肿瘤与免疫

肿瘤细胞的免疫逃逸

摘要：在机体内部，免疫能力不管有多强，总有那么几个肿瘤细胞会成功逃脱免疫系统的监控，而致使肿瘤的发生。只有了解了肿瘤细胞是如何逃逸得才能有效地治疗肿瘤。免疫系统也并不是全都抑制肿瘤逃逸的，也有抑制机体免疫调节的。T 细胞是免疫的关键却能选择性的留下抗原性弱的肿瘤细胞，部分细胞因子，如白细胞介素-10能帮助肿瘤细胞的逃逸。然而不只有免疫因素，更有肿瘤细胞自身的特异性改变。

关键词：T 细胞、肿瘤细胞、免疫逃逸、抑制、细胞因子

正文：1909年Paul Ehrlich首次提出免疫系统的关键功能是检测和消除宿主产生的肿瘤。在机体检测及清除癌性病变细胞的过程中，T 细胞起着至关重要的作用，种种细胞因子的作用我们也不可忽视，但是肿瘤细胞自身的免疫逃逸却能让肿瘤细胞在体内进行性生长。肿瘤细胞是在免疫系统持续的选择性压力下发生的，而肿瘤细胞则经过免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸三个阶段逃逸免疫监视，从而逃脱免疫监视成为侵袭性更强的肿瘤，促进肿瘤生长。

一、T 淋巴细胞在肿瘤免疫逃逸中的作用

T 细胞能够识别及监视肿瘤细胞，导致排斥肿瘤，是因为肿瘤细胞表面存在肿瘤抗原。肿瘤细胞表面抗原由MHC Ｉ类分子呈递，包括自身抗原、修饰自身抗原、新抗原[1]。因此原性较强的肿瘤细胞被免疫系统消灭，抗原性低的肿瘤细胞则可以逃避机体的免疫杀伤。如此肿瘤细胞的抗原性逐渐的原则性降低，检测也就越加的困难。T 细胞做为机体细胞免疫以及体液免疫的重要性免疫细胞，能够阻断绝大多数的肿瘤细胞，但却选择性留下了更不易消除的低抗原性肿瘤细胞，帮助了肿瘤细胞的进化。

树突状细胞在抗原的捕获、加工、提呈和激活淋巴细胞产生免疫反应中起着相当重要的作用，肿瘤患者的树突状细胞功能常存在缺陷。在对鼠肿瘤细胞系的研究中发现，其细胞培养悬液中酰基鞘氨醇明显升高，并且可诱导骨源性DC 凋亡，除了酰基鞘氨醇合成酶抑制剂其他的DC 保护因子此时对DC 凋亡无保护作用，进一步研究发现酰基鞘氨醇通过下调PI3K 途径实现肿瘤细胞诱导的DC 凋亡[2]。肿瘤细胞可以通过释放IL-10、巨噬细胞集落刺激因子 等细胞因子阻碍DC 的分化或抗原提呈功能。肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，DC 细胞提供肿瘤抗原并激活出肿瘤特异性Ｔ细胞，在肿瘤部位出现浸润淋巴细胞，这被证明是产生肿瘤特异性细胞反应的征兆。由此可知，树突状细胞功能缺陷在肿瘤细胞免疫逃逸中发挥一定作用。 CTL 抗原加工呈递机制(APM)出现异常，是CTL 丧失识别的原因。其中有肿瘤下调或缺失MHC Ｉ类分子，其原因有三方面：(1)MHCＩ基因片段缺失、基因点突变或与染色体6p21杂合性缺失(LOH)相关；(2)相关分子突变。(3)转录调控紊乱。DNA 高度甲基化导致转录因子水平的降低或缺失及其遗传改变，导致MHC Ｉ类分子表达减少[1]。

二、参与肿瘤免疫逃逸的免疫因子

肿瘤细胞能自发分泌多种细胞因子主要是细胞介素-10，还包括转化生长因子B ，血管内皮生长因子等。抑制T 细胞的分化，促进TH1/TH2平衡的移动，抑制CTL 的产生，诱导对肿瘤特异性CTL 的耐受。

