阿尔兹海默病的表观遗传学机制研究进展_郭敏
DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2014.03.017
232
中国临床药理学杂志
第30卷
第3期2014年3月（总第173期
）
阿尔兹海默病的表观遗传学机制研究进展
Progress in search for epigenetic mechanism of Alzheimer's disease
郭李
敏，李树民，张刚
弘，
以摘要：本文简述阿尔兹海默病（AD ）的研究概况及表观遗传学的研究内容，A β假说为中心展开对AD 表观遗传机制研究进行探讨，为认识AD 的发病机制提供理论依据。
关键词：阿尔兹海默病；β－淀粉样蛋白；表观遗传学；DNA 甲基化；组蛋白乙酰化
中图分类号：Ｒ742；Ｒ968
文献标志码：A
文章编号：1001－6821（2014）03－0232－04
（内蒙古医科大学药学院，呼和浩特010110）
GUO Min ，LI Shu －min ，ZHANG Hong ，LI Gang
Abstract ：This paper briefly introduces the research situation of Alzhei-mer's disease （AD ）and the contents of epigenetics ，as well as discusses the research of AD epigenetic mechanism based on A βhypothesis for the
center ，providing theoretical basis for understanding the pathogenesis of AD.
Key words ：Alzheimer' s disease ；beta －amyloid ；epigenetics ；DNA methylation ；histone acetylation
AD ）的治疗研究主要形成对阿尔茨海默病（Alzheimer's disease ，
A β毒性学说、了基因学说、微管相关蛋白（microtubuleassociated pro-tein τ，Tau ）学说、胆碱能神经损伤学说等有关理论，其中以A β毒性
假说研究较为成熟。DNA 甲基化、组蛋白乙酰化等表观遗传机制，对神经元正常生理作用的维持及神经退行性疾病起到正负性调控作用。1
表观遗传学研究内容
表观遗传学的主要内容分为基因转录过程的调控和基因转录后的调控两部分。前者主要研究作用于亲代的环境因素造成子代基因表达方式改变的原因，包括DNA 甲基化（DNA methylation ）、组蛋白共价修饰、染色质重塑（chromatin remodeling ）、基因沉默（gene silen-cing ）和ＲNA编辑（ＲNAediting ）等；后者主要研究ＲNA的调控机制，包括基因组中的非编码ＲNA、微小ＲNA（miＲNA）、反义ＲNA（an-tisence ＲNA）及核糖开关（riboswitch ）等。
（Pharmacy Department of Inner Mon-golia
Medical
University ，Hohhot
010110，China ）
收稿日期：2013－08－09
修回日期：2013－09－28
基金项目：国家自然科学基金资助项目
（81260650）作者简介：郭敏（1990－），主女，硕士研究生，要从事神经药理研究通信作者：李刚，教授，硕士生导师
MP ：[1**********]
E －mail ：cnnmligang@hotmail. com
指以S －腺苷甲硫氨酸为甲基供体，在DNA 甲基
DNMT ）的催化下，转移酶（DNA methyl －transferase ，将甲基转移到
胞嘧啶和鸟嘧啶（CpG ）二核苷酸的胞嘧啶第5位碳原子上，将胞嘧5位碳原子甲基化是哺乳啶转变为5－甲基胞嘧啶（5mC ）的反应，动物最重要的一种DNA 修饰，是基因表达调控的重要机制之一。通过改变DNA 分子的空间构象、阻碍转录因子与启动子的结合影响基因的转录。
组蛋白修饰
组蛋白N 末端可以共价修饰发生乙酰化、甲基化、
DNA 甲基化
Chin J Clin Pharmacol
Vol . 30No . 3March 2014（Serial No . 173）
233
这些修饰信息称为组蛋白密码。其中乙酰磷酸化等，
化是最重要的修饰方式，发生在N 端保守的赖氨酸残基上，组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰基转移酶（HATs ）和组蛋白去乙酰基酶（HDACs ）协调催化完成，是一个由HATs 和HDACs 调控的动力学上可逆的过程。组蛋白的乙酰化可激活基因的转录活性，而去乙酰化
［1］会抑制相关基因的转录。2阿尔茨海默病与表观遗传学
马和皮层的Bace1mＲNA水平显著性的增加；与此同时，基因启动子区H3乙酰化水平有明显变化，表明H3乙酰化是Bace1转录增加的主要机制。SirTl 为Ⅲ类HDACs 中的主要亚型，与神经发育、学习、记忆和突触可塑性密切相关
