抗生素相关性腹泻诊断与治疗_杨云生

478C h i n e s e J o u r n a l o f P r a c t i c a l I n t e r n a l M e d i c i n e 　　　　　　　　　　　Ju n . 2011V o l . 31N o . 6

中国医师协会消化医师规范化培训专栏

抗生素相关性腹泻诊断与治疗

杨云生, 闵　敏

文章编号:1005-2194(2011) 06-0478-03　　中图分类号:R 5　　文献标志码:A

提要:抗生素相关性腹泻(A A D ) 是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻。约2/3的患者无法找到明确病因, 但近1/3的患者为难辨梭状芽胞杆菌(C D ) 感染所致。A A D 临床表现轻重不一, 可表现为轻症腹泻、重症肠炎、假膜性结肠炎甚至可引起死亡。有效的A A D 治疗包括及时停用相关抗生素, 应用针对C D 感染的药物以及其他有效措施。

关键词:抗生素相关性腹泻; 难辨梭状芽胞杆菌

T h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f a n t i b i o t i c -a s s o c i a t e d d i a r r h e a . 　　YA N GY u n -s h e n g , M I NM i n . D e p a r t m e n t o f g a s t r o e n t e r o l o g y , G e n e r a l H o s p i t a l o f P L A , B e i j i n g 100853, C h i n a

S u m ma r y :A n t i b i o t i c -a s s o c i a t e d d i a r r h e ar e f e r s t ot h e d i a r r h e ao c c u r r i n g w i t ha n t i b i o t i ca d m i n i s t r a t i o na n d u n e x p l a i n a b l e w i t ho t h e r c a u s e s . T h e p a t h o l o g i c a l f a c t o r s r e m a i n s u n k n o w ni na b o u t 2/3o f c a s e s , b u t c l o s t r i d i u m d i f f i c i l e (C D )i n f e c t i o ni s i d e n t i f i e d a s t h e p a t h o l o g i c a l f a c t o r i nn e a r l y 1/3. C l i n i c a l l y , A A Dm a y s h o wm a n i f e s t a -t i o n s w i t hv a r i e d s e v e r i t y r a n g i n g f r o m m i l d d i a r r h e a t o s e v e r ec o l i t i s , p s e u d o m e m b r a n o u s c o l i t i s a n de v e nd e a t h . T h e e f f e c t i v e t r e a t m e n t o f A A Di n c l u d e s t i m e l y d i s c o n t i n u a t i o n o f t h e t r o u b l i n g a n t i b i o t i c s , m e d i c a t i o n s f o r C Di n -f e c t i o na n do t h e r e f f e c t i v e m e a s u r e s .

K e y w o r d s :a n t i b i o t i c -a s s o c i a t e d d i a r r h e a ; c l o s t r i d i u m d i f f i c i l e

　　　杨云生, 主任医师、教授、博士生(后) 导师。解放军总医院消化科主任, 消化疾病中心主任, 亚太消化内镜培训中心主任。兼任中华医学会消化病学分会候任主任委员, 中华医学会消化内镜学分会副主任委员, 中国医师协会消化医师分会副会长等职务。

出现特征性病理改变, 如灶性假膜形成, 称为抗生素相关性假膜性结肠炎(P M C ) 。几乎所有P M C 病例均由C D 感染引起, 多见于住院患者, 发病率0. 1%～1%;P M C 是A A D 最严重的表现, 病死率11%～25%[3]。1　病因及发病机制

1. 1　CD 及其他病原体感染　CD 是一种存在于人类结肠腔内的芽孢状革兰阳性厌氧杆菌, 其产生的肠毒素A 和细

近年来, 随着抗生素的广泛应用, 抗生素相关性腹泻(a n t i b i o t i c -a s s o c i a t e dd i a r r h e a , A A D ) 呈逐年升高的趋势。A A D 是指伴随抗生素使用而发生的无法用其他原因解释的腹泻[1]。几乎所有抗生素均可引起腹泻, 包括青霉素类、氨苄西林类、氯霉素类、克林霉素类和先锋霉素类等。目前临床上A A D 的发生常与应用广谱抗生素如头孢菌素类、喹喏酮类和亚胺培南类等有关。

