促排卵药物与癌症发生风险

作者单位：西安交通大学第一附属医院

来源：Fertility and sterility

2016年8

美国生殖医学会专家委员会   伯明翰 亚拉巴马州

在研究有关促排卵药物使用与肿瘤发生风险之间相关性时受到的局限包括：未孕患者本身发生肿瘤风险比正常人高、某些癌症的低发病率、肿瘤的发病时间多在使用促排卵药物许多年后。基于现有的数据，并未发现促排卵药物的使用会导致恶性卵巢肿瘤、乳腺癌或子宫内膜癌发病的风险增加。有几个研究表明，促排卵药物的使用会使交界性卵巢肿瘤的发生风险增加，但尚缺乏强有力的证据说明某种特定的促排卵药物会增加交界性卵巢肿瘤的发生风险，且发生的绝对风险也是很小的。考虑现有的文献，不孕症女性患者应被告知其本身发生卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌的风险会增加，但促排卵药物似乎并不会增加这些癌症的发生风险。

促排卵药物的使用可能会导致内源性激素分泌水平的改变，由此类药物造成的多发排卵存在的长期安全性问题也引起业内的广泛关注。尽管有一些临床研究表明促排卵药物的使用可能与癌症发生之间存在着某种联系，但这些研究的结果却很难解释清楚。许多研究的方法学本身就存在着局限性，包括缺乏合适的对照组、存在回忆偏倚、未能控制包括影响癌症发生的混杂因素、不孕症本身存在的癌症高发风险、缺乏长期的随访。另外，某些癌症的发病率本来就比较低，发病往往很晚，这使得建立因果联系更加困难。但由于促排卵药物的广泛使用——每年世界范围内将近百万余人在体外受精中用到促排卵药物，所以明确促排卵药物的使用与肿瘤发生之间的关联显得非常重要。本指南客观评价了促排卵药物使用与肿瘤发生之间的风险。

流行病学研究方法的局限性

对于研究促排卵药物与肿瘤发生之间关系的流行病学研究方法主要以病例-对照研究、队列研究等观察性研究方法为主，由于随机对照试验在实施过程中存在较多的不可操作性，故较少使用。病例-对照研究尤其常见，因为这种方法在研究罕见案例方面更为有效。当然，病例-对照研究本身也受到一些固有方法学的限制，诸如选择偏倚可能会造成二者相关性的不确定性。病例组使用促排卵药物的女性主要病因包括各种原因导致的不孕，包括下丘脑性闭经、无排卵、多囊卵巢综合征、男性因素导致的不孕、输卵管性不孕、子宫内膜异位症相关性不孕及其他原因不明的不孕。一些病例研究组亚组的研究人群多伴有增加癌症发生的独立危险因素，诸如未产妇、子宫内膜异位症、无排卵；相反地，对照组的研究对象则主要包括使用口服避孕药等降低肿瘤发生的激素类药物。这些都可能成为导致病例对照研究结果不确定性的混杂因素。另外，存在于不孕症患者的检测偏倚也有可能成为导致研究结果不准确的潜在问题——与其他研究中的对照组研究对象相比最大的不同是不孕症患可能会进行更多次数的超声监测及腹腔镜检查。这种检测偏倚会使病例组研究人群癌症的检出率显著高于对照组。

队列研究本身也存在自身的利弊。队列研究与病例对照研究相比，虽然可以在客观上最大化缩小选择偏倚，但它同时也会受到回忆偏倚的限制或存在定量识别的不准确性。促排卵药物的药理和生理代谢机制与作用不尽相同。另外，诸多队列研究由于缺乏长期的随访，使得对于疾病的感知发病率降低，对于药源性病因导致的肿瘤可能在许多年后才会发病，这对建立药物使用与肿瘤发生之间的关联性造成了很大的困难。在设计方案中，缺乏对克罗米酚柠檬酸盐、促性腺激素类药物（卵泡刺激素和或黄体生成素）、人绒毛促性腺激素（hCG）也可能导致假阳性或假阴性结果的发生。此外，在有关生育治疗的回顾性研究中，决定药物种类、剂量以及疗程的主要策略取决于两个方面：图表回顾和病人回访。图表回顾结果可以通过患者病历记录获得，病人回访则会存在较低的可信性或本身存在回访偏倚。在评价促排卵药物与肿瘤发生之间关系时，这些研究结果支持或反驳观点的局限性都应考虑在内。

