抗肿瘤新生血管药物在淋巴瘤中的应用

抗肿瘤新生血管药物在淋巴瘤中的应用

朱　军, 张　晨

(北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所, 北京, 100036)

　　关键词:恶性淋巴瘤; 肿瘤血管; 贝伐单抗; 内皮抑素

　　中图分类号:R 73015　　文献标识码:A 　　文章编号:1672Ο2353(2008) 06Ο0005Ο04

　　近年来随着单克隆抗体等靶向药物的问世, 恶性淋巴瘤的治疗取得了重要进展。抗CD 20的

单克隆抗体———利妥昔单抗(Rit uxi mab , 美罗华) 一线治疗B 细胞淋巴瘤的有效率达85%以上, 已成为多数B 细胞淋巴瘤一线标准治疗。尽管如此, 如何进一步提高B 细胞淋巴瘤疗效和减少复发, 如何治疗耐药复发患者, 仍需进一步的研究和探讨。另外, 目前T 细胞淋巴瘤的治疗疗效不佳, 尚无标准的一线方案。所以, 新药的研发和尝试, 特别是抗肿瘤新生血管药物日益受到人们的重视, 其中以贝伐单抗(Bevacizumab, Avastin) 和恩度(Endostatin ) 为主要代表。现将其在恶性淋巴瘤的临床应用现状综述如下。

1　抗肿瘤新生血管治疗观念的提出

1923年美国哥伦比亚大学William Henry W oglom 提出阻断血管可抑制肿瘤生长, 肿瘤血管比正常组织血管更易于阻塞的观点。20世纪

70年代F olkman 进一步阐述了肿瘤血管生成在肿瘤形成, 生长及浸润转移过程中的重要作用[1]。近30年的研究认为多数肿瘤最初为聚集的恶性细胞。通过单纯弥散作用与其周围环境进行营养物质和代谢产物的交换, 呈现为无血管的自限性生长(直径最多为1～2m m ) 。但随着肿瘤的生长, 营养物质的供应和代谢物的排出需要更为丰富的血液流动, 为此, 肿瘤内部会出现新生血管, 与已有的血管形成肿瘤微血管网络。通常生长超过2mm 大小的肿瘤(包括转移瘤) 就需由肿瘤新生血管来维持组织氧合作用。

人体内血管生成由促血管生成和抑制血管生成这两方面因素调控。正常情况下维持着平衡, 一旦失衡, 一些血管生成依赖性疾病, 包括肿瘤便有可能生长[2]。白介素6和前列腺素等有促进血

收稿日期:2008-04-23

基金项目:国家自然科学基金资助项目(30772501)

作者简介:朱军(1962-) , 男, 重庆市人, 主任医师, 教授。

管生成的作用, 其中血管内皮生长因子(VEGF) 和碱性成纤维细胞生长因子(bF GF ) 最为重要。1989年克隆出的V EGF 是一种多肽, 通过跨膜的酪氨酸激酶受体V EGF -R1、VE G F ΟR2、V EGF ΟR3、neuropilin Ο1和neuropili n Ο2发挥作用, 是最重要的促血管生成因子。

目前抑制血管生成因素中最为重要是Endo 2stati n , 它是一种内生血管新生抑制因子, 分子量约20K Da , 发现并提取于鼠血管内皮瘤细胞系。在动物模型中证实重组Endostati n 能有效的阻碍血管新生、抑制原发肿瘤生长和转移。近期研究报导Endost at in 作用机制为通过干扰F GF Ο2诱导的信号传导途径, 阻碍内皮细胞活动力, 诱导凋亡, 还能迅速下调多数内皮细胞相关的生长基因。同时Endostati n 能下调人类微血管内皮的多数促血管新生时信号途径并同时上调多数抗血管新生基因, 同时还影响其他非血管新生的信号途径[3]。

由此可见, 非肿瘤的正常血管新生由促血管生成因子与抗血管生成因子动态协同调控, 最终构成成熟的生理性血管网络。而肿瘤病理性血管新生形成过程是由于促血管生成因子过度表达, 或抗血管生成因子表达显著降低, 协同调控失衡, 导致促血管生成能力在瘤体异常增强。由此推测, 抗肿瘤血管生成治疗即干扰肿瘤新生血管的形成有可能分为两种基本形式:第一是抑制促血管生成因子, 主要是降低VEGF 水平; 第二是上调抑制血管生成因子, 主要是增加内皮抑素。通过影响肿瘤细胞、血管内皮细胞和基质细胞间的信号转导以及内皮细胞的功能, 阻止肿瘤血管新生的形成过程。贝伐单抗和恩度分别属于这两类药物。

