去分化软骨肉瘤的诊断及治疗进展
中国肿瘤临床
2010年第37卷第1
期
·综·述
去分化软骨肉瘤的诊断及治疗进展*
摘要去分化软骨肉瘤(DDCS)约占所有软骨肉瘤的10%,预后极差,5年生存率不到10%。好发于股骨、肱骨
和骨盆。DDCS是软骨肉瘤中的一个独特类型。典型的特点是分化良好的软骨样成分和高度恶性的间充质细胞来源的肉瘤成分并存、毗邻。DDCS的诊断非常复杂,需要详细的影像学和病理学检查及准确的活检。DDCS去分化成分可以是骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤,甚至是任何级别的未分化肉瘤成分。约1/3的X光片,1/3的MR,一多半的CT扫描,DDCS表现为典型的“双态”征。最近利用微阵列-比较基因组杂交技术,发现反复发生的5q14.2~q21.3,6q16~q25.3,9p24.2~q12和9p21.3。染色体缺失更多见于高度恶性的软骨肉瘤(3级和DDCS),该差异具有统计学意义。9号染色体的缺失是DDCS最常见的染色体缺失。早期研究发现DDCS的去分化成分有p53和p53杂合性的丢失现象,进一步研究发现同时伴随Rb基因杂合性的丢失。DDCS的两种成分可出现p16INK4,FHIT和E-cadherin(上皮型钙黏附蛋白)甲基化的异常。手术切除包括合适足够的外科切缘或根治性的切除,是目前DDCS最主要的治疗手段。化疗效果目前仍然不确定。最近针对软骨肉瘤(包括DDCS)发现了一些新的药物靶标,有些并已经进入临床Ⅱ期试验阶段,其中包括Apomab,Perifosine(哌立福新),Dasatinib(达沙替尼)和多烯紫杉醇联合吉西他滨的联合化疗。同时几个Ⅰ期药物临床试验报告针对DDCS新的有效药物,如组蛋白去乙酰酶抑制剂和血管内皮生长因子反义寡合甘酸。DDCS患者预后极差,预后主要由DDCS中的去分化成分决定。因此,早期诊断、早手术对改善患者的预后非常关键。
关键词
软骨肉瘤去分化软骨肉瘤手术化疗预后
ProgressintheDiagnosisandTreatmentofDedifferentiatedChondrosarcoma
WANGGuowen1,TANGXiaodong2,GUOWei2
Correspondingauthor:WANGGuowen,E-mail:[email protected]
1
doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2010.01.015
DepartmentofBoneandSoftTissueTumor,CancerInstituteandHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tian-DepartmentofOrthopaedicOncology,PekingUniversityPeople'sHospital,Beijing100044,China
jin300060,China
2
Grantsupport:NationalNaturalScienceFoundationofChina(30700838);TheResearchFundfortheDoctor-alProgramofHigherEducation([1**********])
Abstract
Dedifferentiatedchondrosarcoma(DDCS)comprisesapproximately10%ofallchondrosarco-
masandhastheworstoutcomewitha5-yearsurvivalof10%.Thepreferredlocalizationsarethefemur,hu-merusandpelvis.DDCSrepresentsaspecialformofchondrosarcomacharacterizedbythepresenceofwell-differentiatedcartilaginouscomponentinjuxtapositionwithmalignantmesenchymaltumorofhigh-malig-nancygrade.ThediagnosisofDDCSishighlycomplicated,requiringdetailedradiologicalandhistopathologi-calevaluationaswellasprecisebioptictechnique.Thededifferentiatedcomponentistypicallyahigh-gradesarcoma(usuallygrade3or4),whichcanbeeitheranosteosarcoma,amalignantfibroushistiocytomaorananaplasticspindlecellsarcoma.Inapproximatelyone-thirdoftheradiographs,one-thirdoftheMRimages,andone-halfoftheCTscans,thetumorsdemonstratesbimorphicfeatures.Recently,array-basedcompara-tivegenomichybridization(array-CGH)studieshavebeenperformedonfrozenchondrosarcoma(includingDDCS)specimens.Thereisastatisticallysignificantassociationbetweenhigh-gradetumor(gradeⅢandde-differentiated)andtherecurrentgeneticdeletionsat5q14.2~q21.3,6q16~q25.3,9p24.2~q12,and9p21.3.OneofthemostcommonlydeletedregionsofDDCSinvolvedchromosome9.EarlierinvestigationsofDDCS
本文课题受国家自然科学基金(编号:30700836)和高等学校博士学位点专向科研基金资助(编号:[1**********])①
北京大学人民医院骨与软组织肿瘤治疗中心
通讯作者:王国文
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showedp53mutationandp53-LOHintheanaplasticcomponent.ItisalsoaccompaniedbyRb-LOH.P16INK4andE-cadherinpromotormethylationwereobservedinthelowgradechondroidcompartmentofDDCS.Whilep16INK4,FHIT,andE-cadherinweremethylatedinhighlymalignantosteosarcomatouscom-partmentofthetumor.Surgicalresectionofthetumorwithinwideorradicalmarginsisthemostimportanttreatment.Thevalueofneoadjuvantoradjuvanttherapyremainuncertain.SeveralnewdrugtargetshavebeenidentifiedandphaseⅡstudiesarecurrentlyongoing.CurrentphaseⅡtrialsopenforDDCSpatientsusedthefollowingmedicine:apomab(proapoptoticselectiveagonistofApo2L/TRAILdeathreceptor),perifos-ine(serine/threoninekinaseAktinhibitor),dasatinib(multitargetedsmall-moleculetyrosinekinaseinhibitor),andthecombinationofgemcitabineanddocetaxel.Morerecently,severalphaseⅠstudieshavereportedin-cidentalresponsesofDDCStonewertargetedagents,suchashistonedeacetylaseandvascularendothelialgrowthfactorantisenseoligodeoxynucleotide.TheprognosisforpatientswithDDCSremainspoor.ThepoorprognosisoftheDDCSisdeterminedbynonchondroidhighgradecomponentcausedbyinvasivegrowthandformationofmetastases.Therefore,earlydiagnosisandpromptsurgicaltreatmentmayimprovetheoutcome.
