注册研究的定义.设计及国内外进展

现代中医临床２０１４年１１月，２１（６）

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・循证医学・

注册研究的定义、设计及国内外进展；ｌ：

陈薇刘建平。（北京中医药大学循证医学中心北京１０００２９）

关键词：注册研究；现实世界研究中图分类号：Ｒ２—０３

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—６６０６．２０１４．０６．００７１注册研究的定义

会因为人群和地域的不同而有所差异，且会随着时间变化而有所不同，有的慢性疾病的自然史甚至会

临床注册研究（ｒｅｇｉｓｔｒｙｓｔｕｄｙ）是近年来国内外医药学界和政府部门都日益重视的一种新的临床研

究形式：文献报道中也有学者译为“登记研究”。它

持续几十年的时间。依靠短期临床试验并不足以对以上情况加以观察。基于大样本病例登记的注册研

究可以观察人群从暴露于某因素以后，疾病发生、发

不同于在同质人群中进行的临床试验，其具体定义为：有组织有计划地使用观察性研究方法来收集统

一的临床及临床相关数据，对某一特定疾病状态下

展，直至结局的全过程，不但可以了解个体疾病的全部自然史，还可以了解全部人群疾病的发生发展过程。尤其是对于一些罕见疾病，注册研究是了解其

自然史的有效手段。

２．２确定临床实践的实际效益（包括，Ｉ当床效益和成本效益）

的人群，或患有某种特殊疾病的人群，或暴露在某一特定因素下的人群，进行特定结局的评价，从而达到预定的科学、临床和政策决策目的的一种研究形式…。设计和实施良好的注册研究可以为我们提供有关临

床实践、患者结局、安全性以及成本效益在真实世界

很多研究都表明，来源于临床试验的结果与实际临床实践中应用的结果是存在差异的。临床试验

的人群是一个定义明确的同质人群，样本量比较小，

的情况，促进证据的发展和应用，达到医疗保健科学

决策的目的。

注册研究的开展多依托于电子信息系统，多数情况需要多中心及多方合作。其最大的优点在于可以在很短的时间内，将某个领域内的相关数据集合

起来，有时甚至可以在全球医疗资源范围内对数据

病情相对单一，人选条件也较为严格。在这些人群中实施的临床试验的效力可能并不适用于试验以外的人群，比如一般的心力衰竭试验都是以成年男性

为主，而实际心力衰竭患者更加年老，病情更加多样化，并且病死率会更高”－。注册研究纳入的是现实

进行整合，这些海量的数据（大数据）可以为医学研究提供有价值的第一手临床资料。因此，注册研究具有其他类型的临床研究所不可比拟的优势。

２注册研究的用途

世界中患病的人群，观察的时间也更长，从注册研究

得到的数据可以填补临床试验疗效评价的空白。此外，注册研究还可以同时收集成本数据和效益数据，

医疗决策者或研究人员可以针对不同的研究目的设计注册研究，并对预期目的进行评估。虽然注册研究可以实现的目的有很多，但主要目的有以下

几个方面。

２．１描述疾病自然史和转归

这些数据可以建立成本效益模型，开展临床经济学

评价。

２．３测量或监控安全性和伤害性

为了评估临床实践的安全性和伤害性而建立的注册研究可以充当安全性的主动监测系统。在基于安全性目的设计注册研究时，登记的规模、纳入人群和随访持续时间都是确保基于数据收集而作出推论

疾病的自然史对于研究者了解疾病的发生、发展和转归是非常重要的，但自然史和转归情况可能

陈薇，女，博士，副研究员

桶信作者：刘建平，男，博士，教授，博士生导师

＋国家中医药管理局２０１２行业专项（Ｎｏ．２０１２０７００７），北京中医药大学创新团队项目（Ｎｏ．２０１卜ＣＸＴＤ一０９），北京中医药大学青年教师专项计划项目（Ｎｏ．２０１３一ＱＮＪｓｚｘ０２１），北京中医药大学自主课题项目（Ｎｏ．２０１４一ＪＹＢｚｚ—Ｊｓ一０１６）

万方数据

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的有效性的关键特征。而且，由于注册研究不仅可以提供发生不良事件的数量，还可以提供这些事件发生率的分母（即暴露或接受治疗的人群），因此可

以计算不良事件的发生率，这是一般安全性监控做不到的。

２．４改善治疗的质量

专注于质量的登记研究可以用来评估不同医疗服务提供者之间的治疗质量的差异。注册研究可以评价在现实临床实践中，医疗服务所带来的患者转归的改善是否可以达到“金标准”（如循证指南）达到的转归，其结果可以用来鉴别治疗使用权的差异、指出改进的机会、建立第三方支付上的差别，或通过公开报告提供透明度。