2　肿瘤血管生成与淋巴瘤

已有许多研究提示恶性淋巴瘤, 如霍奇金淋巴瘤(HL) 、弥漫大B 细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL ) 、病毒相关淋巴瘤等的发生发展过程中都存在新生血管生成调控的失衡[4]。发现侵袭性N HL 的微血管密度增加, 血清和血浆中VEGF 水平高于健康人, 高危组患者V EGF 高于低危组并与预后相关。Wang 等[5]发现淋巴瘤细胞株(包括DLBCL 和B urkitt 淋巴瘤) 高分泌V EGF , 并表达V EGF ΟR1和V EGF ΟR2受体。在体外实验中加入VEGF 可促进肿瘤细胞增殖, 加入抗VEGF ΟR1和VEGF ΟR2特异性抗体则可抑制肿瘤细胞增殖。同时他们将抗CD 20单克隆抗体联合V EGFR 抗体用于治疗植入淋巴瘤细胞的NOD/SCID 模型小鼠的疗效优于抗CD 20单抗单药治疗。Zhao 等[6]证实免疫母细胞T 细胞淋巴瘤存在V EGF 高表达, 并与结外受侵和生存率降低有关。抗V EGF 制剂可能在此种类型的淋巴瘤的治疗中发挥作用。原发渗出性淋巴瘤是一种与疱疹病毒感染相关的淋巴瘤, 也高表达V EGF [7]。另外有作者报道64例新近诊断侵袭性淋巴瘤患者治疗前血VE G F 水平与治疗反应和总生存率有关。治疗达完全缓解的患者的血V EGF 水平明显下降, 并且在治疗最初3周内血V EGF 下降水平可作为临床治疗是否有效的独立预测指标。

Pet riBono 等[8]测定145名N H L 患者血Endost a t in 水平, 较健康对照组人群显著升高(P

3　抗肿瘤新生血管药物治疗淋巴瘤的

　现状

3. 1　贝伐单抗

贝伐单抗是2004年美国FD A 批准上市的第

一个抗VE G F 的人源化单克隆抗体。通过与肿瘤细胞分泌的V EGF 特异性结合, 阻碍V EGF 经由V EGF Ο1和V EG F Ο2受体进行的信号传导, 阻止肿瘤细胞中新血管的生成, 从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

Hurwitz H 等[9]报道813例转移性结直肠癌患者随机双盲Ⅲ期临床试验结果。显示贝伐单抗联合化疗可以延缓结直肠癌患者肿瘤生长, 明显延长患者生存期[10]。现经一系列的临床试验, 如ECO G 4599Ⅲ期和E2100Ⅲ期等大样本临床研究证实对晚期非小细胞肺癌、转移性乳腺癌, 转移性结直肠癌和肾癌有效。

G anjoo 等[11]报道将贝伐单抗应用于淋巴瘤的治疗, 进行了一项Ⅰ期临床试验。13例新近诊断弥漫大B 细胞淋巴瘤患者, 接受了贝伐单抗+利妥昔单抗+C HOP 联合方案(RA ΟCHOP ) 治疗, 11例有效, 有效率85%, 完全缓解, 5例/11(38%) 。中位随访17个月,9例患者仍处于持续缓解期, 无进展生存时间达1年, 未发现严重毒副反应。证实贝伐单抗联合利妥昔单抗+C HOP 安全有效, 患者耐受性良好。2007年报道1项Ⅱ期临床试验,46例复发NHL 患者接受单药贝伐单抗的治疗, PR5%, SD20%, T TP 达5个月。目前利妥昔单抗联合贝伐单抗治疗滤泡淋巴瘤患者的II 期临床试验, 贝伐单抗联合利妥昔单抗+CHOP 治疗初治套细胞淋巴瘤患者的Ⅱ期临床试验正在开展当中。1个大宗的国际Ⅲ期临床研究MA IN 正在启动, 将进一步比较贝伐单抗联合利妥昔单抗+CHOP 与利妥昔单抗+C HOP 联合安慰剂治疗CD20阳性初治D LBCL 的疗效和安全性。

3. 2　血管内皮抑素———恩度

加强血管生成的抑制因素可抑制肿瘤的发生发展。美国Fol kman 实验室和Ent remed 公司研发的Endostati n , 具有下调血管内皮生长因子的表达; 抑制金属蛋白酶MMP Ο2的活性; 抑制内皮细胞迁移, 引起细胞周期停滞, 诱导内皮细胞凋亡和提高体内血管生成抑制因子的表达等作用。恩度是我国学者罗永章等自主创新生产的重组人血管内皮抑素, 在其Endost atin 母体上添加了8个氨基酸, 不仅使稳定性提高, 半衰期延长, 且生物活性增加。恩度于2005年9月12日获得批准上市, 用于晚期非小细胞肺癌的临床治疗。体外研究表明:恩度对多种肿瘤具有疗效, 其作用机制

包括影响血管内皮因子传导通路和蛋白水解酶的活性, 对内皮细胞迁移产生影响, 诱导内皮细胞凋亡, 调节细胞的生长周期以及下调处于生长期的

内皮细胞的许多基因或其表达产物, 因而具有抗肿瘤血管生成的作用[12]。王金万等[13]2003年4月～2004年6月观察了恩度对NSC L C 患者的疗效, 结果表明恩度可以明显提高晚期NSCL C 的RR 和中位TTP 。目前已被中国版NCCN 临床实践指南推荐为非小细胞肺癌的一线治疗药物。