Keywords
Chondrosarcoma;Dedifferentiatedchondrosarcoma(DDCS);Surgery;Chemotherapy;Prognosis
软骨肉瘤是以肿瘤细胞产生软骨基质为特征的高度恶性肿瘤,是继骨肉瘤之后第二位好发的恶性骨肿瘤[1],从病理学角度可分为普通型软骨肉瘤(Conventionalchondrosarcoma,CS)、间叶性软骨肉瘤(Mesenchymalchondrosarcoma)、透明细胞软骨肉瘤(Clearcellchondrosarcoma)和去分化软骨肉瘤(Dedifferentiatedchondrosarcoma,DDCS)等类型。其中去分化软骨肉瘤是软骨肉瘤中一个独特的类型,DDCS占原发性骨肿瘤的1%~2%,恶性度极高,预后极差,从确诊至死亡一般不超过2年,是亟待解决的难题。1
DDCS的临床病理特征及诊断要点
DDCS是一种比较罕见变异的软骨肉瘤,占所有软骨肉瘤的10%[2-4]。DDCS患者发病年龄跨度较大(20~80岁),高发年龄段为50~60岁,平均年龄54.6岁。性别差别不大。股骨、肱骨、骨盆是最常见的发病部位。与其它软骨肉瘤一样,主要临床症状为疼痛、肿胀,局部可触及的肿块,甚至出现病理性骨折。但是由于肿瘤生长迅速,病程一般较短。
1971年Dahlin等[5]首先描述了DDCS。DDCS的最终确诊要依赖于组织学。组织学上肿瘤表现为典型的“双态”征,即低度恶性的软骨样成分的肿瘤细胞和高度恶性间充值细胞来源的非软骨样成分
6]
的肉瘤细胞毗邻、并存[2,。软骨样成分可以是内生
过度是陡然的,泾渭分明。2
影像学表现
1/3的X平片,1/3的MR和约1/2的CT扫描,DDCS表现为典型的“双态”特征(病灶内可见并排
[10,11]
出现的明显不同的肿瘤特征),最常见的是占主
导地位的溶骨性病灶内或其邻近区域出现一钙化的肿瘤(X平片),或一巨大的非钙化软组织肿块和一骨内含有软骨样成分的肿瘤相连(CT和MR)。对于DDCS,在最开始的评估阶段,详细评估其在X平片上的特征是非常重要的。认真评估影像学特征经常会发现去分化的证据,即非侵袭性和侵袭性的肿瘤图像特征并列存在于同一肿瘤内。尽管X平片对于肿瘤的最初评估至关重要,但CT和MR是进一步优化肿瘤特征的重要辅助工具。CT扫描能准确显示X平片上发现不到的或较细微的钙化。MRI可清晰地显示肿瘤向骨外软组织的蔓延,是确定病变范围的最佳影像学检查手段。X平片提示软骨肉瘤“双态征”的表现,CT和MRI显示巨大的非钙化软组织肿块影和骨内溶骨性病灶相连,此时应高度警惕DDCS的可能[11]。影像学检查可以准确预测恶性软骨肉瘤去分化的可能,改善了DDCS诊断的准确性,并能为DDCS活检部位和活检点的选择起到较好的指导作用。此外,当活检结果表明非软骨样梭形细胞肿瘤而影像学上暗示病灶内有软骨基质的病变存在时,临床医师、放射医师和病理医师应警惕去分化软骨肉瘤的可能。3
DDCS起源的几种学说
对于DDCS的发生,有着不同的推测:1)CS在发展过程中,细胞失去软骨表型去分化为骨肉瘤的间变成分。2)Sanerkin和Woods[12]认为DDCS很可能是一种碰撞瘤,起源于来自多能间质干细胞的两种完全独立的肿瘤细胞克隆。长期存在的低度恶性
软骨瘤或不同级别软骨肉瘤成分;非软骨样成分(去分化成分)可以是恶性纤维组织细胞瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、
8]
巨细胞瘤甚或是任何级别的未分化肉瘤样成分[7,。
去分化成分最常见的是骨肉瘤,其次是纤维肉瘤,再次是恶性纤维组织细胞瘤。去分化成分所占比例可以很小,诊断由肿瘤中去分化成分决定,并且
3,9]去分化成分决定疾病的预后[2,。两种成分之间的