［12］
。与正常人相比，AD 患者顶
A β与tau 的叶皮层中SirTl 显著减少；而AD 患者中，
［13］
异常沉积，可能与SirTl 的下调相关。缺失SirTl 的基因突变小鼠，表现出记忆和突触可塑性的缺陷。研
［14］
脑内NAD －依赖的去乙酰化酶SirTl 过表究表明，
达，能抑制阿尔茨海默病模型小鼠β淀粉样蛋白的产
生和聚集。SirTl 基因敲除，则有相反的效应。SirTl 通过Notch 通路，激活α－分裂酶ADAM10的转录，可以修复神经元损伤，表明SirTl 活化，可能成为治疗阿尔茨海默病和其他神经推行性疾病的靶点。研究表［15］
明：A β介导学习记忆损伤，受到CＲEB功能的调节，通过直接调节成年小鼠脑内的CBP 水平，可以恢复CＲEB的活性，能够改善学习记忆。CBP 依赖的H2B 乙酰化，对于空间记忆和可塑性相关的基因转录是非常重要的调节器3
［16］
DNA 甲基化在阿尔兹海默病的发病中扮演重要的角色；组蛋白乙酰化与阿尔茨海默病的病原学相
［2－3］
。散发性阿尔茨海默病（SAD ）是以脑内A β42关
增加并形成可溶性寡聚体为中心的多种蛋白质代谢
［4］
障碍为表型的表观遗传学疾病。2. 1
DNA 甲基化与阿尔茨海默病
年龄相关的胞嘧啶去甲基化，对于A β在老年人脑内沉积有很大影响。阿尔兹海默病患者尸检发现，皮层APP 基因完全去甲基化；但正常对照组或Pick 病无类似发现。在脑组织中APP 启动子区上游－500bp 中，发现在－236至－101区域至少有13%的甲基化位点。体外叶酸剥夺引起的低甲基化，使BACE 和SP1基因表达增强；补充叶酸后，恢复正常。活体研究APP 过表达的转基因小鼠饮食中，B 12发现，缺乏叶酸、PS1和BACE 上调，A β沉淀增加，和B 6，发生认知缺陷
［5］
。
表观遗传药物的研发
目前参与甲基化和乙酰化过程中的大多数蛋白
（包括DNMTs 、HMTs 、HDACs 等），某些DNMTs 和HDACs 已被FDA 批准应用于临床。这些表观遗传学
［17］中重要的调控蛋白，为药物开发提供了新靶点。其抑制剂也作为潜在的药物被广泛研究。组蛋白去
。A β对于神经元细胞全基因组DNA 甲基化有
显著影响。A β减少总DNA 甲基化而增加脑啡肽酶
［6］
（NEP ）CpG 甲基化，可进一步抑制NEP 的表达。NEP 的高甲基化，表明潜在的恶性循环，即A β诱导NEP 甲基化改变，反过来会增加A β产生。A β导致甲基化水平改变的基因，可参与到神经元的分化、再生及凋亡
［7］
HDAC ）抑制剂可逆转小乙酰化酶（histonedeacetylase ，
鼠神经元变性和老化模型的学习及记忆能力的缺陷，对染色质分布和基因调节起着重要的作用
［18］
。Ⅰ类
。A β处于整体低甲基化趋势对其他功能
HDAC 抑制剂（EVP －0334）对阿尔茨海默病的研究
［19］
已进入Ⅰ期临床试验。HDAC 抑制剂丙戊酸（VPA ）能改善精神分裂症的症状，也能缓解AD 的记忆障碍和一些精神疾病的躁狂症。HDACIW2可以降低γ－分泌酶和A β降解酶Mmp2的基因表达，
［21］
从而改变A β水平。HDAC5的缺失，会导致记忆
［20］
造成损害时，可能发生不利影响，如低甲基化时，肿瘤
［8］
TNF －α坏死因子α（TNF －α）和Caspase －3上调，增强A β表达，这可能产生和Caspase －3水平增加，
新的恶性循环。用亚硫酸氢盐PCＲ焦磷酸测序［9］仪，对阿尔茨海默病患者和健康受试者的Alu ，LINE －1LINE －1、STA －α基因进行测序，结果显示，甲基化水平显著性增加，表明LINE －1可能成为阿尔茨海默病新的诊断标志和治疗靶点。2. 2
组蛋白修饰与阿尔茨海默病
A β介导组蛋白乙在阿尔茨海默病病理过程中，
H3乙酰化水平显著增酰化。A β处理的神经元细胞，加
［10］
功能的损伤；但是对于淀粉样蛋白模型鼠的发病机
制，几乎没有影响。HDAC5在记忆巩固中的新作用，说明未来应开发选择性的组蛋白乙酰化酶抑制剂
［22］
HDAC5，以治愈AD 。HDAC2主要分布于与学习记CA3、DG 区［23］。CK －p25模型小鼠海忆相关的CA1、
HDAC2表达水平增加。往CA1区内打马CA1区域，
入shHDAC2，可以对抗学习及记忆力减退。提取CK
－p25模型小鼠海马神经元，并应用H 2O 2及A β1－42可导致HDAC2在蛋白水平两种致病因素进行刺激，及mＲNA水平均增加，表明HDAC2可能在转录调节
。分析阿尔茨海默病转基因小鼠的海马和皮层
Ncstn 、Sirt1和中与该病相关的4个基因（Bace1、
Adora2a ）发现［11］，海在转基因小鼠病理改变的后期，
234
中国临床药理学杂志
第30卷
第3期2014年3月（总第173期）
［24］
发展过程。异常的HDAC2水平参与疾病的发生、
活性，通过异常调节基因表达和信号转导，导致疾病发生。特异性降低HDAC2的表达，可以改善AD 患
