心房纤颤患者脑卒中的二级预防及治疗进展
中西医结合心血管病杂志
2015 年 4 月 C 第 3 卷第 12 期Apr. 2015 Vol. 3 No. 12
Cardiovascular Disease Journal of integrated traditional
Chinese and Western Medicine
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・专家笔谈・
心房纤颤患者脑卒中的二级预防及治疗进展
奚东珠
（上海交通大学医学院附属苏州九龙医院，江苏 苏州 215000）
【关键词】心房纤颤；脑卒中；二级预防及治疗
【中图分类号】R255.2 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2015.12.001.02DOI:10.16282/j.cnki.cn11-9336/r.2015.12.001
心房纤颤是脑卒中的独立危险因素，而心房纤颤发生率在老年人群中位居首位，其致死、致残率高，严重影响人们的健康和生活质量。2014年美国ACC/AHA/HRS联合发布了房颤患者管理指南，就心源性脑卒中的抗凝治疗、风险评估及新型抗凝药的应用进行了更新，本文做一简要阐述。
表1 CHADS2评分
危险因素充血性心衰
血压持续高于140/90 mmHg或降压药物治疗
年龄≥75岁糖尿病
既往脑卒中或短暂脑缺血发作病史
最大可能分为6分，0～1分为低危，2～3分为中危，4～6分为高危
计分11112
1 房颤与脑卒中的流行病学
心房颤动（房颤）是临床上最常见的一种心律失常疾病，2004年的流行病学调查显示一般人群心房颤动的总患病率约为0.77%，而＞80岁的人群患病率达30%以上。因此，心房纤颤患者表现出增龄性变化，即随着年龄的增加，房颤的发生率也增加。缺血性脑卒中是房颤最严重的并发症，非瓣膜性房颤患者脑卒中的发生率是无房颤患者的5倍，瓣膜病性房颤脑卒中发生率是无房颤患者的17倍。并且随着年龄的增长，风险进一步增高。但发生脑卒中的风险在不同的房颤类型中（阵发性、持续性、永久性房颤）是类似的。房颤所致脑卒中占所有脑卒的20%。房颤相关的脑卒中与非房颤相关的脑卒中比较：症状更严重，常为致死性脑卒中，更容易复发，死亡率是非房颤相关脑卒中的2倍。
CHADS2评分的缺点是没有覆盖低危人群，在部分低危房颤患者中，如果接受抗凝治疗，仍能得到获益，这部分患者约占非瓣膜病房颤的40%。前瞻性研究（AFNET ）观察非瓣膜心房纤颤患者，CHADS2评分为0～1分的患者，在平均5.1年的随访期内，超过1/3的患者发生了脑卒中或者其他血栓栓塞事件。相反，使用CHA2DS2-VASc 评分重新分级后，超过一半的CHADS2评分为0～1分的患者，其CHA2DS2-VASc 评分变为2分甚至更高，提示推荐给该类患者使用口服抗凝药物。CHA2DS2-VASc 评分比CHADS2评分涵盖的脑卒中危险因素更为全面，增加了女性、年龄65～74岁的人群，还包括了血管性疾病人群。根据这一评分系统，如果评分＞2分，建议抗凝治疗，评分为1分，根据获益与风险衡量，可采用服抗凝药、或阿司匹林、或不用抗栓药物，优选抗凝治疗。若评分为0分，不用抗栓药物。年龄
表2 CHA2DS2-VASc 评分
危险因素充血性心衰
血压持续＞140/90 mmHg或降压药物治疗
年龄≥75岁糖尿病
既往脑卒中或短暂脑缺血发作病史血管性疾病（心肌梗死/外周动脉疾病）
年龄65～74岁
女性最大可能分为9分
计分11212111
2 心房颤动抗凝治疗的风险评估