Bertoli ni 等[14]报道将恩度用于淋巴瘤小鼠模型的实验研究。将Namal wa 细胞注入NOD/SC I D 小鼠体内, 使其产生高度侵袭性淋巴瘤后, 证实分别应用环磷酰胺、美罗华、恩度等单药均可抑制肿瘤生长。环磷酰胺或美罗华治疗后采用恩度维持可保持肿瘤稳定。作者也参与了恩度治疗淋巴瘤的临床试验, 共入组9例患者, 其中N H L6例, H L 3例, Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者分别有1、3、5例, 经恩度治疗2周期后, 评价疗效PR 3例, SD 1例, PD 1例, 其余4名患者未系统评效, 但症状均较前好转。

4　抗肿瘤血管生成药物的主要不良反应

贝伐单抗和恩度在淋巴瘤中的应用的安全性问题是一个值得关注的问题。尽管这两类药物的毒副反应有所不同, 但对于出凝血功能以及心血

管系统的影响上有其共同之处。有两项研究评价了贝伐单抗一线治疗转移性结直肠癌患者的安全性。B Ri TE 试验分析接受贝伐单抗联合化疗的1968例患者贝伐单抗相关的严重不良反应发生率为12%, 包括胃肠穿孔1. 7%, 术后出血或创口愈合不良1. 2%, 动脉栓塞2. 1%, 和3/4级出血1. 9%。First B EA T 临床研究入组的1927例患者中, 贝伐单抗相关的严重不良反应发生率为9%, 其中胃肠穿孔发生率为1. 2%, 术后出血或创口愈合不良发生率为0. 4%, 动脉栓塞发生率为0. 7%, 3/4级出血发生率为1. 3%。可见贝伐单抗及与化疗方案联用的常见不良反应包括高血压、出血、血栓形成、蛋白尿、心脏毒性等, 严重罕见的不良反应有胃肠道穿孔、伤口愈合并发症等, 发生率约2%。其中高血压是贝伐单抗最常见的不良反应, 因此对有高血压病史者要慎用, 在用药时要监测血压。另外贝伐单抗有损害心脏等副作用, 因此用药前后必须对患者作常规心电图检查。贝伐单抗单药使用时不良反应程度轻微。贝伐单

抗联和化疗后不增加化疗方案的毒副作用, 多数患者耐受良好。

恩度与多种化疗药物联合并不增加化疗的不良反应, 但是既往有心脏疾患或高血压病未控制的患者使用恩度时还是应该慎重和严密观察。就我科应用恩度的经验来说恩度联合化疗方案, 其毒副反应较小, 一些身体状况较差或年龄较大的患者对其能够耐受, 治疗过程中能够使患者的症状得到缓解, 但有效作用时间短, 部分患者在得到缓解不久会进展。且因恩度联合化疗方案每周期治疗时间为14d , 时间较长, 费用也较昂贵。

5　存在问题与展望

血管生成是肿瘤生长转移过程中的重要环节, 抗血管生成治疗, 作为抗肿瘤治疗的新靶点, 具有一定的应用前景。在淋巴瘤的治疗中已有尝试应用, 一些大规模规范的临床试验正在开展当中。虽然目前仍面临着许多问题和挑战。如何安全有效地使用这类药物? 如何确定最佳的剂量与用药时间? 如何与与其他治疗模式或药物联合应用? 是抗肿瘤血管靶向药物之间合用。因为肿瘤血管新生并非由单一血管生成因子调节, 而是依赖多种因子的协作和整合。如何与传统化疗药或放疗联用? 既可提高治疗效果, 又不增加毒性反应? 如何降低其毒副作用的发生率等等。我们相信在不久的将来, 抗肿瘤血管生成治疗将成为人类对抗肿瘤的有效武器之一。

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(上接第4面)

对而言VEGF 水平的变化与疗效有更好的一致性, 联合“恩度”化疗受益组血清VEGF 水平比单独化疗受益组下降较多, 其中有效患者的血清V EGF 水平下降更明显, 可能与“恩度”可竞争性阻断VE G F 诱导血管生成的信号传导通路、减少血管内皮细胞膜V EGF 受体的数量、降低体内V EGF mRNA 水平表达等有关。所以本实验认为血清VEGF 水平可作为抗血管生成剂重组人内皮抑素“恩度”的疗效监测指标之一。

由于本研究时间短, 肺癌患者血清V EGF 和Endost at in 水平与其预后有无相关性、术后联合”恩度”化疗能否阻止肿瘤复发和转移等有待于进一步研究。联合抗血管生成药“恩度”化疗对肺癌的疗效是肯定的, 但其作用机制及是否还有其它疗效监测指标等问题还需要进一步研究。

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