卵巢肿瘤

据统计，卵巢癌占所有女性肿瘤发病率的3%，美国每年确诊为卵巢癌的女性接近20,000例。产次与卵巢癌的发生成反比（OR 0.65，95%CI 0.48-0.88）；因此，不孕症患者本身可能发生卵巢癌的风险会有所增加。有几大学说认为促排卵药物的使用会增加卵巢癌发生的风险，尤其是在上皮性卵巢肿瘤。“持续排卵”学说认为多年长期持续不间断的排卵会增加卵巢癌发生的风险，妊娠期女性卵巢癌发生风险降低可能也与孕期排卵受到抑制有关。

促排卵药物会导致一个排卵周期中的多次排卵，因此被认为会增加卵巢癌发生的风险，而口服避孕药则可通过抑制排卵减少卵巢上皮细胞的损害从而降低卵巢癌发生的风险。然而，目前有关卵巢癌是卵巢起源的学说正受到更新证据的挑战。最近更新观点认为，卵巢癌可能起源于盆腔其他脏器。例如，已有较好的证据表明高级别浆液性卵巢癌起源于输卵管。因此，有关药物所致的持续排卵可能导致卵巢癌发生的学说正在受到业界的质疑。

● 卵巢恶性肿瘤

目前有关促排卵药物与恶性卵巢肿瘤的关联，学术界的观点颇多。卵巢癌发病率相对较低，且通常在育龄期后数十年才会发病，需要长期随访。早在20世纪90年代就有学者采用多种研究方法进行研究，并公开发表有关促排卵药物增加卵巢癌发生危险的文章。尽管有大量研究支持二者之间的关系，但其仍然存在一些限制：1）研究对象为非理想控制状态下的生育人群；2）研究组没有癌症的观察人群；3）预后结局中良恶性卵巢肿瘤的区分度不是很准确；4）回忆偏倚；5）未能对药品的种类及使用疗程有详尽记录；6）无剂量-反应关系的详尽记录；7）未对混杂变量进行控制等。这些局限性使得对真实数据的辨别形成困难。

在后来的研究中，学者们采用更好的研究方法对促排卵药物与侵袭性卵巢肿瘤之间是否存在关系进行了探讨。研究二者相关性的系统评价和荟萃分析的高级别证据文章似乎更加有说服力。近些年最新发表的大部分相关研究文章表明不孕患者与对照人群相比，使用促排卵药物并不会增加其进展为侵袭性卵巢肿瘤的风险。一项样本量多达87,000人的队列研究将曾经使用促排卵药物的不孕症患者与未使用促排卵药物的不孕症患者（HR 0.90, 95% CI 0.45–1.79）及进行体外受精联合胚胎移植技术（HR 1.58, 95% CI 0.75–3.29）的不孕症患者的卵巢癌发病风险进行对比，研究并未发现使用促排卵药物会增加恶性卵巢肿瘤的发生风险。在另一项样本量达54,000女性患者、中位随访时间长达16年的队列研究结果中发现，使用克罗米芬（ARR 1.14, 95% CI 0.79–1.64）、促性腺激素（ARR 0.83, 95% CI 0.50–1.37）的不孕症患者与未使用者其发生卵巢癌的风险之间并无统计学关联。

一些有关促排卵药物与恶性卵巢肿瘤发生之间的系统评价研究也未发现暴露于促排卵药物的不孕症患者与未暴露的对照组人群或标准人群组相比会增加未来卵巢癌的发生风险。目前样本量最大的系统评价是发表于Cochrane协作网的包括11个病例-对照研究和14个队列研究，总研究对象达182,972人次。由于各个研究之间存在较大的异质性，所以未能进行更为精确的定量meta分析研究。11个病例对照研究中的7项研究及14个队列研究中的7项研究并未发现使用促排药物的使用会增加不孕症患者进展为侵袭性卵巢肿瘤的风险。

