短链脂肪酸的代谢及其在肠道外科中的应用

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　第 6 卷　第 4 期 　1999 年 10 月

肠外与肠内营养 Pa ren tera l & En tera l N u trition

V o l 6　N o. 4 . O ct. 1999

・综　　述・

短链脂肪酸的代谢及其在肠道外科中的应用

许　勤综述, 　吴文溪审校

( 南京医科大学第一附属医院普外科, 南京 210029)

摘要: 　短链脂肪酸 (SCFA ) 是碳链为 1 6 的有机脂肪酸, 由饮食中不消化淀粉、 ～ 纤维多糖等在结 肠腔内经厌氧菌酵解生成, 主要包括乙酸、 丙酸、 丁酸等, 是结肠腔内重要的有机酸阴离子, 通过离 子与非离子形式由肠上皮细胞吸收, 同时促进水电解质吸收。 作为结肠粘膜首选的能源底物,

SCFA 增进钠吸收, 促进结肠上皮细胞增殖与粘膜生长, 提供代谢能源, 增加肠血流, 刺激胃肠激素

生成, 是结肠粘膜重要的营养素。 在肠道外科的实验和临床研究中, 通过灌肠法、 回肠末端置管灌 注、 提供可酵解底物及静脉输入等途径补充 SCFA , 可增加肠吻合口强度, 促进肠吻合, 缓解和治疗 旷置性结肠炎、 短肠综合征、 PN 所致肠失用、 溃疡性结肠炎以及结直肠切除术后的储袋炎等, 可 T 望有广泛的应用前景。 关键词: 短链脂肪酸; 　肠道外科 中图分类号: R 459. 3　　　文献标识码: A 　　　文章编号: 10072810X ( 1999) [1**********]Ξ

收稿日期: 1998209223 作者简介: 许勤 (1968- ) , 女, 江苏省宜兴市人, 讲师, 医学硕士, 从事胃肠外科专业。

　 　 短 链 脂 肪 酸 ( sho rt cha in fa t ty acid, SCFA ) 是碳链为 1～ 6 的有机脂肪酸, 其中

环境与场所。 肠菌酵解不需要氧分子或其他

对人体代谢作用最为重要的有直链乙酸、 丙 [1] 酸和丁酸 。 大肠中的厌氧菌将胃肠道未消 化吸收的碳水化合物、 纤维多糖等分解成 SCFA , 并很快被吸收。 SCFA 是结肠粘膜重 要的营养素, 其生理作用及在临床上的应用 日益受到重视。

1　SCFA 的体内代谢

111 　 SCFA 的生成　 SCFA 是结肠内重要

Ξ

的有机酸阴离子, 由饮食中碳水化合物经肠 道细菌酵解生成。 其底物主要是非淀粉多糖、 不消化淀粉, 其他如不吸收寡糖、 少量蛋白及 胃肠道分泌物、 粘膜细胞碎屑也与 SCFA 的 生成有关。 盲肠、 结肠是细菌酵解的主要部 位。 大肠内容物每克含菌量高达 1011～ 1012 , 结肠的无氧状态为厌氧菌酵解提供了理想的

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无机离子作为最终电子受体, 酵解反应自行 平 衡。 大 多 数 糖 分 解 菌 经 由 Em bden 2 M eyerof 通路形成丙酮酸, 自丙酮酸起不同 的细菌可形成不同生成物 ( 图 1) 。 肠菌对碳 水化合物代谢的主要终末产物是乙酸、 丙酸、 丁酸、 二氧化碳、 甲烷、 氢气和水。 其中乙、 丙、 丁酸所占比例高达 85% 。

