关于抗肿瘤药物紫杉醇
关于抗肿瘤药物紫杉醇
摘要：对于肿瘤发病率的提高及现状，开发新型抗肿瘤药物紫杉醇显得特别重要，比较全面的介绍了一种抗癌新药———紫杉醇在化学和生物化学领域的几个主要的研究
方向及其目前的研究概况。内容包括紫杉醇的提取, 紫杉醇的人工合成, 紫杉醇在临床应用上水不溶性问题的解决, 紫杉醇的结构分析, 以及紫杉醇的抗癌机理及不良反应。
前言：肿瘤（Tumor ） 是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变。学界一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。我国肿瘤现状严峻生命承受考验，因此开始重视现在肿瘤药物的发展趋势及当前的各种研究进程。 内容：1. 全球肿瘤类疾病流行病学情况分析：
据世界卫生组织的统计数字显示，2007年全球新确诊的肿瘤病人多达I 230万人，现患病例近4 500万人，有760万人死于恶性肿瘤，而过去几年来全球每年死于癌症的病人高达700万人以上，癌症已经成为发达国家人员病死的第1大原因，占其死亡人数的21．6％。国际抗癌联盟预测，按目前的发展速度，到2020年全球癌症的新发病例将增至1 570万人。从各类肿瘤发病情况来看，近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。西方发达国家(以美、英、德、法、意等国为代表) 较易发的癌症类型依次为乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌和卵巢癌。
2. 抗肿瘤药物临床应用现状与研究进展：
1 烷化剂
这类药物有一个或多个活跃的烷化基，能与机体细胞的核酸结合而使癌细胞受到抑制、破坏。目前I 临床常用的仍以传统的烷化剂为主，如盐酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、噻替哌等。我国自行研制的烷化剂有N 一甲酰溶肉瘤素、甲氧芬芥、抗瘤新芥等。这些药物在临床上分别对睾丸精原细胞癌、卵巢无性细胞瘤、多发性骨瘤、乳腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤、原发性肝细胞癌、鼻咽癌等有较好的疗效。但传统烷化剂的缺点是对实体瘤的
疗效差，不良反应严重且易产生耐药性。目前正在开发更好的同系物，如直接用于缺氧细胞的选择性细胞杀伤剂、可生物降解的亚硝脲氮芥聚合物制剂，用于脑癌手术后在肿瘤附近滞留并持续发挥疗效的药物，如阿多来新(adozelesin)111和卡折来新(carzelesin)121等。
2抗代谢药
叶酸通过还原型叶酸载体(RFC)进入细胞内，经叶酸多谷氨酸化合成酶(FPGS)催化形成多谷氨酸化物后参与细胞内代谢。传统的抗代谢药有抗叶酸药(甲氨蝶呤) 、抗嘌呤类(巯嘌呤) 、抗嘧啶类(阿糖胞苷、氟尿嘧啶、替加氟) 等，其中氟尿嘧啶是治疗实体癌的
首选药物，但毒性较大，可引起严重的消化道反应和骨髓抑制等不
良反应。近来新开发的有以下几种药物。1) 胸苷酸合成酶抑制剂：雷替曲塞(raltitrexed)是已上市的第一个选择性胸苷酸合成酶抑制剂，可在分子水平高度专一性直接抑制胸苷酸合成酶，不影响RNA 合成等其他细胞内生命活动，不良反应较小，其治疗晚期结肠癌的疗效优于氟尿嘧啶及其与甲酰四氢叶酸钙的联合疗法，且耐受性良好131。
3. 络铂类药物
铂络合物可与肿瘤细胞DNA 结合，从而干扰DNA 的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。自20世纪70年代初，顺铂(CDDP)成为抗肿瘤药物之后，人们开始尝试制备CDDP 的衍生物以减轻其毒性和
扩大抗瘤谱。