具体促排药物与卵巢癌发生风险

有研究表明，包括枸橼酸氯米芬、促性腺激素类、人绒毛膜促性腺激素在内的具体促排卵药物的使用并不会增加不孕症患者发展为侵袭性卵巢癌的风险。有关研究specific fertility drugs的使用与侵袭性卵巢肿瘤发生之间关联性的最大样本量数据是一项对丹麦生殖中心1963年-1998年间54,362名女性的回顾性研究。研究结果发现与对照组相比，无论单用或联合使用枸橼酸氯米芬（RR 1.14,95% CI 0.79–1.64）、促性腺激素（RR 0.83,95% CI 0.50–1.37）、人绒毛膜促性腺激素（RR 0.89,95% CI 0.62–1.29）或GnRH受体激动剂（RR 0.80, 95% CI 0.42–1.51）均不会增加不孕症患者发生上皮性卵巢癌的风险，此研究结果不受用药周期、病程、随访时间或产次的限制。其他类似的研究也未发现不孕症患者使用促性腺激素、枸橼酸氯米芬单药或联合用药后会增加卵巢癌发生风险。

● 卵巢交界性肿瘤

卵巢交界性肿瘤，亦称卵巢低恶性潜能肿瘤，约占所有卵巢肿瘤的15%，其进展缓慢、预后较好，多发于育龄期女性，确诊后5年生存率超过95%。尽管支持促排卵药物与恶性卵巢肿瘤的相关研究寥寥无几，但有几个研究报道了促排卵药物与交界性卵巢肿瘤发生之间的相关性。一项大型队列研究比较了不孕症患者行体外受精技术与未接受体外受精技术的卵巢交界性肿瘤发病率。在接受体外受精技术的7544名不孕症患者中，17名患者发展为卵巢交界性肿瘤，在未接受体外受精技术的14,095名不孕症患者中，仅有14名患者发展为卵巢交界性肿瘤——接受体外受精技术治疗的不孕症患者其发生交界性卵巢肿瘤的相对风险为未行体外受精技术患者的2.46倍（95% CI 1.20–5.04）。另一项队列研究对比了19000名接受体外受精技术的不孕症患者与6000名未行体外受精技术的生育力低下及生育力正常人群未来卵巢交界性肿瘤发病特征，平均随访时间14.7年；研究结果发现接受体外受精技术的不孕症患者其未来卵巢交界性肿瘤发病风险均高于生殖力低下组（HR 4.23, 95% CI 1.25–14.33）及生育力正常（SIR 1.76, 95% CI 1.16–2.56） 的育龄期女性；该研究还对比了接受体外受精技术的不孕症患者与未接受体外受精技术的低生育力组未来恶性卵巢肿瘤发病率的差异，研究结果并未发现二者未来卵巢癌发生风险有统计学差异（HR 1.51, 95% CI 0.65–3.54）。

目前有关研究促排卵药物与交界性卵巢肿瘤之间风险性样本量最大的证据是一项包括三个病例-对照研究和三个队列研究的系统评价。有三个研究报道了不孕症患者使用促排卵药物后其将来发生卵巢交界性肿瘤的风险会增加2-3倍。然而，由于存在较大的异质性，研究者未能通过制作定量的meta分析计算出定量的总体相对风险值。