histone H3homeostasis by soluble Ab ：implications for Alzheimer's disease ［J ］．Neurobiol Aging ，2013，34：2081－2090．
［11］Kozikowski AP ，Chen Y ，Subhasish T ，et al ．Searching for disease
modifiers －PKC activation and HDAC inhibition －a dual drug approach to Alzheimer's disease that reduces A βproduction while blocking oxidative stress ［J ］．Chem Med Chem ，2009，4：1095－1105．
［12］Srivastava S ，Haigis MC．Ｒoleof sirtuins and calorie restriction in
neuroprotection ：implications in Alzheimer's and Parkinson's disea-ses ［J ］．Curr Pharm Des ，2011，17：3418－3433．
［13］Julien C ，Tremblay C ，Emond V ，et al ．Sirtuin 1reduction paral-lels the accumulation of tau in Alzheimer disease ［J ］．J Neuro-pathol Exp Neurol ，2009，68：48－58．
［14］Donmez G ，Wang D ，Cohen DE ，et al ．SIＲTlsuppresses beta －
amyloid production by activating the alpha －secretase gene AD-AMl0［J ］．Cell ，2010，142：320－332．
［15］Caccamo A ，Maldonado MA ，Bokov AF ，et al ．CBP gene transfer
increases BDNF levels and ameliorates learning and memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease ［J ］．Proc Natl Acad Sci USA ，2010，107：22687－22692．
［16］Stilling ＲM，Fischer A．The role of histone acetylation in age －as-sociated memory impairment and Alzheimer's disease ［J ］．Neurobi-ol Learn Mem ，2011，96：19－26．
［17］张玲，盛树力，秦川．表观遗传学药物的研究进展［J ］．中国药
2013，29：297－303．理学通报，
［18］Kilgore M ，Miller CA ，Fass DM ，et al ．Inhibitors of class 1Histone
deacetylases reverse co －ntextual memory deficits in a mouse model of Alzheimer' s disease ［J ］．Neuropsychopharmacology ，2010，35：870－880．
［19］
Arrowsmith CH ，Bountra C ，Fish PV ，et al．Epigenetic protein families ：a new frontier for drug discovery ：a new frontier for drug discovery ［J ］．Nat ＲevDrugiscov ，2012，11：384－400．
［20］ＲoxanasMG ，Hunt GE．Ｒapidreversal of corticosteroid －induced
mania with sodium valproate ：a case series of 20patients ［J ］．Psy-chosomatics ，2012，53：575－581．
［21］SungYM ，Lee T ，Yoon H ，et al ．Mercaptoacetamide －based class
II HDAC inhibitor lowers A βlevels and improves learning and memory in a mouse model of Alzheimer's disease ［J ］．Exp Neurol ，2013，239：192－201．
［22］Agis －Balboa ＲC，Pavelka Z ，Kerimoglu C ，et al ．Loss of HDAC5
impairs memory function ：implications for Alzheimer's disease ［J ］．J Alzheimer's Dis ，2013，33：35－44．
