝库。这些化合物具有相同的基本母核MRS A ), 甲氧西林耐药的表皮菌(meth icillin 2resist 2ant S. e pide r m i d is , MRSE ) (革兰氏阳性菌), 还有对多药耐药菌的抑菌活性都很好。特别是环己脒基苯骈咪唑取代的化合物对金黄色葡萄球菌和两个耐药菌的抗菌活性最强, M I C(最小抑菌浓度) 值为1. 56L g /mL; 正丁基脒基苯骈咪唑取代物对白色念珠菌(真菌) 的抗菌活性最强。但这些化合物对结肠杆菌(革兰氏阴性菌) 没有抑制活性。以上化合物的同分异构体, 即苯骈咪唑基团取代在R 3位没有抗菌活性; 同时取代在R 1和R 3位的化合物抗菌活性也不显著。

总体来讲, 这些化合物的抗真菌活性不如抗细菌活性。

4 黄酮衍生物与其它生物活性

4. 1 黄酮衍生物与抗炎活性的关系

很多研究表明, 黄酮类化合物是C OX 22的选择性抑制剂。例如:5, 72二羟黄酮, 高良姜黄素是被发现的活性最好的天然产物(I C 50值5. 5L M ) 。也有黄酮282醋酸(FAA ) 衍生物抗炎活性的报道。黑龙江大学的孙志忠等人在F AA 的3c , 4c 位进行结构修饰, 合成的四个衍生物, 经活性测试具有抗炎活性[29]。

最新的研究显示, 双黄酮能抑制磷酸酯酶A2的活性[30]

。由于磷酸酯酶A2是产生花生四烯酸的关键酶, 而花生四烯酸能转化成促炎症反应的类花生酸类物质, 因此磷酸酯酶A 2抑制剂也具有良好的体内抗炎活性。

4. 2 黄酮衍生物作为诊断试剂

黄酮化合物除了具有广泛的生理活性, 基于其某一特定活性, 再在其结构上接上放射性基团, 可以使这类化合物成为有效的显像剂来监控体内的生理, 病理进程。如N aoko Y 等人设计, 合成的四个放

射性碘化的黄酮[31]

不仅具有体外B 2淀粉样蛋白斑

即它们有一定的结构相似性, 使从中寻找同时作用于多个靶点的化合物成为可能。同时作用于多个靶点的化合物, 一方面可能会对疾病的治疗产生协同作用, 这是这类化合物的优势。另一方面也存在对专一靶点选择性差的问题, 这是值得注意的。目前对黄酮的结构改造还多属于非合理的药物设计, 与分子生物学及计算机辅助相结合的不多。我们期待分子生物学, 计算机手段能与传统的药物化学更完美的结合, 寻找出理化性质和生物活性更好的化合物, 使新药的发现, 优化更合理, 更理性。

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