不同酵解底物生成 的 SCFA 总量、 比例不尽相同, 但乙酸盐所 占比例最高, 可溶性纤维果胶生成乙酸、 丙 酸、 丁酸的比例为 80∶12∶8, 淀粉为 62∶15 ∶22, 通常混合餐为 63∶22∶8 [ 2 ]。若每天有 20 g 碳水化合物在结肠中被代谢, 则约生成 200 mm o l L SCFA 。影响 SCFA 生成的其他 因素, 有结肠转运时间、 粘膜分泌、 药物作用 等, 通过阶段接触时间、 表面特性及菌群而影 响 SCFA 的生成率。 右半结肠偏酸的环境 中, 未消化的物质提供可利用的底物多, 细菌

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生 长 与 活 力 高、SCFA 的 浓 度 亦 高 ( 142 mm o l kg ) ; 当肠内容进入左半结肠时, 可酵

解底物减少, 酵解降低, SCFA 浓度亦下降 ( 96 mm o l kg ) [ 1 ]。 　H 2 　CO 2 　CH 4

量 较 大, 但 每 天 粪 便 排 出 量 仅 为 7～ 20 mm o l, 大部分 SCFA 在结肠内已被吸收。 正 常生理状况下, 结肠内 SCFA 以阴离子形式 存在, 但其吸收通过离子与非离子形式进行。 经由上皮的非离子形式弥散是主要的。 因此, 的吸收需要肠腔内的阳离子, 通过盲 SCFA 肠、 近端结肠 N a + 2K + 交换, 或将 CO 2 转化为 碳酸而分解出阳离子与碳酸氢根。 在细胞内 一旦脂肪酸重新离子化, 阳离子与 N a + 交 换, 后者通过 N a + 2K + A T P 泵出。 而离子形 式的 SCFA 吸收可能经由 SCFA - 2 HCO 3 交 换, 因此, SCFA 吸收过程刺激了肠道 N a + 、 C l 吸收以及 HCO 3 的分泌, 在肠道电解质 与水的吸收上 SCFA 起着重要作用。若以14C 标记的 SCFA 输入结肠, 15 m in 后即可在呼 出气中检出, 50% 的标记物在 6 h 内从呼吸 排出。增加吸收面积或吸收时间, 提高 SCFA 腔内浓度, 可增加其吸收。三种不同的 SCFA 在结肠不同节段吸收率不同, 乙酸在盲肠与 近端结肠吸收最高, 丁酸在远端结肠吸收最 高。 113 　 SCFA 的代谢　一旦乙酸、 丙酸、 丁酸 为结肠粘膜上皮细胞吸收, 可被转运至肝进 一步代谢或被结肠粘膜上皮细胞用作能源消 耗。 培养的游离结肠上皮细胞, 75% 的氧消耗

112 　SCFA 的吸收　尽管肠内 SCFA 生成

来自丁酸盐的氧化。 若丁酸是唯一可利用能 源时, 可完全被结肠粘膜利用, 生成酮体和 酮体、 谷氨酰 CO 2。体外研究表明, 在葡萄糖、 胺等作为呼吸能源时, 结肠粘膜上皮细胞首 选丁酸。 仅有少量丁酸盐可透过结肠粘膜上 皮细胞, 因此, 丁酸门静脉血浓度很低。 与此 相反, 相当量的乙、 丙酸未被结肠粘膜就地代 谢, 而是经门脉转运至肝内作为能源。 静脉血 乙酸浓度禁食时为 50 Λ o l L , 进食可酵解 m 碳水化合物时达 100～ 300 Λ o l L , 无结肠 m 钟, 可为骨骼肌、 心肌、 脑所代谢[ 2 ]。 在肝

内乙 原异生底物。 在动物实验中发现, 丙酸盐可导 致血胆固醇水平下降。 人体研究中提示, 丙酸 盐抑制肝合成胆固醇, 并使血胆固醇向肝内 再分布。

2　SCFA 的生理作用 211 　促进水钠吸收　非离子化酸 H SCFA

病人则乙酸浓度很低。 乙酸盐半衰期仅几分 酸可用来合成长链脂肪酸、 谷氨酰胺、 谷氨酸 盐及 Β 2羟丁酸。丙酸约 50% 在肝内被用作糖 的吸收可促进 N a + 2 + 交换, 刺激 N a + 的吸 H 收; 丁酸还通过产能提供 A T P 增加细胞内

