脑血管反应性的灌注成像
247~251国外医学临床放射学分册ForeignMedicalSciencesClinicalRadiologicalFascicle2007July930(4):
神经放射学
脑血管反应性的灌注成像
上海复旦大学华山医院放射科(200040)
杨艳梅姚振威编译
摘要
冯晓源审校
脑血管反应性可反映脑组织在面临灌注压降低时保持充足血流的能力。脑灌注成像方法与改变脑灌
注压或脑血管阻力的生理性或药物性负荷方法相结合,可检测脑血管反应性,反映脑血流储备状态。就检测脑血管反应性的灌注成像方法及测试脑血管反应性的临床应用予以介绍。
关键词
脑血管反应性;脑血管病;灌注成像;负荷试验
大量动物实验和病例资料已经证实,当营养供
应不足以达到维持脑细胞存活的最低需要,或营养被剥夺足以导致调亡的发生时,脑梗死便会发生,这是引起脑组织不可复损害的必要条件。细胞死亡是一项复杂的活动,影响因素涉及缺血持续时间、缺血的程度、血流的营养和氧含量以及受累组织的部位。临床实践中,可明确划分几种情况:①血栓栓塞引起急骤性血管阻塞所导致的急性脑缺血损伤;②呼吸停止导致的全脑缺氧性损害;③颈部、脑血管狭窄或阻塞引起的临界性慢性脑低灌注状态。其中,最后一种情况是测量脑血管反应性或血流储备能力的主要焦点。此时,脑缺血的慢性和急性因素共同起作用,灌注压力基线的降低使得脑动脉远心端边缘区域(分水岭区和脑底部皮层血管和小的穿支动脉之间脑组织)敏感于血压、氧含量和局部血管阻力的波动。一旦出现短暂的低灌注,神经功能缺损便会显现。如果脑灌注压降低到一定水平并维持一定时间,脑梗死势必发生。
定反应。
(一)中心动脉血压上述自动调节存在下限和上限。脑灌注压CPP低于下限时血管不再扩张,因而CBF随着下降的CPP而下降。此时,脑组织氧摄取分数(oxygenextractionfraction,OEF)增加以维持正常的氧供应。然而,CBF的进一步降低将导致脑缺氧性损害(如在心脏病发作或休克状态下)。CPP高于自动调节的上限时会引起小动脉内压增加,病情加剧将导致脑水肿。
(二)脑动脉和侧支循环通路的情况大的脑动脉显著狭窄或阻塞必然引起狭窄以远的脑组织灌注压降低,这种情况下,病变同侧的灌注压依赖于侧支血流。如果侧支循环供血不足,则通过局部阻力血管扩张以保证CBF的稳定。但是,当血管扩张到最大极限,如果CPP进一步下降(如睡眠、直立、低血压、麻醉等情况)时,由于自动调节能力已耗竭,CBF将无法保持稳定。(三)阻力血管情况损害阻力血管的病变(动脉粥样硬化、糖尿病微血管病、高血压、自身免疫性血管病)能够降低血管扩张能力。
那么,脑自动调节维持CBF的稳定性,而代谢性调节使局部或整个脑实质依据真正的代谢需要而调整其循环状态。脑自动调节、代谢调节和血管运动反应性是类似的,都是通过脑阻力血管(小动脉)而发挥作用。换句话讲,自动调节和代谢调节能力能够通过生理负荷刺激状态下脑小动脉收缩和舒张的反应而得到评价。脑血管这种在影响血管运动的因素作用下发生舒张和收缩的能力被称为脑血管反应性(cerebrovasularreactivity,CVR),CVR可
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一、脑血管反应性(cerebrovascular
reactivity)的概念
脑组织具有一种自我保护机制,动脉血压(arterialbloodpressure,ABP)和脑灌注压(cerebralperfusionpressure,CPP)在一定范围内波动时,脑血管能够自动调节,使脑血流(cerebralbloodflow,CBF)保持相对稳定,维持脑营养供应而使之免于梗死。CBF与CPP之间的关系由Ohm's血流动力学定律决定,即CBF等于CPP和脑血管阻力的比,前者是中心动脉血压与颅内压的差,后者主要由小动脉决定。脑阻力血管会在以下几种病理状态下发生一
反映脑组织在面临灌注压降低时保持充足血流的能力。
理论上讲,确定脑血管反应性能够判断低灌注时发生脑梗死的危险性。有2种基本的测量方法,一种是定量测定氧摄取、消耗和血流,临床工作中应用15O2和C15O2放射性药物进行正电子发射计算机体层摄影术(positronemissiontomography,PET)来测量。脑血流储备不足区域表现为相对血流降低,氧摄取分数增加。另一种方法是测量生理学负荷状态局部脑血流的反应性,负荷方法包括扩血管药物、增高血CO2水平、降低系统血压等。本文着重介绍后一种方法。
二、脑血管反应性的灌注测量
脑灌注成像方法与改变脑灌注压或脑血管阻