4 激素类药物
某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤均与相应的激素失调有关，因此，应用某些激素或其他拮抗剂来改变激素平衡状态，可抑制这些激素依赖性肿瘤的生长，临床上常用的药物有抗雌激素、孕激素、芳香化酶抑制剂和促黄体生长激素释放激素(LHRH)类似物。
5 拓扑异构酶抑制剂
真核细胞DNA 的拓扑结构由拓扑异构酶I(TOPO I) 和拓扑异构酶lI(TOPO 1I) 调节，这两类酶在DNA 复制、转录、重组，以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用。TOPO I 抑制剂主要为喜树碱类化合物，近年来其衍生物已用于临床研究。
6. 其他
三、抗肿瘤药紫杉醇的药理与临床研究进展
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Tax01) 是从红豆杉科属植物短叶红从而发挥抗肿瘤作用。
红豆杉中分离出的具有独特结构的二萜类成分，它的骨架被命名为3药动学紫杉烷(taxane)
紫杉醇的作用机制独特且十分复杂，现在普遍认同4种机制。1) 微管解聚稳定机制。2) 免疫机制。3) 诱导细胞凋亡亡。4) 抑制肿瘤细胞迁移
临床研究：
小细胞肺癌：I 期及Ⅱ期临床试验显示，紫杉醇单药治疗无化疗史广泛型小细胞肺癌患者的有效率为35％．4l ％，平均存活期相当于顺铂加依托泊苷
非小细胞肺癌：黄本晨等【91用紫杉醇联合卡铂治疗非小细胞肺癌6l 例，紫杉 醇135 mg／m2静脉滴注，于每个周期第l 天使用，用紫杉醇前进行预处理，卡铂350 m异／m2，第l 天使用，3周为1个周期，每例患者完成2—3个周期 食管癌
倪雪峰等⋯1对69例患者分别用TCF 方案(紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶) 与PF 方案(顺铂+氟尿嘧啶) 化疗，以28 d为1个周期，2个周期后按照wH0标准进行疗效评价。 膀胱癌
紫杉醇不仅单药治疗时对无治疗史过渡型细胞膀胱癌有效，而且合用吉西他滨或再加顺铂时对晚期膀胱癌高度有效。
三、 紫杉醇的获取
1. 天然提取分离
紫杉醇（Taxo ）是从红豆杉属植物（Tr 。。SPP ）中分离获得的、具有紫杉烷独特骨架
的二两类化合物、由于其良好的抗癌活性和独特的作用机理而受到广泛关注。目前市售的紫杉醇多从天然或栽培红豆杉的树皮或枝叶中直接提取得到，主要方法有
提取－有机溶剂初步浸提、组织膜渗透、固相提取法、超临界流体提取法；
分离精制－柱层析法、薄层色谱法、沉淀法、树脂吸附分离法、化学反应法
2．细胞培养
紫杉醇资源短缺的途径是组织培养技术。虽然这一生物技术已成功地应用于类似于胰岛素这样的蛋白质的生物合成，但在紫杉醇上的应用却是在00年代才开始发展的。目前红豆杉愈伤组织诱导与培养技术已经成熟，诱导愈伤组织的基本培养基，激素种类和浓度，外植体类型，培养条件等因素和培养程序都已经确定
3．有机合成
解决紫杉醇资源的另一个有效途径是有机合成。目前紫杉醇是从浆果赤霉素Ⅲ进行半合成得到的。因此寻找另一种来源就摆到了化学家的面前。许多化学家对紫杉醇本身复杂又新奇的结构极有兴趣，把合成紫杉醇看成是一种极富刺激的挑战，出于对商业利益的考虑，世界范围内约有30个研究小组正加速开展紫杉醒全合成的工作，以便尽快获得FDA 的批准，因此竞争非常激烈。
紫杉醇的全合成是以D-A 反应完成A 环和C 环两部分的合成，在经过Shapiro 和McMurry 两个关键性的C-C 键联接来构建ABC 三环骨架体系，在此基础上合成不稳定的环氧丙烷，然后通过成熟的半合成方法联接上13－酯侧链而完成整个分子的合成。
四．紫杉醇的全合成
1．结构分析