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软骨肉瘤对周围骨质产生慢性刺激,导致了高度恶性肿瘤的发生。3)Bovée等[13]认为DDCS为单克隆起源,即DDCS中的去分化和软骨样成分起源于一共同前体细胞,该前体细胞具备向两者分化的能E-cadherin甲基化出现在高度恶性的成分中。早先进行的研究发现DDCS去分化成分有P53基因突变和p53-LOH(p53基因杂合性丢失)。并同时伴随Rb-LOH(Rb基因杂合性的丢失)。p16INK4和E-cadherin在力,并能表达软骨细胞和高度恶性肉瘤细胞的特
性。4)另一种理论[14,15]提出DDCS为两种不同的克
隆来源,其中一个克隆向低级的软骨肉瘤分化,另一个不能分化而表现为高度恶性肉瘤特征。但是,最近的分子生物学、基因和表观遗传学研究发现,DDCS的两种成分具备一些共同的遗传改变,它们很可能是从单一的前体细胞来的两个克隆,在分化为两个克隆后却出现了大量的基因改变,表明这两个克隆在疾病早期的分化是相互独立的过程。而且,后续的改变是负责DDCS中软骨样成分向高度
恶性肉瘤成分转变的“开关”[8]
。
4去分化软骨肉瘤的基因组研究
人类肿瘤的发生和发展常与非随机性染色体异常(包括基因组缺失、获得、扩增和重排等)有关。比较基因组杂交(comparativegenomichybridization,CGH)技术可以快速全面地分析肿瘤组织DNA拷贝数的变化,并在中期染色体上定位,对于肿瘤研究具有重要意义。Hameed在2009年应用微阵列-比较基因组杂交技术,对25例软骨肉瘤冰冻标本(10例1级,9例2级,1例3级,5例DDCS)分析发现,在至少6例标本观察到反复发生的染色体缺失现象,分别是5q13.2,5q14.2~q21.3,6q12~q13,6q16~q25.3,9p24.2~q12和9p21.3。反复发生的5q14.2~q21.3,6q16~q25.3,9p24.2~q12和9p21.3染色体缺失更多见于高度恶性的软骨肉瘤(3级和DDCS),差异具有统计学意义。Hameed发现9号染色体是最常见的缺失,该缺失见于1/3的软骨肉瘤,并与肿瘤分级相关。恶性程度越高的软骨肉瘤及DDCS则更易见到9号染色体的缺失。此外有报道强调p16基因(也称CDKN2A),一个众所周知的抑癌基因,位于9p21,该基因的缺失在软骨肉瘤发生、发展中发挥重要作用。
5去分化软骨肉瘤的分子遗传学改变
M.Röpke等对DDCS的两种成分即低度恶性的软骨样成分和高度恶性的骨肉瘤成分进行了遗传学和表观遗传学检测。迄今为止,仅知之甚少的DNA甲基化异常模式在软骨肉瘤中被发现。他们对8个抑癌基因及候选基因进行了CpG岛甲基化的研究,发现这些基因参与了不同的途径,包括细胞周期调节基因(p21WAF1,p16INK4,p14ARF)、凋亡(DAPK,FHIT)、DNA修补(hMLH1)、和细胞黏附(E-cadherin)。他们发现,p16INK4和E-cadherin的启动子甲基化出现在DDCS中较低级的软骨样成分中,而p16INK4,FHIT和
DDCS软骨样成分的早期甲基化表明DDCS为单克隆起源。其后进一步的分子改变,如p53、Rb和FHIT是负责DDCS中软骨样成分向高度恶性肉瘤成分转变的开关。
Sakamoto等报道软骨肉瘤去分化过程中可能出现HRAS基因突变,并对恶性潜能有所影响。软骨肉瘤的去分化还可能与STK15(丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员之一)基因有关,STK15基因在多种恶性肿瘤组织中均具有高表达,其扩增和高表达能引起中心体复制扩增,染色体不稳定性增加,最终导致细胞的恶性转化。在DDCS中存在STK15的表达或扩增。2007年,我们利用基因芯片对人普通型软骨肉瘤与DDCS组织筛选出差异表达的基因。结果发现,共有31个基因有表达异常,其中高表达14条如RUNX2),低表达17条(如SOX9)。因此得出结论,DDCS与普通型软骨肉瘤间基因表达差异明显,这些差异基因主要分布于涉及TGT信号途径、Wnt信号途径、IHH/PThRP轴以及凋亡机制等多方面。
Grifone于2008年的研究发现,在37例软骨肉瘤中,61%软骨肉瘤雌激素受体α免疫组化阳性,89%软骨肉瘤雌激素受体β免疫组化阳性,而在DDCS中,此两种受体均表达阴性。6
DDCS的治疗