在接受抗生素治疗的患者中, A A D 的发生率为5%～35%。约20%的A A D 病例由难辨梭状芽胞杆菌(c l o s t r i d i -u md i f f i c i l e , C D ) 感染引起, 称难辨梭状芽胞杆菌相关性腹

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泻(C D A D ) 。在过去的20年中, 由于广谱类抗生素的大

胞毒素B 均与A A D 密切相关, 可导致肠黏膜损伤、炎症甚至坏死。除A 、B毒素外, 近年在欧洲、日本、北美相继发现B I /NA P 1/027强毒素型C D 导致院内感染A A D 大规模暴发, 应引起重视[4]。除C D 感染外, 其他与A A D 相关的细菌还包括沙门菌属、产气荚膜芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、克雷伯菌及白色念珠菌等。

1. 2　抗生素直接作用于肠道黏膜扰乱正常肠道微生态环境　广谱抗生素不仅抑制和杀灭肠道厌氧菌, 使菌群比例失调, 还可导致细菌对糖类代谢降低而使肠道内多糖发酵生成短链脂肪酸减少、未经发酵且不易吸收的多糖增加, 引起渗透性腹泻; 而窄谱抗生素对正常微生物菌群影响较小且不影响短链脂肪酸合成。某些抗生素如红霉素等还可直接激动胃动素受体, 刺激胃窦和十二指肠收缩, 引起肠蠕动改变, 导致腹泻。另外, 抗生素也可通过影响肠道神经系统, 量应用使C D A D 病例激增, 其中重症腹泻伴全身症状, 肠道

作者单位:解放军总医院消化科, 北京100853

s u n d m l . c . c n

2011年6月第31卷第6期　　　　　　　　　　　　　　中国实用内科杂志479

素A 可增加肠道肌电活动, 影响辣椒辣素敏感性传入神经元和肠道肥大细胞, 其具体机制有待进一步研究

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查可能出现的异常还包括外周血白细胞增多, 多数为(10～20) ×109/L; 粪便常规可见白细胞, 多数无肉眼血便或黏液便, 有时便潜血可呈阳性。

2. 4　其他辅助检查　P M C 腹部X 线平片可见结肠扩张, 结肠袋肥大, 肠腔积液及指压痕; 气钡灌肠双重造影显示结肠黏膜紊乱, 边缘呈毛刷样, 黏膜表面见许多圆形或不规则结节状阴影, 指压痕及溃疡征, 但这些变化常无诊断价值。C T 扫描可见结肠壁增厚、成线和水肿, 近半数患者的C T 所见正常。

目前临床上常采用排除法诊断A A D , 应排除其他疾病引起的腹泻, 如感染性肠炎、炎症性肠病、肠易激综合征、胃肠道术后、病毒性肠炎及其他药物相关性腹泻等。3　治疗

3. 1　停止原有抗生素治疗　轻症A A D 患者可中断或换用其他抗生素。如因原发病感染不能停用者, 应尽量选用对肠道菌群影响较小的抗生素。禁用麻醉剂和抗蠕动药物如阿托品、复方地芬诺酯或洛哌丁胺等, 以免毒素滞留肠腔。重症A A D 患者及C D A D 患者需采取更加积极的治疗措施。3. 2　针对性抗生素治疗　在病原学明确的A A D 病例中应当使用针对性抗生素。对于C D A D 患者, 推荐口服甲硝唑和万古霉素。甲硝唑250～500m g , 每日3次, 万古霉素125m g 每日4次, 平均3～5d 症状好转(多数病例不超过7d ) , 应答率可达到90%～97%[6]。美国感染学会、美国胃肠病学会和美国医院流行病学会推荐首选甲硝唑治疗。万古霉素可减少患者腹泻次数(