需要注意的是，虽然以上这些目的中每一个都

可以为之建立一个注册研究，但是很多注册创建的

目的可以不止一个。３注册研究的数据来源

注册研究的开展多依托于电子信息系统，单一的注册可以整合多种来源的数据。此时，所需数据

的形式、结构、可利用性和及时性都是重要的考虑因素。根据研究目的不同，注册研究的数据可以分为主要数据和次要数据。主要数据是与注册目的直接

相关的数据，这些数据需要事先确定，并在参加研究的医院和患者中按照研究计划采用相同的程序和格

式（比如统一的表格）收集。次要数据指不是为了注

册目的而收集的数据（如病史摘要、电子健康档案等），可通过整合现有数据库获得。次要数据库的数据既可以通过转换后纳人登记中，成为登记信息库

的一部分，也可以将数据与登记数据链接后成为一

个新的更大的数据库，用于将来统计分析。数据是注册研究的基石，在链接数据过程中需要解决一系列的关键问题，比如不同数据库链接的技术方法，是否有保护患者隐私的伦理保证，现有数据库中数据的质量保证，以及不同数据库中数据的标准化和规

范化问题等。在美国，医疗电子信息系统比较发达，有多个电子数据库可以作为次要数据的来源，如患

者自报数据、临床医师报告数据、电子健康档案、死亡指标、美国人口统计局数据库、医疗卫生服务机构数据库等。在中国，健康信息网络数据库并不十分完善，可以使用的数据库包括医院信息管理（ＨＩＳ）系统、医疗保险数据库、病案首页等。存在的问题主要表现为不同数据库数据的标准化和链接的技术方

法问题，由于数据库兼容性差，难以进行有效的集

成。目前已有国内研究者在该领域做探索性研究，

万方数据

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希望可以找到方法实现医疗数据共享，促进医学研究进展。

４注册研究与现实世界研究

现实世界研究（Ｒｅａｌｗｏｒｌｄｒｅｓｅａｒｃｈ，ＲＷＲ）起源于实用性临床试验，属于药物流行病学范畴，是指在较大的样本量（覆盖具有代表性的更广大受试人群）

的基础上，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，并注重有意义的结局治

疗，以进一步评价干预措施的外部有效性和安全｜生”Ｊ。

ＲＷＲ的目的旨在获得更符合临床实际的证据，使研究结果更易转化到临床实践中。ＲＷＲ的结论现已被广泛用于医药政策的制定，临床防治措施效益的评估，临床防治指南的更新，以及上市药品和医疗器械安全性和有效性的再评价。ＲＷＲ强调采用流行病学理论和方法进行临床观察性研究，有多种研究

手段，如横断面研究、队列研究等。由此可见，注册

研究属于ＲＷＲ其中的一种重要的研究手段（引自（（２０１２

年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集》）。５注册研究的设计

注册研究属于观察性研究方法，可根据不同的研究目标和内容选择不同的设计方案，既可作前瞻

性研究，也可作回顾性的研究。注册的数据通常适

用于进行传统的队列研究、病例对照研究和病例一队列研究，某些情况下也可使用一些特殊的研究设计类型，如病例交叉研究。此外，近年来，适应性临床试验设计（ａｄａｐｔｉｖｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｄｅｓｉｇｎ）的概念也被应用于注册研究。适应性临床试验设计的定义是：在不影响有效性和完整性的情况下，在临床试验开始后，允许对试验的某些方面进行适应性的调整

和改良Ｈ，。注册研究最常见的研究手段还是前瞻｜生

队列研究，不过与传统的队列研究相比，注册研究的手段更为灵活，比如一项注册研究可以同时为多个

研究目的收集数据，且收集数据的方式有多种等。

注册研究的设计首先应该考虑登记的主要目的，此外，需要考虑的关键要素有：①明确阐述研究问题，关注的临床问题将直接指导登记的设计，包括暴露和结局的选择和目标人群的界定；②根据研究目的和研究问题选择适合的研究设计类型（如前瞻性队列研究、病例对照研究、结局研究等）；③明确目标人群、诊断、纳人和排除标准，登记人群应尽可能地接近目标人群的特征；④确定是否需要对照组，以描述性研究为目的的注册研究可不设置对照组，以分析性研究为目的的注册研究可依据目的不同选择内对照、外对照和历史性对照；⑤选择临床上有意义

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的，并且与患者及医疗决策相关的临床结局；⑥确定

数据来源，选择最有效率和最可靠的数据收集方法；

认为是临床干预措施评价的金标准设计。但是，目

前医学界对于临床试验的固有局限性已经有了越来

⑦确定随访时间及样本量，纳入的研究对象数量和随访的时间要与登记的整体目标一致。

需要注意的是，注册研究毕竟属于观察性研究方法，因此会存在观察性研究所固有的问题，比如已知或未知的混杂因素比较多、组间可比性不好等

等。所以，注册研究的结果必须要排除各种各样混

越多的认识。经典的ＲＣＴ通常要求研究对象具有较高的同质性以保证较高的内部真实性，这使得参加研究的患者和Ｉ晦床实际诊疗的患者并不完全相同，因此，ＲＣＴ并不能满足临床实践中的所有需求。而注册研究对观察对象的纳入标准一般较为宽泛，可以对现实医疗条件下多样化的患病群体进行研