1)手术。目前,手术切除仍然是治疗DDCS的主要方法。Grimer等[9]对266例诊断为DDCS并且未发生转移的患者进行了回顾性研究,其中254例接受了手术治疗,79%患者实施保肢术,10年生存率为28%。并且他们发现,局部复发和生存率与不充分的外科边界切除密切相关,因此良好的外科边界切除是治疗DDCS的关键。Staals等[3]则对101例DDCS患者实施手术,其中70例实施充分外科边界切除手术,31例实施截肢术,进行手术的101例患者中76例实行单纯的手术治疗。而且,采用单纯手术治疗的患者生存率与采用手术联合辅助化疗的患者生存率之间无差别,说明单纯的手术治疗即可产生较好的效果。
2)化疗。辅助化疗对于DDCS的治疗效果一直不明确。Mitchell的研究指出化疗可以提高DDCS的生存率。对于由骨软骨瘤发展而来的DDCS,在一项仅18例患者的小样本研究中,证实化疗可以延长生存时间。但是,目前大多数文献认为化疗并无
效果[3,9]
。Grimer等[9]的研究中,337例DDCS患者中
(
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的47%实施了化疗,但实际上化疗未提高患者生存率,他认为很可能是由于DDCS本身对新辅助化疗不敏感导致此种情况的发生。Staals等[3]对24例手术和化疗联合治疗的DDCS患者实行个性化的化疗方案,单独或组合应用以下化疗药物:阿霉素、顺铂、甲氨喋呤、异环磷酰胺。观察生存时间,单独应用手术治疗的患者平均生存时间为18个月,而联合化疗的患者为23个月,两者之间无统计学差异。
3)DDCS的分子靶向治疗。Apomab通过结合DR5受体(Apo2L/TRAIL,人肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体)的单克隆抗体拮抗剂,抑制其与DR5受体的结合,进而诱导凋亡信号的产生,启动细胞自然凋亡机制。目前,Apomab治疗软骨肉瘤(包括DDCS)Ⅱ期临床试验正在进行中[7]
。另外,同时已
经进入临床Ⅱ期试验阶段还有Perifosine(哌立福新),一种丝氨酸/苏氨酸激酶Akt的抑制剂;Dasat-inib(达沙替尼),为多酪氨酸激酶抑制剂,可抑制BCR-ABL、SRC家族(SRC、LCK、YES、FYN)、c-KIT、EPHA2和PDGFRS等激酶;Gemcitabine(吉西他滨,是细胞周期特异性抗代谢类药物主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞,即S期细胞在一定条件下可以阻止G1期向S期的进展)和Docetaxel(多烯紫衫醇,通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起到抗肿瘤作用)的联合化疗[6-8]。最近几个Ⅰ期药物临床试验
[7,8]
报告针对DDCS新的
有效药物,如组蛋白去乙酰酶抑制剂(抑制肿瘤细胞内组蛋白去乙酰化酶活性)和血管内皮生长因子反义寡合甘酸。7
DDCS的预后分析
DDCS恶性度极高,平均生存期及长期生存率均较低。Bruns报道13例DDCS患者,除1例生存26个月之外,其余均于24个月内死亡,平均生存期为9.7个月。而Staals等[3]报道的123例DDCS患者,2年生存率34%,5年生存率24%,平均生存期13个月。
由于DDCS预后差,因此许多学者关注哪些因素能够影响其预后。这些因素包括:肿瘤级别、组织亚型、性别、部位、大小、有无病理骨折、手术方法截肢还是保肢)、是否达到外科边界切除、年龄、是否化疗。早在1988年,Capanna就指出,级别越高的肿瘤其复发率也越高,预后也越差,这种观点也被后人普遍接受。Grimer的研究发现:性别、组织亚型、大小、手术方法(截肢还是保肢)、化疗对预后无影响,而存在病理性骨折、年龄>60岁、肿瘤发生于中轴骨以及肿瘤切除不充分是降低患者生存率的
重要影响因素。而曾在研究病理性骨折对130例CS患者预后影响的报道中,其指出决定患者生存时间的重要因素之一是软骨肉瘤是否发生去分化,而病理性骨折对判断其预后无参考意义。
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(2009-02-01收稿)(2009-09-30修回)
(贾树明校对)
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