3. 3　支持治疗　维持基本生命体征平稳, 补充体液和电解质, 尤其钾盐, 必要时应用免疫球蛋白以提高机体免疫力, 重症患者应补充血浆白蛋白等。

3. 4　调整肠道菌群　口服微生态制剂对A A D 有预防和治疗作用。微生态制剂黏附于肠道上皮细胞后, 定植形成稳定菌群, 对宿主发挥生物屏障、营养、免疫、控制内毒素血症, 包生元和合生素有乳、

。

1. 3　其他因素　AA D 与抗生素应用种类及时间、患者年龄(65岁者更容易发生) 、住院时间、所患疾病的严重程度、其他药物的应用(如化疗、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂、泻药、免疫抑制剂等) 以及医疗操作(如手术、灌肠、鼻饲) 等均有关。2　诊断

2. 1　临床表现　按照病情的严重程度A A D 可分为单纯性腹泻、结肠炎和P M C 。单纯性腹泻最多见, 其临床表现较轻, 一般在抗生素应用4～10d 后出现, 表现为频繁解不成形便或水样便, 腹泻次数3～5次/d, 部分严重者超过10次/d, 无其他并发症, 病程呈自限性, 停用抗生素后症状多缓解; 结肠炎症状则较严重。P M C 最为严重, 表现为水样泻(90%～95%), 粪水中可见漂浮的假膜, 腹部绞痛(80%～90%), 发热(80%), 白细胞增高(80%), 偶伴呕吐, 可导致低蛋白血症、水肿、循环容量不足和电解质紊乱, 严重者可并发中毒性巨结肠、穿孔甚至死亡。

2. 2　内镜检查　部分A A D 患者结肠镜下可见红斑、水肿、结肠溃疡或出血等黏膜病损。典型P M C 结肠镜下可见结肠多片微隆起的斑片状或地图状黄色斑块覆盖于中度炎症的黏膜表面, 形成厚2～5m m , 直径2～10m m 的黄白色或黄绿色假膜, 可相互融合成不规则片状、带状或沿皱襞分布的线状。近年来由于早期识别及治疗, P M C 内镜表现多不典型, 相当部分患者不能发现假膜, 呈“非特异性结肠炎”表现。临床上大多数病例无需进行结肠镜检查, 不过对于P M C 行结肠镜检查对确诊很有意义, 但应谨慎进行, 对于重症及暴发型病例, 要视病情而定, 以免引发穿孔。2. 3　实验室检查　组织细胞培养实验因其高敏感性被认为是C D A D 诊断的“金标准”,但培养要求高且时间长(48h 以上) , 如果第一次检查结果为阴性, 应复查。酶联免疫吸附法(E L I S A ) 用于检测C D 产生的A 、B毒素敏感性较组织培养法低(48%～99%), 特异性为75%～100%,但由于各实验室检测敏感性差异大, 假阴性率10%～20%,因此其结果阴性也不能排除C D A D 的可能性。最新研究发现在E L I S A 检测发现C D 阳性后可再次检测共同抗原谷氨酸脱氢酶(G D H ) , 由于G D H 仅与C D 相关性G D H 发生反应, 因此具有高敏感性的特点, 且所需时间较短[5]。实时定量聚合酶链反应(P C R ) 可同时扩增毒素A 、B基因, 从样本制备到完成检测仅需1h , 敏感性(89%)和特异性(97%)均较高, 但缺乏大规模研究验证。此外, 也可对粪便培养进行菌群分析, 如当粪便中念珠菌数量≥105C F U /mL , 且患者有严重腹泻及念珠菌感染存在时可诊断为念珠菌相关性腹泻; C D 试验阴性且无念珠菌感染时, 可考虑金黄色葡萄球菌、沙门菌和克雷伯菌等其他细菌引起的相关性腹泻, 但单