+ [3] + H 交换 ; N a 的吸收又刺激了 SCFA 的

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+ + CO 2 , 经碳酸酐酶作用产生 H 而促进 N a 2

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吸收。 结肠粘膜上皮细胞对 N a + 吸收增加, 继之增加水的吸收, 这正是由饮食性纤维生 成的 SCFA 具有抗腹泻作用这一假设的理 论依据。 抗生素抑制肠道菌群, 减少 SCFA 生成, 引起肠道水钠吸收降低, 可导致抗生素 相关性腹泻。 肠道管饲营养时, 由于大部分配 方中碳水化合物大都在小肠吸收, 导致结肠 饥饿, SCFA 生成减少, 结肠粘膜营养不良, 低水钠吸收, 易发生腹泻。 212 　促进结肠细胞增殖和抗新生物的作用 加。 高[ 8 ]。SCFA 作为首选的代谢性燃料, 提供结

　放射性标记胸腺嘧啶脱氧核苷的动物研究 表明, 饮食中添加纤维素可提高结肠隐窝上 皮细胞的更新和迁移。 给大鼠添加瓜尔豆胶 和果胶, 其结肠上皮细胞增殖加快, 而低纤维 饮食可产生以粘膜发育不全、 结肠上皮细胞 增殖减少为特征的结肠萎缩。 流质饮食中添 加可溶性纤维可促进病人术后结肠上皮细胞 的增殖, 维持结肠粘膜的完整 [ 4 ]。 大鼠结肠灌 注乙酸、 丙酸、 2丁酸混合液, 能增加空肠、 近 n 端结肠粘膜 DNA 含量, 刺激肠上皮细胞增

殖[ 5 ]。 其中丁酸对结肠上皮细胞增殖与粘膜 生长起主要作用, 对隐窝上皮细胞增殖的剂 量依赖性、 刺激作用顺序是丁酸> 丙酸 > 乙 酸。 结肠内灌注丁酸能促进粘膜生长, 表现为 粘膜总量、 DNA 含量和有丝分裂指数的增 与对正常结肠上皮细胞的增殖刺激作用 相反, SCFA ( 尤其是丁酸) 在体外抑制结、 直 肠肿瘤细胞的生长。 正常大鼠结肠的体内研 究也发现, 丁酸降低隐窝表面的高度增殖 [ 6 ]。 丁酸还抑制由 1, 2 二甲肼 (DM H ) 致癌物诱 导的大鼠结肠肿瘤的生长, 明显降低结肠癌 的发生[ 7 ]。 213 　提供能源底物　结肠中经由酵解产生 的能量主要依赖于饮食性碳水化合物的质和

维产生的刺激结肠上皮细胞增殖的作用, 与 整个肠道肠高糖素及结肠 PYY 水平升高密 切相关, 而与血浆胃泌素水平无明显相关。 但 S

CFA 灌入有神经支配正常的大鼠盲肠, 其 产生空肠营养作用却与空肠胃泌素水平增高 相关[ 11 ]。若 SCFA 灌入去神经支配的大鼠盲 肠, 并不提高胃泌素水平, 也无促进空肠营养 作用。 空肠 PYY 水平在有神经支配与去神 经支配时增加都不明显。静脉输入 SCFA 还 直接刺激胰腺腺泡的分泌, 增加胰高血糖素

量。 理论上摄入平衡饮食酵解产能约占总能 量需要的 3%～ 9% ( 约 20～ 60 g 物质被酵 解) , 淀粉为主食的人群中其所占比例更

经离断术或用硫酸胍乙啶阻断交感神经可解 除 结 肠 灌 注 SCFA 产 生 的 肠 营 养 作 用。 R eilly 的实验也显示, 副交感神经与交感神 经均介导了盲肠 SCFA 灌注产生的空肠营

