糖尿病慢性并发症发病机制研究进展
或尼龙丝触觉。⑤足:足背动脉、胫后动脉搏动和缺血表现,皮肤色泽,有否破溃、溃疡、真菌感染、胼胝、毳毛脱落等。对合并冠心病者加行冠状动脉照影;可疑眼底病变或有增殖前期者进一步做眼底荧光造影;有下肢缺血者行多普勒超声检查、肱动脉与足背动脉血压比值测定;怀疑神经病变者行神经传导速度测定痛觉阈值测定等。完成并发症筛查后,再决定对患者的随访时间及其处理。T2DM无并发症者每年筛查1次;1型DM患者如首次筛查正常,3-5a后每年筛查1次。对有并发症的患者应针对性地加强治疗,定期复查。
需强调指出的是,改善患者不健康的生活方式、减少总
热量及脂肪摄人、增加适当的体格锻炼、超重及肥胖者降低体质量,以及禁烟等,是降低DM及其并发症的基础。DM及
其并发症防治任重而道远,需要政府投人、民众健康意识提
高、医务工作者不懈努力及全社会力量的通力合作。
糖尿病慢性并发症发病机制研究进展
曹娜娜,蒋玲
(山东大学齐鲁医院,山东济南250012)
糖尿病(DM)慢性并发症包括微血管病变(糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变)、大血管病变(冠状动脉、脑血管、外周血管)及神经病变。DM慢性并发症发病机制复杂,明确其发病机制对该组疾病的防治有重要意义。Brownlee等于2004年提出DM并发症的统一机制学说(即氧化应激),认为经典的多元醇途径、糖基化终末产物(AGE)途径、蛋白激酶C(PKC)途径和己糖胺途径均是高糖环境下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多的结果。现将DM慢性并发症的发病机制分述如下。
1
氧化应激
氧化应激是指机体受到各种有害刺激时,体内高活性分
子活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基产生过多,其氧化
程度超出氧化物清除,使氧化系统和抗氧化系统失衡导致
组织损伤。正常情况下,机体可利用抗氧化剂(维生素E、维
生素c,微量元素硒、锌等)和抗氧化酶(超氧化物歧化酶、过
氧化氢酶等)清除体内IiOS或自由基,使自由基的产生和清除处于动态平衡。高糖情况下,由于抗氧化酶表达受到抑制,糖化氧化反应增加,活性氧物质增多,导致DNA损伤,从而激活多聚ADP.核糖多聚酶,抑制糖酵解的关键酶3.磷酸甘油醛脱氢酶活性,故使糖酵解中间产物显著增多。另外,高糖状态下醛糖还原酶活性增加,多元醇通路激活;磷酸二
羟丙酮增加,来源于葡萄糖的二脂酰甘油合成激活PKC;6.
磷酸果糖增加激活已糖胺途径;丙糖过多转化为终末糖基化产物(AGEs)的前体物质甲基乙二醛,进而生成AGEs。因此,多元醇、AGE、PKC、己糖胺通路均可引起细胞功能紊乱,导致DM并发症发生。2经典途径
2.1
多元醇途径高糖状态下醛糖还原酶活性增加,多元
醇途径激活,可催化细胞内葡萄糖转变为山梨醇。山梨醇的细胞渗透性差,亲水性强,可致细胞水肿变性,造成细胞内环
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万
方数据境及代谢紊乱。多元醇途径过度活化还可消耗胞质中的还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸及还原型谷胱甘肽,使细胞易受自由基损伤。此外,山梨醇在神经组织细胞内大量积聚,造成神经组织对肌醇摄取减少,最终使N+.K+.ATP酶
活性下降,神经细胞生理功能降低,传导速度减慢。
2.2
AGE途径研究发现,晚期糖基化终产物及其受体
(AGE-RAGE)系统能增强氧化应激,激活核转录因子-KB信号途径,刺激产生转化生长因子p(TGF.B)、碱性成纤维生长因子、血小板衍化生长因子等,使黏附分子如细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子及纤溶酶原活化抑制因子1等基因表达增加,促进细胞增殖,增加血管通透性,引起巨噬细胞迁移,刺激内皮素形成,增加Ⅳ型胶原、蛋白聚糖及纤维合成,导致细胞外基质扩张、血管基底膜增厚、微血管通透性增加、血流淤滞,甚至微血管闭塞。此外,AGEs形成过程中的分子重排、AGE-RAGE相互作用的过程也可通过多种机制使活