白细胞介素—10(IL-10)在早期肿瘤中由TIL 及肿瘤细胞产生，晚期则主要由肿瘤细胞产生；CD8+T细胞、癌性上皮细胞、浸润的CD4+、CD25+、Tr 亦可见高表达。IL-10可阻抑抗原递呈细胞在肿瘤组织，诱导其表面细胞间粘附分子低表达或不表达；直接或通过功能缺陷使CTL 细胞处于免疫无能状态，而这种无能T 细胞又能加重免疫抑制状态；直接或间接抑制Th1细胞的活化和Th1类细胞因子的产生，诱导Th0向Th2偏移；诱导效应性T 、NK 细胞表面杀伤抑制受体CD94/NKG2A的表达，上调肿瘤细胞表面HLA-G 的表达，从而影响活化和抑制信号的平衡[3]。血管内皮生长因子可影响树突状细胞的分化与成熟，阻碍其抗原递呈功能，进一步影响CTL 细胞的增殖以及肿瘤细胞对CTL 杀伤的敏感性。

三、肿瘤细胞自身的能力

主要是MHC Ⅰ类分子类型改变，导致免疫应答刺激信号产生障碍，对肿瘤免疫应答第一信号的产生有直接影响。利用免疫组化技术得到的结果认为25%～75%的肿瘤细胞有不同形式的HLA 丢失，对以杀伤性T 淋巴细胞为基础的肿瘤免疫十分不利，是肿瘤免疫逃逸的主要原因之一。近年来随着杀伤抑制性受体(KIP)研究的深入，有关肿瘤细胞逃逸T 细胞和NK 细胞的双识别又有了新的认识。一方面肿瘤细胞表达非经典的HLA Ⅰ类分子；另一方面T 细胞也可表达KIP ，这种KIP 分子能抑制T 细胞抗原受体(TCR)介导的细胞毒功能，从而使CTL 细胞失去攻击肿瘤细胞的能力。用 HLA-G1或HLA-G5基因转染HLA-G 阴性神经胶质瘤细胞发现，神经胶质瘤细胞出现较强的CTL 溶细胞作用，并且明显阻碍CTL 的激活和扩增。肿瘤细胞更是能分泌多种细胞因子来干扰免疫系统的清除功能。

四、宿主的免疫能力

先天性免疫缺陷或功能减弱者容易发生恶性淋巴瘤，器官移植患者及使用免疫抑制剂及免疫缺陷综合征（艾滋病）患者更容易发生肿瘤，主要就是因为免疫系统不能达到有效控制癌变细胞。肿瘤也会使机体免疫力降低，导致免疫系统的崩溃。

五、结语

免疫系统的功能是我们不能否认的，但在某些时刻却是它将我们推下悬崖的。肿瘤细胞无疑是对机体百害而无一利，却是直观的展现机体免疫系统的不完善。肿瘤细胞的彻底消灭其实很太难，自身免疫的强弱是免疫防御的关键，MHC 分子的改变是肿瘤细胞麻烦的地方之一，当解决这方面问题后，肿瘤细胞就能得到有效的控制了。

参考文献：

[1]陈海，毛建平。肿瘤免疫逃逸与Ｔ淋巴细胞关系的研究进展。《中国生物工程杂志》China Biotechnology, 2012, 32(10): 86-92

[2]罗军，靳风烁，肿瘤的免疫逃逸机制研究进展，肿瘤防治研究2004,31(7),454-654

[3]崔澂，参与肿瘤免疫逃逸的免疫抑制分子，临床肿瘤学杂志，Chinese Clinical Oncology , 2005,10(5),545-548

[4]曹雪涛，熊思东，姚智，肿瘤免疫，医学免疫学，第六版，173-183

[5]赵静，崔勇霞，免疫组化技术在肿瘤学中的应用，WEST CHINA MEDICAL JOURNAL 2006 , Vo1 121 , No11，CN 51 - 1356/ R，190-191