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和胰岛素的分泌, 其作用强弱依赖于 SCFA 剂量。 胰腺和胆道的分泌物可刺激肠粘膜生 长。 216 　 自 主 神 经 系 统 　 自 主 神 经 在 介 导 SCFA 对肠道的营养中起一定作用。 迷走神

肠粘膜总能量需要的 70% , 其中丁酸是大鼠 结肠细胞首选能源物质。 与乙酰乙酸、 2谷 L 氨酰胺、 2葡萄糖相比, 丁酸氧化主要在远 D 端结肠进行, 而葡萄糖、 谷氨酰胺氧化则主要 在近端结肠。 人类结肠细胞对能源物质的选 择与大鼠中的发现相类似。 214 　增加肠血流　肠腔内灌注 SCFA 结肠 血流可增加 24% , 提示 SCFA 有扩张结肠血 管的作用, 其中以丁酸的作用最强。 离体结肠 研究发现, 单独应用 SCFA 的任一种或混合

应用, 阻力动脉均出现明显的浓度依赖性扩 张作用, 表明 SCFA 能改善结肠微循环, 对 结肠粘膜产生营养作用[ 9 ]。 SCFA 对末端回 肠微循环也有影响, 能使离体的人回肠阻力 动脉舒张, 且在质、 量上与对结肠血流的作用 相似[ 10 ]。 也有研究发现, SCFA 在体内可刺 激 H a rtm ann 术后直肠粘膜的血流[ 9 ]。 215 　刺激胃肠激素生成　胃泌素、 肠高糖 ( PYY ) 是常提及的介导肠上皮细 素、 酪酪肽 胞增殖和肠粘膜生长的三种激素。 可酵解纤

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养作用[ 12 ]。 但也有研究认为, SCFA 短期应 用、 快速灌注时产生的空肠上皮细胞增殖作 用, 并不需要具备完整的自主传出神经[ 13 ]。

3　SCFA 在肠道外科上的应用 311 　增加肠吻合口的强度　基于添加果胶

的要素饮食能促进化学性结肠炎模型的愈 合, 在大鼠结肠吻合模型中观察吻合口部位 的破裂压 (B P ) 、 肠壁张力 (BW T ) 、 羟脯氨酸 含量及肠粘膜 pH 值, 表明添加 1% 柠檬果胶 的要素饮食能明显增加实验性动物肠吻合口 强度, 促进愈合[ 4 ]; 用 SCFA 结肠腔内灌注, 其 B P 与 BW T 明显高

于电解质灌注组和非 灌 注 组, 证 实 SCFA 对 肠 吻 合 有 促 进 作 用[ 14 ]。可能机制是: SCFA 刺激结肠粘膜上 皮细胞增殖, 肠吻合口上皮细胞形成加速, 胶 原溶解速度减慢; 脯氨酸和赖氨酸是胶原纤 维交织、 稳固所必需的, 其羟化需有氧的参 与, SCFA 特别是乙酸促进肠血流和氧的摄 入, 促进胶原成熟。 然而静脉补充 SCFA 并 未增加肠吻合口机械强度 (B P、 T ) , 也未 BW 提高羟脯氨酸含量, 可能因为结肠血流只占 心输出量的 8%～ 9% , 与腔内灌注同样剂量 的 SCFA 用于静脉内, 到达结肠的量只是结 肠腔内灌注时的 1 10, 不足以促进愈合。 提 高静脉用 SCFA 浓度, 将 130 mm o l L 的 n 2 丁酸钠加入 T PN 溶液中, 实验组 B P、 T BW 明显高于对照组, 但两组间羟脯氨酸含量无 明显差异[ 15 ]。 312 　缓解旷置性结肠炎　H a rtm ann 术后 发生的旷置性结肠炎可无症状, 也可表现为 常情况下产生 SCFA 的厌氧菌菌群, 证实缺 乏 SCFA 可引起旷置性结肠炎, 间断灌注补 充 SCFA 能缓解之。 Ro landelli 用 SCFA 灌