究，包括通常不可能纳人上市前临床试验中的敏感

杂偏倚的影响，这除了在研究设计阶段对登记设计进行审查，评估偏倚的可能来源之外，还要请方法学专家在方法学上进行多方尝试，如工具变量、倾向性评分、多因素分析模型等。因此，这类研究通常需要引入方法学和统计学专家参与设计和数据分析。６注册研究与随机对照试验

随机对照试验（Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ

ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ，

人群和孕妇、少数民族、老年患者、儿童或有多种合并症的特殊患者群以及同时服用多种药物的患病人

群。此外，当研究的对象为罕见病或不良反应发生率很低时，ＲＣＴ也并不适用。另外，ＲＣＴ在某些情况

下还存在伦理问题，如外科手术治疗。这时，注册研究可以作为ＲＣＴ的补充，填补其在这些方面的空白？注册研究与ＲＣＴ的异同点见表ｌ。

ＲＣＴ）使临床研究的科学性得到了空前的提高，并被

表１注册研究与随机对照试验的比较

７注册研究的国内外进展

ｏｎａｒｙ

注册研究在国外开展的比较早，最早的注册登记主要用来做流行病学调查。最早应用注册研究的是美国国立神经疾病和中风病研究所之围产期研究分会，该研究纳入了１４个中心，共计５６０００个妇女的产科记录。后来注册研究被逐步推广应用到医学研究许多领域。国际上比较著名的注册研究包括：减少动脉粥样硬化血栓形成保持健康（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ

ａｔｈｅｒｏｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓｆｏｒｃｏｎｔｉｎｕｅｄ

ｏｆ

ｔｉｏｎａｌ

ｅｖｅｎｔｓ，ＧＲＡＣＥ）注册研究、全国急性心梗（ｎａ—ｒｅｇｉｓｔｒｙｏｆｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ，ＮＲＭＩ）注册研

ｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｃｏｕｎｔｒｉｅｓ，

究、发展中国家急性冠脉综合征管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ

ｏｆ

ａｃｕｔｅ

ＡＣＣＥＳＳ）注册研究、小儿肺动脉高压（ｐｅｄｉａｔｒｉｃ

ｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ

ｐｕｌ．

ｒｅｇｉｓｔｒｙ，ＴＯＰＰ）注册研究、国际

ｃｈｒｏｎｉｃＩＴＰ，

儿童和成人慢性特发性血小板减少性紫癜（ｐｅｄｉａｔ—

ｒｉｃａｎｄａｄｕｌｔｉｎｔｅｒｃｏｎｔｉｎｅｎｔａｌｒｅｇｉｓｔｒｙ

ｏｎ

ｈｅａｌｔｈ，ＲＥＡＣＨ）注册

ｒｅｇｉｓｔｒｙｏｆａｃｕｔｅ

ｃｏｔ—

ＰＡＲＣ—ＩＴＰ）注册研究、评估早期及长期肺动脉高压

治疗（ｒｅｇｉｓｔｒｙ

ｔｏ

研究、全球急性冠脉事件（ｇｌｏｂａｌ

ｅｖａｌｕａｔｅｅａｒｌｙａｎｄｌｏｎｇ－ｔｅｒｍＰＡＨ

万方数据

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・临床观察・

中药内服外用治疗慢性唇炎的疗效观察

雷志蕊杨祥李佳瑜。黄颐玉（北京中医药大学东直门医院口腔科北京１００７００）

摘要：目的观察中药内服结合湿敷治疗慢性唇炎的临床疗效。方法将６０例慢性唇炎患者分成治疗组３０

例，对照组３０例。治疗组口服自制唇风饮颗粒，外用自制中药祛湿清解散湿敷；对照组１５服唇风饮颗粒。疗

程７ｄ。观察患者临床疗效、唇部病损愈合情况。结果治疗组总有效率为９６．６％，对照组总有效率为８２．１％，

治疗组明显高于对照组。结论中药内服外用治疗慢性唇炎疗效确切。

关键词：慢性唇炎；唇风饮；祛湿清解散；湿敷中图分类号：Ｒ２７６．８

ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．２０９５—６６０６．２０１４．０６．００８

ＣｕｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｏｒａｉａｎｄｔｏｐｉｃａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｃｈｅｉｌｉｔｉｓＬＥＩＺｈｉ—ｒｕｉ，ＹＡＮＧＸｉａｎｇ，ＬＩＪｉａ—ｙｕ８，ＨＵＡＮＧＹｉ—ｙｕ（ＳｔｏｍａｔｏｌｏｇｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＤｏｎｇｚｈｉｍｅｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅ

Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ

Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００７００）

雷志蕊，女，主管护师

＃通信作者，李佳瑜，女，主任医师

ｄｉｓｅａｓｅ

ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ，ＲＥＶＥＡＬ）注册研究等。

Ｃｅｎｔｅｒ［Ｏｕｔｃｏｍｅ

Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．，ａ

Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓｃｏｍｐａｎｙ】ｕｎ—Ｔ０７．）ＡＨＲＱ

Ｐｕｂｌｉｃａ—

我国的注册研究尚处于起步阶段。从文献报道

ｄｅｒＣｏｎｔｒａｃｔＮｏ．２９０２００５００３５１

ｔｉｏｎ

得知，目前有由北京阜外心血管病医院牵头开展的中国肺动脉高压多中心、前瞻性注册研究”Ｉ，中国急性心肌梗死注册研究ｍ】，以及中国冠状动脉旁路移

植术注册研究（引自《中华医学会第７次全国胸心血管外科学术会议暨２００７中华医学会胸心血管外科

Ｎｏ．１３（１４）一ＥＨＣｌ１１．Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ：Ａｇｅｎｃｙｆｏｒ

Ｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄ

Ｈｅａｈｈｃａｒｅ

Ｑｕａｌｉｔｙ．Ａｐｒｉｌ

２０１４．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．

ｅｆｆｅｅｔｉｖｅｈｅａｈｈｃａｒｅ．ａｈｒｑ．ｇｏｖ／ｒｅｇｉｓｔｒｉｅｓ—ｇｕｉｄｅ一３．ｃｆｌｎ．

［２】ＫＯＮＳＴＡＭＭ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓ

ｓｏｎｓ

ｉｎ

ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔ？Ｌｅｓ—

ｆｒｏｍｔｈｅｒｅａｌｗｏｒｌｄ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２０００，１０２：１０７６．

［３］ＫＮＯＴＦＮＥＲＵＳＪＡ，ＴＵＧＷＥＬＩ。Ｐ．Ｒｅａｌｗｏｒｈｔｒｅｓｅａｒｃｈ［Ｊ］．

ＪＣｌｉｎＥｐｉｄｅｍｉｏｌ，２０１０，６３（１０）：１０５１—１０５２．

青年医师论坛论文集心血管外科分册》。另外，还有

中华医学会心血管病分会介人心脏病学组及中华心血管病杂志编辑部组织的全国冠心病介人性治疗病例回顾性注册研究等”１：

在中医药领域，中国中医科学院中医临床基础医学研究所于２０１１年发起了一项大样本、多中心的

［４］ＣＨＯＷＳＣ，ＣＨＡＮＧＭ，ＰＯＮＧＡ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎ

ｏｆａｄａｐｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＢｉｏｐｈａｒｍ

Ｓｔａｔ．２００５．１５（４）：５７５—５９１．

［５］李震南，熊长明．肺动脉高压登记注册研究进展［ｊ】心血

管病学进展，２０１

１，３２（６）：７８８—７９１．

前瞻性注册研究｜ｓＩ，对１０个中药注射剂品种的上市

后安全性进行监测研究，这是一个与国际接轨的注

『６１张璇，许海燕．国内外急性心肌梗死注册登记研究进展

【Ｊ］心血管病学进展，２０１４，３５（３）：２８６—２９０．

［７】高润霖，汪丽蕙，诸永康．全国首次冠心病介人性治疗病

例注册登记资料分析［Ｊ】中华心血管病杂志，１９９８，２６

（１）：２５—２９．

册研究，其大样本和医院监测的设计堪称中药注射

剂行业的首创。

。【８］杨薇，谢雁鸣，王永炎．中医药临床实效研究——中药注

参考文献：

［１］ＧＬＩＫＬＩＣＨＲ，ＤＲＥＹＥＲ

Ｎ，ＬＥＡＶＹ

射剂注册登记式医院集中监测方案解读［Ｊ】．中国中药杂

Ｍ，ｅｄｓ．ＲｅｇｉｓｔｒｉｅｓＵｓｅｒ’ＳＧｕｉｄｅ．Ｔｈｉｒｄ

志，２０１２，３７（１８）：２６８３－２６８４．

ｆｏｒＥ、ｒａｌｕａｔｉｎｇＰａｔｉｅｎｔＯｕｔｃｏｍｅｓ：Ａ

ｅｄｉｔｉｏｎ．Ｔｗｏｖｏｈｌｍｅｓ．（Ｐｒｅｐａｌ’ｅｄｂｙｔｈｅＯｕｔｃｏｍｅＤＥＣＩＤＥ

（收稿日期：２０１４—０９—１５）

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