由于卵巢交界性肿瘤本身发病的罕见性及各种研究方法之间及内部本身存在的混杂因素及偏倚，使促排卵药物的使用与卵巢交界性肿瘤之间发病相关性关系的解释受到了一定的挑战。

【小结1】

根据现有的数据，我们可以确定促排卵药物的使用不会增加不孕症患者发生恶性卵巢肿瘤的风险。（B级证据）

根据现有的数据，不孕症患者恶性卵巢肿瘤发生的风险不会因使用促排卵药物种类的不同而不同。（B级证据）

尚不能认为促排卵药物的使用会增加不孕症患者卵巢交界性肿瘤的发生风险。（C级证据）

值得注意的是，不孕症患者发生卵巢交界性肿瘤的绝对危险度增加率都很小，且该类肿瘤恶性程度低、预后较好。（B级证据）

没有充足的证据表明减少促排卵药物在不孕症患者的使用可以避免交界性卵巢肿瘤的发生。（C级证据）

乳腺癌

有关乳腺癌发生的具体病因是多元的、复杂的，尚未完全阐明。目前大多学术观点认为，机体内源性雌激素分泌增多（诸如初潮过早、绝经过晚）会导致乳腺癌发生风险升高。然而，促排卵药物导致的排卵增多也会使得人体暴露于孕激素的机会增多。数据研究表明，乳腺癌的发生与孕激素的暴露作用成反比。尽管孕激素可以起到保护子宫内膜的作用，但它也可以进一步促进乳腺分裂。女性产后一段时间内孕激素维持在较高水平，可以降低乳腺癌发生风险。促排卵药物的使用可能会导致机体雌、孕激素水平升高，因此有假说认为长期使用促排卵药物会导致乳腺癌发生风险增加。然而，促排卵药物导致的雌孕激素水平升高是一过性的，所以要保持持续的高雌孕激素状态，必须连续多周期的促排卵才可实现。对于促排卵药物诱发乳腺癌发生的风险，相关方面的研究结果众说纷纭：有部分研究表明促排卵药物的使用会增加乳腺癌发病风险，另一部分研究则发现会降低乳腺癌发病风险，还有一些研究结果表明并不会对乳腺癌的发生有所影响。另外，一些混杂因素的存在对评价促排卵药物的使用与乳腺癌发生间的关系有所影响，诸如未产、高龄初产、绝经过晚和不孕本身等都被考虑为导致乳腺癌发生的危险因素，且这些危险因素本身也是不孕症人群的常见特征。所以，有些研究得出的数据很难去解释它的真实临床意义。

目前，已有共计7篇meta分析和系统评价等较高级别的循证医学证据评价了促排卵药物的使用与乳腺癌之间的关系。Meta分析或系统评价的结果均未发现促排卵药物的使用会增加或降低乳腺癌发生的风险。一项大样本的队列研究评估了不孕症人群乳腺癌的发病率，发现接受体外受精技术的不孕症女性和未接受体外受精技术的不孕症女性的乳腺癌患病率之间无明显统计学差异（HR 1.10, 95% CI 0.88–1.36）。

尽管大多数研究未发现促排卵药物的使用与乳腺癌发生之间的关联，但是有些研究的亚组分析研究数据中对于使用克罗米芬的剂量-累积效应、首次不孕症治疗时间与乳腺癌发生之间的关系存在分歧。有观点认为，大多研究中随访的时间相对较短，在一些研究中乳腺癌发生风险的观察随访时间＞10年，在2项研究中随访时间＞30年，均未发生促排卵药物的使用会导致乳腺癌。

【小结2】

中等强度的证据表明，促排卵药物的使用不会增加乳腺癌发生风险。（B级证据）

子宫内膜癌

子宫内膜癌是最常见的子宫肿瘤之一，且其发生与雌激素水平呈正相关，孕激素为子宫内膜癌发生的保护性因素。因此，有观点认为促排卵药物既可能因其产生雌激素增加子宫内膜癌发生风险，又可能因排卵导致的拟妊娠前状态释放孕激素降低其发生风险。许多队列研究因纳入的研究对象较少、随访时间短或未随访，对潜在的混杂因素诸如停止排卵、激素治疗、肥胖及其相关的胰岛素抵抗和子宫切除等控制不佳等均会导致研究结果的偏倚。