［23］ＲicobarazaA ，Cuadrado －Tejedor M ，Perez －Mediavilla A ，et al ．
Phenyl butyrate ameliorates cognitive deficit and reduces tau pathol-ogy in an Alzheimer's disease mouse model ［J ］．Neuropsychophar-macology ，2009，34：1721－1732．
［24］Craff J ，ＲeiD ，Guan JS ，et al ．An epigenetic blockade of cognitive
functions in the neurodegenerating brain ［J ］．Nature ，2012，483：222－226．
者脑内A β引起的毒性，并降低A β产生。4结语
随着人口老龄化的日益加重，对阿尔茨海默病的研究将越来越紧迫，表观遗传学的研究必将对该病的发病机制的揭示及诊治产生重要影响。近年来，开发出了一系列检测表观遗传修饰的方法，尤其是DNA 甲基化和组蛋白修饰检测方法取得了较大进展。未来的研究将在单一细胞水平上，全面的阐明DNA 甲基化和染质重塑，如何调节阿尔茨海默病的病理改变。此外，与AD 相关基因表达的其他表观遗传学机制（如磷酸化、泛素化等）及各种表观遗传现象之间复杂的相互关系，也将是未来的研究方向。
参考文献：
［1］
Berger SL．The complex language of chromatin regulation during transcription ［J ］．Nature ，2007，447：407－412．
［2］Stilling ＲM，Fischer A．The role of histone acetylation in age asso-ciated memory impairment and Alzheimer's disease ［J ］．Neurobiol Learn Mem ，2011，96：19－26．
［3］Johnstone SE ，Baylin B．Stress and the epigenetic landscape ：a link
to the pathobiology of human diseases ？［J ］．Nat ＲevGenet ，2010，11：806－812．
［4］林华型，盛树力．阿尔采末病发病机制与表观遗传学研究进展
［J ］．中国药理学通报，2010，26：570－573．
［5］Fuso A ，Nicolia V ，Cavallaro ＲA，et al ．Bvitamin deprivation in-duces hyperhomocystenemia and brain S －adenosylhomocysteine ，depletes brain S －adenosylmethionine ，ang enhances PS1and BACE expression and amyloid －beta deposition in mice ［J ］．Mol Cell Neurosci ，2008，37：731－746．
［6］Chen KL ，Wang SS ，Yang YY ，et al ．The epigenetic effects of am-yloid －b1–40on global DNA and neprilysin genes in murine cer-ebral endothelial cells ［J ］．Biochem Biophy ＲesCommunicat ，2009，378：57–61．
［7］Tahera N ，McKenziea C ，Garretta Ｒ，et al．Amyloid －βalters the
DNA methylation status of cell －fate genes in an Alzheimer's dis-ease model ［J ］．J Alzheimer's Dis ，2014，38：831-844．
［8］Yakovlev A ，Khafizova M ，Abdullaev Z ，et al．Epigenetuc regula-tion of caspase －3gene expression in rat brain development ［J ］．Gene ，2010，450：103－108．
［9］Bollati V ，Galimberti D ，Perqoli L．et al ．DNA methylation in re-petitive elements and Alzheimer disease ［J ］．Brain Behav Immun ，2011，25：1078－1083．
［10］Lithner CU ，Lacor PN ，Zhao WQ ，et al ．Disruption of neocortical