期可致营养性结肠炎, 肠内提供纤维或直接 肠外给予 SCFA 可能对腹泻和营养性结肠 炎的预防和治疗也有作用[ 1 ]。大鼠实验[ 18 ] 表 明, T PN 组的空肠、 回肠明显萎缩, 静脉添加 SCFA 的 T PN 组与盲肠灌注 SCFA 的 T PN

粘膜表面积减少引起吸收不良、 腹泻和体重 丢失为特征。 剩余肠道适应性地扩张、 增长, 粘膜上皮细胞增殖增强, 以代偿其吸收能力。 T PN 作为唯一营养来源时可抑制肠适应, 经 口进食则增加肠道适应的机会。 切除大鼠 80% 小肠, 喂以添加 2% 果胶的要素饮食, 其 结肠粘膜 DNA 含量明显增高, 且肠适应和 体重维持方面明显优于对照组; 若 T PN 溶 液中添加 SCFA , 则可阻止剩余空肠、 回肠的

血性引流液、 血性粘液便、 腹痛等。 重新吻合 肠道可使炎症消退, 常规激素治疗很少有效。 可能与结肠粘膜上皮细胞营养物, 特别是 [ 16 ] SCFA 缺乏有关 。 用 SCFA 灌肠, 由内窥 镜、 活检评定治疗反应, 显示旷置肠段缺乏正

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洗治愈 1 例因将乙状结肠替代重建阴道表现 为出血的病人[ 3 ]。 SCFA 疗程需 4 6 周, 若 ～ 时间短, 仅 2 周则可出现阴性结果。 313 　减少 T PN 的肠失用　T PN 可致肠失 用, 肠粘膜萎缩、 功能低下而产生腹泻。 此萎 缩可经应用肠内营养而预防并逆转。 无纤维 饮食所致末端小肠和结肠的萎缩, 可经饮食 中添加纤维而预防。 但肠失用后若迅速再灌 食会明显加重腹泻。 据此, Roed iger 假设肠 腔内 SCFA 缺乏, 短期可致肠粘膜萎缩, 长 组萎缩明显减少, 且两组间小肠粘膜 DNA 含量无明显差异, 认为无论是静脉输入

还是 盲肠灌注, 添加 SCFA 的 T PN 均有效降低 动物 T PN 肠失用所致粘膜萎缩, 目前尚缺 乏临床研究资料。

314 　治疗短肠综合征　短肠综合征是以肠

粘膜萎缩, 而且其粘膜重量、 DNA 含量明显 [ 19 ] 高于 T PN 组 。 尽管两组间结肠粘膜参数 无明显统计学差异, 但实验组参数均高于对 照组, 表明大段小肠切除后由 T PN 引起的 小肠粘膜萎缩, 可因静脉添加 SCFA 而减 轻, 且添加 SCFA 的 T PN 可促进肠适应。 315 　缓解溃疡性结肠炎　溃疡性结肠炎病 因至今不明, 可能与结肠粘膜能量缺乏有关, 源于 SCFA 产生、 吸收、 利用障碍。 将 SCFA

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应用于急性远端结肠病变者, 结果平均疾病 活动指数 (DA I, 包括临床、 粘膜内镜表现) 和 炎症的组织学分度明显下降 。 Chapm an 证 实, SCFA 灌肠可有效治疗直肠、 乙状结肠和 [ 21 ] 降结肠部位的溃疡性结肠炎 。用丁酸钠灌 肠, 发现丁酸组临床症状 ( 排便次数、 直肠出 血等) 改善, 内镜评分及炎症组织学分度明显

[ 20 ]