有几项研究表明，不孕症患者本身发生子宫内膜癌的风险高于正常人群，尤其在并发有排卵障碍、孕激素缺乏和（或）肥胖人群中更为显著。本指南在评估有关使用促排卵药物与继发子宫内膜癌发病的关系中引用了9项研究和3个系统评价。大多研究表明诸如克罗米芬、促性腺激素的使用及体外受精技术在不孕症患者中的应用并不会增加子宫内膜癌发生的风险。一项大型的回顾性研究对12,193名不孕症患者进行了为期26年的随访研究，随访结果发现使用克罗米芬（HR 1.39, 95% CI 0.96–2.01）、促性腺激素（HR 1.34, 95% CI 0.76–2.37）或联用克罗米芬、促性腺激素（HR 1.77, 95% CI 0.98–3.19）者其未来发生子宫内膜癌的风险并不高于未使用者。在另一项研究中，对确诊为不孕症患者的2431名女性进行了为期20年的随访，最终发现与普通人相比，无论使用克罗米芬（SIR 1.07, 95% CI 0.39-2.33） 还是尿促性素（SIR 2.16,95% CI 0.43–6.32）进行治疗均不会增加子宫内膜癌患癌风险。一项病例-对照研究结果表明，同一般健康人群相比，不孕症患者使用促排卵药物后会增加发生子宫内膜癌的风险，但未提供具体促排卵药物的名称及其他相关信息。该研究以性别和中心为单位对病例组和对照组进行匹配，病例组人群使用促排卵药物年限多在25年以上且初次用药年龄＜30岁。一项系统评价文献的研究结果发现，同一般健康女性相比，促排卵药物的使用可导致不孕症患者子宫内膜癌发生风险增加 （RR 2.04, 95% CI 1.22–3.43），但同未进行任何治疗措施的不孕症患者相比，患癌风险却并不会增加（RR 0.45, 95% CI 0.18–1.14）。

【小结3】

循证医学证据表明促排卵药物的使用并不会增加子宫内膜癌的发生风险。（B级证据）

其他癌症

甲状腺癌

女性比男性更易罹患甲状腺癌，尤其是育龄期女性。其他增加甲状腺癌发生风险的因素还包括多产、使用包括口服避孕药和激素替代治疗在内的外源性激素。有6项研究报道了促排卵药物的使用与甲状腺癌发生之间的关系，大多研究结果表明促排卵药物的使用与甲状腺癌发生之间不存在关系。有3项大样本量的研究结果之间有所矛盾——2项研究结果表明克罗米芬（RR 1.42 95% CI 0.5–3.7）和促性腺激素（RR 1.1, 95% CI 0.2–4.9）的使用均不会增加甲状腺癌的发生风险，1项研究结果发现曾经在使用1-5个周期克罗米芬超过5年及以上会增加甲状腺癌的发生风险（RR 2.29, 95% CI 1.08–4.82），促性腺激素的使用则不会增加甲状腺癌的发生风险。

恶性黑色素瘤

在过去的50年内，女性黑色素瘤的发病风险呈逐年攀升趋势，与生育次数少、高龄初产、口服避孕药的使用有很大关系——这些均为女性恶性黑色素瘤发生的高危因素。有几项研究和1个系统评价对促排卵药物的使用和女性恶性黑色素瘤之间的关系进行了评估，仅有1项研究发现促排卵药物的使用会导致女性恶性黑色素瘤发生风险增加。该研究中有一项亚组分析的结果表明，接受过体外受精的经产妇未来发生恶性黑色素瘤的风险显著高于接受过辅体外受精的未产妇（HR 3.61, 95% CI 1.79–7.26），尽管恶性黑色素瘤的发生风险与总的体外受精率之间无相关性。另一研究发现，尽管总的促排卵药物使用并不会增加恶性黑色素瘤发生风险，但亚组分析显示使用过促性腺激素和GnRH的经产妇未来发展为恶性黑色素瘤的风险增加。有2项研究发现，使用克罗米芬会增加不孕症患者恶性黑色素瘤发生的风险。