性氧基团产生增多而参与氧化应激损伤,在DM慢性并发症的发病中起重要作用。
2.3
PKC途径PKC属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员。
研究证实,PKC不是单一分子的酶,而是一组密切相关、有多种亚型的蛋白质家族,其通过影响血流动力学,增加血管通透性,调节某些生长因子表达,参与细胞增殖过程;降低
Na+・K+一ATP酶活性,影响细胞内渗透压、细胞跨膜电位、细
胞完整性及多种膜功能而参与DM慢性并发症的发生。
2.4己糖胺途径己糖胺即氨基己糖,细胞内己糖胺通路(HBP)是细胞糖代谢途径之一。高糖状态下葡萄糖HBP激
活,可促进纤溶酶原激活物l(队-1)和TGF-B。转录。据报
道,PA-1和TGF-B。在DM微血管病变及神经病变的发生发展中均起重要作用。3脂代谢紊乱
高脂血症可导致胰岛素抵抗发生,损害胰岛B细胞,直接参与DM的发生发展;高脂可直接损伤系膜及内皮细胞,或通过活化PKC途径及非酶促糖基化途径、多元醇通路促.进TGF・B和肾结缔组织生长因子表达,增加氧自由基产生,在DM微血管病变中发挥重要作用。在DM大血管病变中,慢性高血糖通过多种机制导致血管损害,加速冠心病和其他动脉硬化病变的发生发展,其关键因素之一是血脂异常,表现为甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇升高,高密度脂蛋白胆固醇降低,这些异常构成了一组致动脉粥样硬化及冠心病危险性的血脂谱。4血液流变学改变
DM的血液流变学改变主要表现为高黏滞综合征
(BHS)。BHS通过以下方面导致血管病变发生和发展:①血
液黏度增高,增加血管壁上的切应力,加速动脉硬化形成;②血液层流变化(轴流消失),使血小板、单核细胞易在粥样硬
化的血管壁损害处聚集和变形,促使血栓形成;③血管硬化
和血管自动调节功能障碍时,血液黏度轻度升高即可使血流
量明显降低。导致心脑血管发生缺血性改变。
5细胞因子、血管活性物质及遗传因素
大量证据表明,遗传因素及多种细胞因子、血管活性物质与DM慢性并发症的发生直接相关,如碱性纤维母细胞生长因子、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因
子及醛糖还原酶基因、血管紧张素转换酶基因、亚甲基四氢觉过敏和感觉减退。其局限性在于无定位功能,客观性不如叶酸还原酶基因、一氧化氮合酶基因等。上述因素在DM慢NCS,重复性受多因素影响。
性并发症发生及发展中的作用已逐渐成为研究的热点。
2.2.5温度阈值温度阈值的改变与神经疼痛症状相关,总之,DM慢性并发症的发病机制受多种因素影响,随其测定技术有待于进一步发展。
着研究的不断深入,其发病机制将逐渐得到进一步阐明。
2.2.6足底压力测定DM患者足底压力异常分布是并发神经性足溃疡最重要的原因之一。足底压力的检查方法分
糖尿病神经病变诊治进展
为平板式足底压力检查和内置鞋垫式足底压力检查,前者检查的是赤足和地面之间的足底压力,后者检查的是穿鞋状态郑冬梅,于桂娜。赵家军
下足与鞋的压力。
2.2.7形态学诊断方法①神经活检:通常取外踝后方的
(山东大学附属山东省立医院,山东’济南250021)
腓肠神经较有诊断价值。但神经活检是侵入性有创检查,不作为常规手段。②皮肤活检:只需要3mm的活检皮肤,用
糖尿病神经病变(DN)是糖尿病(DM)最常见的并发免疫组化定量检查其神经形态学改变,评估小神经纤维病症,其患病率占DM患者的50%以上,可使其致残率和致死变。此技术是有创的,目前只用于研究。
率升高。如能早期发现DN,并及时采取积极的干预措施,则2.2.8自主神经病变检查①心血管自主神经功能检测:
可能避免或降低其致残率和致死率。由于DN患者的临床如静息心率、呼吸差一深呼吸时的心率变化、乏氏指数、从卧
表现差异很大,且其病理变化程度与临床表现程度往往不一位立即起立后第30次和第15次心搏时RR间期比值、立卧致,易给早期诊断和治疗带来困难。因此,探讨DN的发病位血压差、握拳试验、动态血压监测等,可根据情况选用。②机制,寻找合理的检查手段,早期发现并给予确切有效的治消化系统:如胃肠动力检测。③泌尿生殖系统:如膀胱内残