2.1 CHADS2评分与CHA2DS2-V ASc 评分CHAZDS2评分方法简单易行、操作性强，曾被多个国家的指南用于脑卒中的风险评估。充血性心衰、高血压、糖尿病、年龄＞75岁各计1分，既往有脑卒中或短暂性脑缺血发作病史计2分。CHADS2评分≥2分，为中-高度脑卒中风险患者，在无禁忌的情况下应进行长期口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用阿司匹林治疗或抗凝治疗，但优先考虑抗凝治疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗栓治疗。见表1。
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2015 年 4 月 C 第 3 卷第 12 期Apr. 2015 Vol. 3 No. 12
瓣膜心脏病性房颤定义为风湿性二尖瓣狭窄、机械瓣或生物瓣置换术后、或二尖瓣修复合并的房颤。瓣膜心脏病性房颤为栓塞的高危人群，无需再进行栓塞危险评分，均应接受口服华法林的抗凝治疗。
研究证实，对于明确无需抗凝治疗的低卒中风险的非瓣膜性房颤患者，CHA2DS2-VASc 评分比CHADS2更具优势。所有指南均推荐采用CHA2DS2-V ASc 评估脑卒中风险，认为它更优于目前广泛使用的CHADS2评分。
2.2 心房纤颤患者给予抗凝治疗的同时要密切关注出血风险
目前临床上常用的是H A -B L E D 评分系统。2014年美国ACC/AHA/HRS心房纤颤患者管理指南推荐仍然沿用HA-BLED 评分系统。评分0～2分为低出血风险患者，评分≥3分为高出血风险患者。房颤患者抗凝治疗获益的同时出血风险也随之增高，当HA-BLED 评分≥3分时，要充分评估抗凝治疗的获益与风险，积极控制INR 的水平，仔细调整华法林剂量，控制其他出血危险因素，此时无论是口服抗凝药物还是阿司匹林治疗均须密切随访。HAS-BLED 评分高的部分人群往往血栓栓塞事件风险也很高。不应将HAS-BLED 评分增高视为抗凝治疗的禁忌症。指南强调，应积极纠正未被控制的危险因素，不需停用口服抗凝药，谨慎地进行获益风险的评估，制定相应的抗凝治疗措施。房颤患者抗凝治疗必须兼顾其有效性和安全性。见表3。
表3 HA-BLED评分系统
危险因素高血压
异常肝、肾功能（各1分）
卒中出血INR 值不稳定年龄＞65岁药物或酒精（各1分）
最高分
分值11或211211或29
发的预防，强调个体化抗栓药物治疗；在不能口服抗凝药时，才推荐使用阿司匹林治疗。此外，指南认为无症状性脑梗死（即血管病变引起的脑实质损伤，但未出现该血管支配区相应的急性神经功能损伤）是缺血性脑卒中的重要切入点，要加强抗凝治疗。
3.2 华法林可使房颤患者发生脑卒中的危险性降低64%
该药口服给药，半衰期，36～42 h起效、失效时间长。华法林经肝脏细胞色素P450系统代谢，易受药物、饮食等多种因素的影响导致患者依从性差，治疗窗很窄，国际标准化比值（INR ）波动大。应密切监测，同时强调INR 达标情况下的治疗范围内时间（TTR ）。ACTIVE-W 研究提示华法林治疗最低TTR 阈值是≥58%，才能从治疗中真正获益。应用华法林要及时调整抗凝强度，预防及尽量减少大出血发生。对伴有心房颤动（包括阵发性）的缺血性脑卒中或TIA 患者，推荐使用华法林口服抗凝治疗，预防再发的血栓栓塞事件的目标剂量是维持INR 在2.0～3.0；而老年人合并症多，肝肾功能下降，2014年美国心脏病学会的房颤治疗指南建议年龄≥75岁的患者可以考虑将INR 的靶目标定为1.6～2.5。