降低[ 22 ]。 对于常规治疗无效者, SCFA 及丁 酸钠灌肠均显示有不同程度临床改善, 或改 善程度相似, 表明 SCFA 灌肠作为常规用药 对远端溃疡性结肠炎病人同样有效, 费用低 廉, 且为结肠内生理性内容物, 无不良反应。 至 于是混合的 SCFA 还是单一成分 ( 如丁 酸) 灌肠效果更好, 尚待研究。 316 　用于回肠贮袋炎　溃疡性结肠炎病人 行全直肠结肠切除回肠贮袋2肛门吻合术后, 约 1 3 发生回肠贮袋炎, 症状有腹泻、 血性流 出物、 发热等, 病人排泄物中 SCFA 浓度、 量 明显降低, 回肠贮袋适应后, SCFA 产生逐渐 增加, 1 年后达到未切除结肠个体的浓度水 平[ 23 ]。 但饮食中添加果胶对排便次数、 贮袋 功能、 粪便坚实度等没有明显影响。 直接用 SCFA 灌肠对炎性粘膜无效, 甚至促进溃疡 形成[ 24 ]。 用丁酸栓剂也无明显临床改善, 而 谷氨酰胺栓剂治疗却能降低回肠贮袋的炎症 用, 而丁酸主要对结肠有营养效果, 人体切除 盲肠后补充 SCFA 是否会改善临床症状有 待研究。

反应[ 25 ]。动物实验中谷氨酰胺能缓解和预防 肠道炎症的发展。 目前现有资料很难支持 SCFA 在回肠贮袋炎治疗中的作用, 对于回 肠2肛门贮袋来说, 小肠粘膜的首选能源物质 谷氨酰胺可能更合适。 317 　用于盲肠切除术后　盲肠切除术后病

人常腹泻, 可能由于失去了盲肠的酵解作用。 大鼠切除盲肠后结肠灌注丁酸组的结肠粘膜 增生指标均明显增加, SCFA 灌注组的空肠、 回肠、 结肠粘膜 DNA 含量均明显提高[ 5 ] , 说 明 SCFA 灌注可产生小肠、 结肠的营养作

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318 　SCFA 的补充途径　从肠内、 外两方面

考虑: ①肠内直接提供 SCFA 。由于被动输入 的 SCFA 可被胃、 小肠粘膜有效吸收而无法 到达结肠, 可行方法一是灌肠逆行注入, 对于 疡 性 结 肠 炎 等, 灌 肠 法 已 被 成 功 应

旷置性结肠炎、 非特异性直肠乙状结肠炎、 溃 用[ 16, 20～ 22 ]。然而灌肠给予的物质只能到达降 结肠, 整个结肠粘膜对它的接触是不均匀 的[ 21 ]。方法二是在回肠末端、 盲肠、 结肠近端 手术放置导管顺行灌注, 动物实验中广泛应 用此法[ 5, 7, 12, 14 ]。②提供可酵解底物: 纤维素、 果 胶 等, 口 服 或 经 鼻 胃 管、 肠 造 口 管 滴 胃 入[ 4, 14 ]。 此法依赖于细菌的酵解机制。 当术前 结肠清洁或应用抗生素时, 可明显削弱此机 制。 ③静脉输入 SCFA 已在动物实验中证 实, 可产生明显的肠营养作用[ 18, 19 ]。 但因以 盐 形式输入, 受阳离子 ( 如 N a + ) 量的限制, 高静脉用 SCFA 浓度 [ 15 ]。随着包含有 SCFA 输入, 可望解决这一问题。

且到达结肠部分与结肠血流量成比例, 需提

的结构酯的研究和发展, 理论上允许较大量

总之, SCFA 作为结肠厌氧菌对饮食性 纤维、 未消化淀粉等物质降解、 酵解的终末产 物, 被结肠粘膜上皮细胞吸收, 为结肠粘膜提 供能源。 具有促进水钠吸收, 刺激结肠上皮细 胞增殖和粘膜生长, 增加肠系膜血流和胃肠 激素分泌等生理作用。 在增强结肠吻合口牢 度、 缓解和治疗旷置性结肠炎、 PN 所致肠 T 失用, 以及短肠综合征、 溃疡性结肠炎等的动 物实验与临床研究中证实有广泛应用前景。

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