疗成为近年研究的热点。
余尿量测定,邮票试验检测勃起功能。④其他:如经皮血流
1
DN的发病机制
量测定、经皮氧分压测定。
研究表明,多种因素参与DN的发生发展,包括多元醇
2.2.9其他包括神经末段氧压力测定,神经外膜血管造旁路激活、肌醇缺乏、蛋白非酶糖基化、蛋白激酶c活性增影和荧光血管造影,腓肠神经血流和氧饱和度检测,角膜共加、脂肪分解增强、^r亚麻酸缺乏、神经缺血缺氧、氧化应激、聚焦显微镜及MRI等检查,均有助于DN的诊断。
生长因子缺乏及免疫应答异常等;另外,遗传因素可能在DN3
DN的治疗
中也起一定作用。
3.1病因治疗主要是针对目前公认的DN发病机制给予2
DN的诊断
病因治疗。①纠正代谢紊乱:严格控制血糖,避免血糖波动;
2.1
DN临床表现严重性评估方法
①神经功能缺损
控制血压、血脂、体质量;神经病变严重者采用胰岛素治疗。
(NDS)评分:主要用于评估神经病变的体征。研究表明,②采用醛糖还原酶抑制剂(AItI):ARI能改善患者的症状和
NDS评分能较好地预测DM患者的足溃疡及周围神经病变
神经传导速度。③神经营养素:甲钴胺治疗DN取得一定疗终点事件发生。②密西根神经病变筛查量表(MNSI)评分:
效;神经节苷脂能改善神经传导速度和神经形态;动物实验MNSI评分异常时,需进行更详尽的神经传导功能检查。③发现,神经生长因子对DN疗效尚好,但其用于MD患者疗
糖尿病神经病变检查评分和糖尿病神经病变症状评分:其与效不理想。④俚一硫辛酸:能改善氧化应激,临床应用有一定心脏自主神经功能检查和电生理检查有很好的相关性。④疗效。⑤7.亚麻酸:有研究报道,饮食中补充1・亚麻酸能改
多伦多临床评分系统:主要用于门诊DM周围神经病变的筛
善DN症状和神经传导功能,但未见大规模临床试验。⑥糖查工作。以上评估方法虽可用于量化和评估DN临床表现
基化终末产物形成抑制药:氨基胍对DM大鼠神经病变有改
的严重程度,但因其检查较繁琐,难以常规用于DM门诊。
善作用,但目前尚未进入临床阶段。⑦改善神经微循环:主
2.2
DN的检查方法传统的DN检查有测定患者的温度
要有血管扩张药如血管紧张素转化酶抑制剂、前列腺素E、觉、轻触觉、痛觉、关节位置觉、踝反射、膝反射等,近年来以己酮可可碱;抑制血小板聚集药物如盐酸沙袼雷酯、西洛他
下新的检查方法逐渐用于临床。唑;中药活血化淤药物等。⑧其他:包括C肽、蛋白激酶C
2.2.1单丝检查
即Scmmes-Weinstein单丝,以5.07/10
g
抑制剂,尚处于试验阶段。单丝在临床上应用最广泛,常用于筛查糖尿病患者足部的保3.2对症治疗
护性感觉缺失。
3.2.1止痛可用三环类抗抑郁药丙咪嗪、阿米替林;抗惊2.2.2音叉检查128Hz音叉用于检查患者的振动觉。临厥药卡马西平、加巴喷丁、苯妥英钠;5-羟色胺和去甲肾上腺床上可结合单丝和音叉检查早期筛查高危糖尿病足患者。索再摄取抑制剂度洛西汀、利多卡因、曲马多;降钙素;辣椒2.2.3神经传导功能检查(NCS)NCS反映DM周围神经素外涂等。单药缓解疼痛的作用有限,有时需联用不同药病变是否存在、分布、严重性及神经纤维减少程度。其局限物;亦可试用针灸。
性在于神经传导检测主要为大的有髓纤维,对小纤维病变不3.2.2直立性低血压睡觉时抬高床位,避免猛然站立,下能检出i缺点是检查中患者有不适感,花费较昂贵、费时。肢缚弹力绷带。停用加重低血压的药物,严重低血压可口服2.2.4定量感觉检查(QST)
QST可用于评估有髓鞘的大
醋酸可的松。
神经纤维、有髓鞘或无髓鞘的小神经纤维功能,鉴别有无痛
3.2.3胃轻瘫、便秘
胃轻瘫者少食多餐,低脂、低纤维饮
万
方数据103
糖尿病慢性并发症发病机制研究进展
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):被引用次数:
曹娜娜, 蒋玲
山东大学齐鲁医院,山东济南,250012山东医药
SHANDONG MEDICAL JOURNAL2008,48(10)1次
引证文献(1条)
1.戴艳.于青.隋伟.袁伟杰 表没食子儿茶素没食子酸醋对高糖环境下小鼠足细胞增殖和凋亡作用[期刊论文]-上海医学 2009(8)
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