达比加群酯（Dabigatran etexilate）是新型合成的直接凝血酶抑制剂，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断凝血瀑布的最后步骤，防治血栓形成。其半衰期为12～14 h，80%经肾脏排泄。RE-LY 研究证明了此药在非瓣膜性房颤患者中预防脑卒中和体循环栓塞的有效性。在房颤患者中，达比加群110 mg与华法林相比脑卒中和全身性栓塞发生率相似，但大出血发生率较低；达比加群150 mg与华法林相比，脑卒中和全身性栓塞发生率较低，但大出血发生率相似低剂量组（110 mg，2次/d），不劣于华法林。该研究表明，年龄≥75岁的房颤患者使用该药均比使用华法林的颅内出血风险低。
利伐沙班（rivaroxaban ）是因子Ⅹa 直接抑制剂，半衰期5～13 h，75%经肠肝排泄。研究证实，预防房颤患者脑卒中或体循环栓塞方面，利伐沙班组（20 mg/d）和华法林组（INR2.0～3.0）相比，利伐沙班组主要有效性终点事件发生率降低21%。出血与不良事件的发生与华法林相似，颅内出血和致命性出血较华法林减少，胃肠道出血的发生明显高于华法林。利伐沙班已被FDA 和欧洲药品管理局（EMA ）及多个国家批准用于预防非瓣膜病房颤导致的脑卒中。
阿哌沙班也是一种X a 因子竞争性抑制剂，
3 心房纤颤患者脑卒中的抗凝治疗
3.1 指南中阿司匹林的地位下降
我国现阶段房颤抗凝治疗率很低，尤其是老年人还在使用阿司匹林。2014年AHA/ASA版脑卒中及短暂性脑缺血发作的二级预防指南指出，对于非瓣膜性房颤患者，华法林、阿哌沙班、达比加群均可用于脑卒中复
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半衰期9～12 h，但此药主要是80%经肠道排泄，ARISTOTLE 试验结果显示：阿哌沙班可使脑卒中和体循环栓塞的风险降低21.6%，出血风险降低31.1%，全因死亡率降低10.6%，出血性脑卒中减少48.7%。阿哌沙班是至今唯一被研究证实不但预防卒中、降低大出血效果优于华法林，同时降低全因死亡率的新型口服抗凝血药。
（1）目前新型口服抗凝药均作用在凝血瀑布中的单靶点，主要是活化的因子X （Xa ）和因子Ⅱ（凝血酶原），分别为Xa 抑制剂和直接凝血酶抑制剂。（2）大规模临床试验证实，所有新型口服抗凝药其疗效不劣于华法林（达比加群酯110 mg，2次/d和利伐沙班），甚至优于华法林（达比加群酯150 mg，2次/d和阿派沙班），大出血不多于华法林（达比加群酯150 mg，2次/d和利伐沙班），或少于华法林（达比加群酯110 mg，2次/d和阿派沙班）。所有新型口服抗凝药颅内出血均明显减少。（3）所有新型抗凝药的半衰期均较短，服用简单，不需常规凝血化验监测，不需常规调整剂量，较少食物或药物相
互作用，安全性较好。
3.3 重新定位左心耳封堵术的临床地位
研究显示90%的非瓣膜病性房颤患者心房血栓来源于左心耳。经皮左心耳封堵术治疗是在左心耳的入口处植入封堵器，堵塞左心耳，防止血栓从左心耳处脱落进入颅内动脉系统，从而达到预防血栓栓塞的目的。经皮左心耳封堵术主要适用于卒中风险高、有抗凝治疗禁忌、出血风险高或不愿意长期服用抗凝药的房颤患者。其创伤小，操作简单，耗时较少，且成功率高，是一种新的心房颤动抗凝治疗策略。
综上所述，新型口服抗凝药应用于临床为心房纤颤患者脑卒中的抗凝治疗提供了安全有效的新选择。除传统的抗凝药华法林外，所有新型抗凝药指南给予了更高级别的推荐。当然，新型抗凝药上市时间短，还缺少亚洲人群的大型循证医学证据，缺乏对应的拮抗剂，在临床应用中，指南强调了个体化的治疗。并明确推荐使用CHA2DS2-VASc 评分，这样可以使一部分低危人群在抗凝治疗中获益。