480C h i n e s e J o u r n a l o f P r a c t i c a l I n t e r n a l M e d i c i n e 　　　　　　　　　　　Ju n . 2011V o l . 31N o . 6

双歧杆菌制剂、衣地芽孢杆菌制剂等。研究表明, 无论在抗生素治疗初期还是中期给予益生菌制剂, 均能显著减少抗生素相关性腹泻发生率, 并缩短腹泻持续时间和腹泻次数。对于已经出现P M C 的患者, 用益生菌制剂配合适当抗生素治疗, 不仅疗效增强、且有益于防止复发。益生元是直接口服双歧杆菌生长所需底物, 可刺激肠道中益生菌生长, 现已用于临床的有果寡糖、大豆寡糖和乳醇等。

3. 5　手术　极少数病情危重者, 伴暴发性或难治性症状时, 可能需要手术, 约占所有病例的0. 4%。主要适应证为内科治疗无效, 伴进行性器官衰竭和中毒性巨结肠, C T 显示病情恶化或有腹膜炎征象。一般给予全结肠切除。有些学者认为在手术时可腔内灌注万古霉素。

3. 6　复发病例的治疗　复发性C D A D 约占C D A D 患者初次治疗后的15%～60%,并且在使用各类抗生素治疗后, 复发仍可持续4年以上。一般复发以甲硝唑或万古霉素复治, 仍能收效。治疗复发性C D A D 包括持续应用长效、足量或隔日抗生素疗程, 缓慢减量, 也可应用非抗生素依赖性治疗, 防止扰乱结肠微生物环境, 重建正常微生物群或减少肠道运动。最新研究发现, 可使用毒素结合剂取代直接靶向病原体的抗生素, 例如托来伐姆(t o l e v a m e r ) , 一种阴离子聚合物, 可结合毒素A 和B , 是近来用于复发性C D 感染治疗的临床Ⅲ期适用药

[7]

16/45) , 且治疗过程中未发生任何不良反应。一项随机对照研究的m e t a 分析(包括1862例患者) 也发现乳酸杆菌在预防成人A A D 中起到了十分重要的保护作用(R R :0. 35,

[9]

95%CI :0. 19～1. 08) 。

总之, A A D 是潜在的能够威胁患者生命的疾病, 但可以通过预防措施有效避免或降低其发病率。最有效的A A D 治疗在于一级预防, 慎用及合理使用广谱抗生素, 尽量缩短患者住院时间, 早期发现并诊断A A D , 从而降低患者病死率和医疗成本。参考文献

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2011-01-02收稿　本文编辑:刘　瑾

。硝唑尼特(n i t a z o x a n i d e ) , 动物实验

和随机双盲临床试验显示其效果并不差于甲硝唑, 而复发率与甲硝唑相似, 但费用昂贵, 可能更适用于甲硝唑治疗无效或反复复发者。鉴于复发病例对T x A 和T x B 抗体反应不良, 血清中I g G 抗毒素A 浓度较低, 研究发现每2～3周静脉注射免疫球蛋白(500m g /kg ) 可一定程度上提高血清中抗毒素AI g G 浓度。4　预防和控制

4. 1　限制滥用和过度使用抗生素　制定减少艰难梭菌及其他院内感染的抗生素控制计划与切实可行的感染控制计划结合实施, 如严格洗手, 尽量使用一次性器材, 加强病室间隔离, 加强医护人员健康教育等。发生院内感染和已确定的产毒素性艰难梭菌带菌者应予隔离。

4. 2　微生态制剂可预防A A D 　目前微生态制剂是预防A A D 的研究热点。B e a u s o l e i l 等[8]通过随机双盲试验研究如何预防住院患者发生A A D , 通过使用两种乳酸杆菌混合的发酵乳与安慰剂比较, 在89例患者中仅有15. 9%(7/44) 发生A A D , 而安慰剂组显著高于治疗组(35. 6%,