紫杉醇的分子结构复杂，其全合成的挑战性在于：特殊的三环［6＋8＋6］碳架、存在的桥头双性以及过多的含氧取代。除此之外分子中还有一些对外界条件敏感的基因，如环氧丙烷在亲核条件下的开环和7位羟基在碱性环境中发生异构化等。
2．合成策略
紫杉醇的全合成总策略为：紫杉醇的全合成是以D-A 反应完成A 环和C 环两部分的合成，在经过Shapiro 和McMurry 两个关键性的C-C 键联接来构建ABC 三环骨架体系，在此基础上合成不稳定的环氧丙烷，然后通过成熟的半合成方法联接上13－酯侧链而完成整个分子的合成。
3．合成过程
a ．A 环前体的合成：利用Diels-Alder 反应可以高收率的获得区域选择性的目标化合物。
b ．C 环的合成
以硼酸酯为模板可以使二烯与亲二烯试剂在一个专一的方向上加成，其区域选择性恰与目前C 环所要求的一致。
C ．合成过程－ABC 三环体系的构建
将1，2位邻二醇羟基形成碳酸酯保护，4，20位形成甲叉二氧基则可以促使9，10位二醛基在空间上相互接近，使McMurry 反应得以顺利进行。
d ．D 环的合成
D环是一个含氧原子的四元环，张力较大，一般难以合成。由于D 环的不稳定性I 一O 键易断裂，所以在A 、BI 环形成之后进行合成。首先，利用硼氢化一氧化反应在Q 位引人氧，然后转化成三氯乙酸酯，然后用樟脑磺酸（CSA ）除去三甲硅基，使h 位的羟基对Q 位发生分子内科亲核取代反应形成D 环，令人吃惊
的是反应进行得相当好，且产物的立体构型符合要求。
通过上述合成步骤就会得到紫杉醇单体：
紫杉醇的全合成的完成，使化学方法制取紫杉醇得到了突破，从而提高产量，满足人们对紫杉醇的需求，为全世界的癌症患者带来福音。
五、紫杉醇出现的不良反应：
紫杉醇的主要不良反应有过敏反应、休克、骨髓抑制、胃肠道反应、周围神经炎、关节痛、肌肉痛、心脏毒性、变态反应、低血压、厌食、肝功能指标升高和水肿等。延长给药时间及在化疗前预防性．应用地塞米松和抗组胺类药物，可明显降低紫杉醇不良反应的发生，多数患者还会发生脱发，其他部位体毛全部脱落也常见，主要因该药损伤皮肤毛囊所致，但均可恢复。紫杉醇的毒性呈剂量依赖性，常见的是中性粒细胞或粒细胞减少，给予粒细胞集落刺激因子(G—CSF) 以及把输液时间从24 h 缩短到3 h ，可以减少其发生【2”早期临床报道的较严重变态反应发生率高达18％，临床表现为过敏、呼吸困难、血压降低、红肿、皮疹、瘙痒等，一般以中断治疗或使用肾上腺皮质激素(地塞米松) 、抗组胺药(苯海拉明) 、肾上腺素和
氨茶碱等对抗症状mJ 。紫杉醇大部分由胆汁排泄，故有肝胆疾病者应谨慎观察。肝功能损害表现为胆红素、碱性磷酸酶或转氨酶升高。另外，曾有紫杉醇引起麻痹性肠梗阻的报道。
六、自己对未来紫杉醇的发展前景：从红豆杉树皮和枝叶中提取的紫杉醇，是目前世界上最好的抗癌药物之一，是国际市场上最畅销、最热门的防癌抗癌的药剂，紫杉醇的抗癌机理是：紫杉醇能与微量蛋白结合，并促进其聚合，抑制癌细胞的有丝分裂，有效阻止癌细胞的增殖。1992年12月29日，美国FDA 正式批准紫杉醇作为治疗晚期卵巢癌的新抗癌药物。由于紫杉醇在植物体中的含量相当低，大约从3～6棵60～100年生大树的树皮中才能提取到1g 紫杉醇，可治疗一个癌症患者。目前全球每年200kg 紫杉自的消耗量意味着要砍伐100万棵红豆杉大树，随着紫杉醇应用范围的扩大，其需求量必然会逐年增加，而红豆杉树生长速度相当慢，直径20厘米的树需生长100年。因此，伐树生产紫杉醇的方法不仅会严重破坏该树的长期生存和分布，也根本无法满足人们对紫杉醇的需求。全球每年紫杉醇的需求量为两千四百至四千八百公斤，而目前每年销售量仅为七百公斤左右，产品供不应求，今后需求仍会增长。
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