结肠癌

有3篇文章研究了促排卵药物的使用和结肠癌发生之间的关联。有一项研究评价了8442名女性患者在使用促排卵药物后结肠癌的发病情况，结果发现使用克罗米芬与结肠癌的发病无关联性（RR 0.83, 95% CI 0.4-1.9）。另外一项研究纳入了19,158名因行试管婴儿接受促排卵治疗的不孕症女性为研究对象，以5950名未行体外受精的不孕症患者（接受输卵管手术、宫内授精）及同期健康人群及作对比，进行了为期21年的随访，最终发现与正常人群相比，促排卵治疗不增加试管婴儿组结肠癌的发生风险SIR 1.00, 95% CI 0.80-1.23)，但非体外受精组结肠癌发生风险低于体外受精组（SIR 0.58, 95% CI 0.36-0.88）。

非霍奇金淋巴瘤

有一项研究发现促排卵药物在诱导排卵时会增加非霍奇金淋巴瘤发生的风险（HR 2.86, 95% CI 1.14-7.20），但这些药物中不包括单独使用克罗米芬。

宫颈癌

有多项研究对促排卵药物使用与宫颈癌发生之间的关系做了评价，最终发现同正常人群比较，不孕症患者使用促排卵药物并不会增加其患宫颈癌的风险。有两项研究发现不孕症患者接受体外受精后其宫颈癌发生风险降低，有一项研究发现不孕症患者使用克罗米芬后其宫颈癌发生风险降低（RR 0.4, 95% CI 0.2-0.8）。

【小结4】

中等强度的证据表明，促排卵药物的使用不会增加甲状腺癌的发生风险。（B级证据）

有关促排卵药物的使用导致恶性黑色素瘤发生风险增加的风险尚不充足。（C级证据）

中等强度的证据表明，促排卵药物的使用不会增加结肠癌的发生风险。（B级证据）

【总结】

评价有关促排卵药物与肿瘤发生之间关系的文献存在一定的局限性，且基本均来自于观察性研究（证据级别≤2级）。

方法学上存在的问题主要包括：样本量小、治疗方案异质性大、药物治疗的疗程和剂量信息不详、回顾性研究、随访时间较短。

中等强度的证据表明，女性不孕症患者发生乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌的风险增加。（B级证据）

根据现有的数据，可以确定不孕症患者使用促排卵药物后其卵巢恶性肿瘤发生风险不会增加。（B级证据）

根据现有数据，中等强度的证据表明卵巢恶性肿瘤的发生风险不会受到促排卵药物种类的影响。（B级证据）

有部分研究表明，促排卵治疗后不孕症患者发生卵巢交界性肿瘤的绝对风险呈轻微增加，尚缺乏充分的证据证明某种特定的促排卵药物会增加卵巢交界性肿瘤的发生风险。（C级证据）

值得注意的是任何人绝对风险的增加都是无足轻重的，卵巢交界性肿瘤呈低度恶性且通常有较好的预后。（B级证据）

中等强度的证据表明促排卵药物的使用不会增加乳腺癌的发生风险。（B级证据）

中等强度的证据表明促排卵药物的使用不会增加子宫内膜癌的发生风险。（B级证据）

中等强度的证据表明促排卵药物的使用不会增加甲状腺癌的发生风险。（B级证据）

缺乏充足的证据证明促排卵药物的使用与恶性黑色素瘤之间的发生风险。（C级证据）

中等强度的证据表明促排卵药物的使用不会增加结肠癌的发生风险。（B级证据）

基于一项研究，尚不能认为促排卵药物的使用会增加淋巴瘤发生的风险。（C级证据）

中等强度的证据表明促排卵药物的使用不会增加宫颈癌的发生风险。（B级证据）

【推荐意见】

● 根据现有的文献，不孕症女性患者应被告知其本身发生卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌的风险会增加，但使用促排卵药物并不会增加其发生这些肿瘤的风险。

● 有几项研究发现，在使用促排卵治疗后，不孕症患者发生交界性卵巢肿瘤的绝对风险会有轻微增加，但并无充分强有力的证据证明某种具体促排卵药物的使用会导致卵巢交界性肿瘤的发生风险。

● 值得注意的是，不孕症患者发生卵巢交界性肿瘤的绝对危险度增加率都很小，且该类肿瘤恶性程度低、预后较好。因此，没有充足的证据推荐减少促排卵药物在不孕症患者的使用可以避免交界性卵巢肿瘤的发生。

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