药剂学实验报告缓释片的制备
药剂学实验报告:单硝酸异山梨酸酯缓释片的制备
乐秋旻(0542313)
国家生命科学与技术人才培养基地05423班
摘要:目的:制备单硝酸山梨酸酯缓释片,掌握缓释片的处方设计和基本工艺流程以及释放度的测定方法。方法:用湿法制粒压片法制备片剂,转篮法在不同介质测定释放度。结果:得到单硝酸异山梨酸酯缓释片及其在不同介质中的释放度。
关键词:单硝酸异山梨酸酯,缓释片,释放度
前言
5-单硝酸异山梨酯(5-isosorbide mononitrate,5-ISMN,1) 是新一代硝酸酯类抗心绞痛药物, 也是硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate, ISDN) 体内主要活性代谢产物。1口服吸收快, 无肝脏首过效应,有效血药浓度稳定,持续时间长,分布心脏、脑组织中含量较高,血浆蛋白结合率为13%,主要经尿中排泄(约为81%),胆汁中也有部分排泄(约为18%)。在尿中排泄的主要形式为异山梨酯,为48%;其次为5-单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物,占27%,以原形排泄仅占6%。胆汁排泄的主要形式也为单硝酸异山梨酯-葡萄糖醛酸结合物,它们随胆汁进入肠腔后被水解,释放出的5-单硝酸异山梨酯,绝大部分又重新吸收至血液[2]。绝对生物利用度可达到100%,个体差异小, 且毒副作用比硝酸甘油和ISDN 小。1生物半衰期为4~5 h, 普通制剂(片剂或胶囊剂) 需日服2~3次, 且口服几周之后易产生耐药性。国外已有日服一次, 24 h 有效的缓释制剂, 并能克服硝酸酯类药物所产生的耐受性, 现已广泛用于临床。为此我们采用羟丙甲纤维素(HPMC)、聚丙烯酸树脂Ⅱ号作为骨架材料, 十八醇为阻滞剂, 制备1亲水凝胶骨架片进行体外释放度研究。[1]
缓释制剂是指在规定释放介质中,按要求缓慢地非恒速释放,且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。[3]这类制剂可达到:①延长作用时间,减少用药次数;②提供较平稳的血药浓度,避免或减轻一般制剂引起的血药峰谷现象,保证了有效血药浓度,并可减轻因血药浓度过高而引起的毒副作用。缓释制剂和控释制剂的区别在于:前者释药量先多后少,以一级速率递减;后者在理论上是按零级速率恒速释药的(定时定量的),因此其疗效更为稳定。
1.仪器和材料:
1.1 仪器:
RC-3B型药物溶出仪(天津大学无线电厂);U-2000型紫外分光光度计(日本日立) 、分析天平,尼龙筛(20目),钢丝筛(80目),烧杯,水浴锅,量筒等
1.2 材料与处方分析:
成分
单硝酸异山梨酯
丙烯酸树脂Ⅱ
十八醇
羟丙基甲基纤维素
硬脂酸镁
滑石粉
95%乙醇
2.制备方法
2.1 制备流程 剂量 300g 80g 适量 20g 10g 3g 适量 功能 主药 骨架材料 阻滞剂 粘合剂 润滑剂 润滑剂 溶剂
2.2 含量测定
照高效液相色谱法(中国药典1995年版二部附录V D )测定。 色谱条件与系统适用性实验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以乙睛-水(19:81)为流动相,检测波长220nm ,理论板数按单硝酸异山梨酯峰计算,应不低于3000。测定法 取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于单硝酸异山梨酯25mg )置250ml 量瓶中,加水适量,振摇15分钟溶解后,加水稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另取减压干燥至恒重的单硝酸异山梨酯对照品约25mg ,精密称定,置250ml 量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,同法测定。按外标法以峰面积计算,即得[3]。
2.3缓释片的体外释放度测定
2.3.1 标准曲线测定
精密称取125 mg 单硝酸异山梨酯, 置100 ml 量瓶中, 用0.1 mol/L HCl 溶解并定容, 分别精密吸取0.5、1.5、2、2.5、3、3.5 ml, 置各50 ml 量瓶中, 用0.1 mol/L HCl 定容, 摇匀。以0.1 mol/L HCl 为空白, 于206 nm 波长处测定吸收度(A)。以A 对浓度(c)线性回归, 得回归方程。同法求得以水、pH7.4磷酸盐缓冲溶液为溶剂的标准曲线方程。
2.3.2 溶出度测定
按照中国药典2000年版二部附录XC 的第一法, 溶出介质为0.1 mol/L HCl 溶液900 ml, 温度为(37.0±0.5) ℃, 转速为75 r/min。分别于0.5、1、3、5、8、12、16、20 h 取样10 ml, 用0.8μm微孔滤膜过滤, 并同时补充同温介质10 ml 。精密量取续滤液2 ml 置50 ml 量瓶中, 加0.1 mol/L HCl 定容, 测定吸收度并计算药物浓度, 求各时间的累积释放率。同法测定参比制剂的累积释放率。
3.实验结果
制备得到白色缓释片。
4.讨论
4.1.1 本实验中设计的处方是在预实验基础上, 选择HPMC 、聚丙烯酸树脂Ⅱ号和十八醇的用量为考察因素, 确定3个水平, 以体外溶出参数T50为考察指标进行直观分析选定的最佳处方。[1]
4.1.2 Rajan K. Verma 等设计了以下处方
片芯:
包衣:
混合主药和填充剂乳酸10min ,过30目筛,和已经30目筛筛分的PVP 及氯化钠混合10min 。混入过60目筛的硬脂酸镁和胶状二氧化硅作为润滑剂,直接压300mg 片。包衣。设计为渗透泵片,释放度与pH 无关而与渗透压有关,且呈很好的零级释药曲线。[4]
4.1.3 在制备缓释片过程中,骨架材料还可以为:HPMC (K4M )、HPMC (K15M )、PVP 、MC 等其中的一种或两种,粘合剂可以为1%-20%PVP无水乙醇溶液、PVP 乙醇溶液、PVP 水溶液、HPMC 水溶液、EC 无水乙醇溶液、EC 乙醇溶液、EC 丙酮溶液等其中之一 [2] 。将两种或两种以上具有不同溶解性能的材料按不同比例混合起来, 制成混合骨架材料, 可调节药物的释放特性, 使释药模式更为理想。[1]
参考文献:
1. 窦明金等,5-单硝酸异山梨酯缓释片的研制及体外释放度,中国医药工业杂志,2003,
34(12):613-615
2. 缪玉山等,单硝酸异山梨酯缓释片的研究,中国药学杂志,2000,35(12): 830-833
3. 中国药典,2005版
4. Rajan K. Verma et al, Development and evaluation of extended release formulations o
f isosorbide mononitrate based on osmotic technology, International Journal of Pharmac eutics,2003: 9-24