力的方法联合应用,能够确定脑血流储备状态,预测发生脑梗死的危险性。但是,脑血流在各时间点存在生理性变化,同时正常的或者说充足的血流在个体之间、各脑区之间以及灰白质之间存在差异,并且根据代谢需求血流在各时间点也发生变化。慢性脑灌注降低时,脑血流减低的程度参差不齐,这些差异显得更为突出,所以仅测量CBF或CBV是不够的。同时,获取CBF的测量方法所应用数学模型的不准确性,给解释脑灌注绝对值带来困难,尤其是应用血管内示踪剂的方法。CVR(或称脑血流储备)的测量克服了这些局限性。CVR的评价是在生理性或药物性负荷前后进行灌注测量,只要灌注测量的内在变异远远小于生理或药物负荷效应的程度,就能获得可靠结果,因此对技术方法的依赖性相对减低。
脑低灌注时,由于脑血管自动调节的存在,静息状态下脑血流和代谢可无明显差别,如果给予一定生理学负荷刺激,此时正常血管扩张,血流灌注增加,而脑血管反应能力降低的病变血管不能扩张或扩张程度较低,血流灌注不增加,或增加的程度较低,从而使静息状态下无法识别的病变暴露出来。
三、评价血管反应性的灌注成像方法
CBF测量技术要求无创、空间分辨力高、信噪比好、可重复性强。可重复性是负荷前后数据得以进行比较的保障,因而是最重要的。足够的空间分辨力是区分不同脑血管供血区以及脑灰白质结构的基本保证。同时也需要能够使血管和脑实质同时成像的方法,因为动脉状态对CVR结果的解释非常重要。248
(一)PETPET是评价CVR的基本方法。PET
测量方法有多种,它们各有长处和不足。总体上讲,PET能够同时测量CBF和氧利用来确定灌注压是否已降低到组织氧需要的水平以下,而不是测量药物或生理负荷的血管反应。OEF的增加与负荷测试CVR衰竭水平是一致的。但是,虽然这两种方法相关性强,但不能等同。
PET检测CVR需要同位素,主要是半衰期很短的15O2,需要回旋加速器。此装置的拥有并不普遍。PET检查费用昂贵,临床应用相对受限。尽管PET空间分辨力已大大提高,但采集时间长,对病人运动敏感。(二)经颅多普勒超声(transcranialDopplerul-trasound,TCD)TCD广泛应用于CVR的评价。TCD测量脑底部大血管血流速度,能够与任何药物和生理负荷相结合。理论上讲,TCD测量的血管血流速度与此血管供血区的脑血流成比例,只要血管直径和速度的测量是稳定的,TCD流速增加就能够反映血流增加。已经验证,TCD测量CVR的结果和基于CBF测量的CVR间存在相关性。TCD的独特优势是无创和无电离辐射,可快速重复,价格相对便宜。
但是,TCD的数个缺陷限制了CVR评价的可靠性。首先,TCD仅仅测量脑底部大动脉的血流速度,某血管分布区内CVR受损区可能由于部分容积效应而被遗漏。其次,或许是由于侧支循环的影响,TCD测定的流速改变与CBF变化的相关性相对较弱。另外,TCD所测量的血流速度与定量检测脑血流的相关性在考虑到血管直径受声波影响和血流速度分布不均匀时进一步下降。最后,由于TCD结果有操作者依赖性,并有赖于足够薄的骨窗以允许声波穿透,故其可重复性受到置疑。(三)单光子发射计算机体层摄影术(SPECT)SPECT已与多种放射药剂联合应用于测量CBF和检测CVR。这些药剂包括99Tcm-HMPAO(99Tcm-hex-
amethyl-propyleneamineoxime)、99
Tcm-ECD(99Tcm-ethylenecysteinedimmer)或123I-IMP(N-isopropyl-[io-dine-123]-iodoamphetamine)。这些药剂能够与局部CBF成比例地被脑组织获取。其半衰期长,可在数小时内测量,使注射药物和成像分别完成,有足够时间获取信噪比好、成像时间长的影像。该方法能够对CVR进行定性、定量评价。定性的方法创伤小、简便易行,但只能测定相对CBF(需要两侧半球的比较或大脑半球与小脑的比较)。SPECT已与吸入扩散迅速
的内源性放射示踪剂133氙(xenon-133,133Xe)联合应用。该方法能够完成定量CBF测量,但其成像时间长,空间分辨力低。而且,低能量γ粒子的充分衰减降低了对脑深部结构的成像。
尽管CVR受损能够被这些方法检出,但结果相对混杂,与血流定量测量方法比较时不容乐观,而且需要注射多种放射性药剂。SPECT的空间分辨力略低于其他影像方法,如果用于比较半球间的CVR,CT和MR成像可能是更佳选择。
(四)氙CT(XenonCT)氙CT能够定量测定CBF和CVR。吸入氧气和惰性气体氙以近70∶30比例混合的气体数分钟,进行一系列的CT扫描成像。氙的X线衰减远远超过脑组织,这种示踪剂的集聚可以在不同时间点测量。一般应用Kery-Schmidt模型,氙集聚5~6min过程中可测定CBF。此方法CBF定量可靠,图像分辨力高。尽管一定浓度的氙吸入能够在数分钟后增加CBF,但合理的实验设计能够最大程度地减小这种效应。氙在脑组织中被快速清除,所以可以在负荷前后短时间内完成测定。这些特性使得氙CT非常适于CVR的测定,所以该技术被临床和研究工作广泛接受,且已被血流测定的金标准所验证,与PET测得的OEF相关性好。
但是,购置整套专门设备以成功完成此项研究的机构仍然很少。尽管病人在氙CT所应用的浓度下耐受性良好,但也可能出现麻醉、幻觉或烦躁不安而影响检查。该技术对头部运动非常敏感,能够耐受负荷药物(ACZ)前后的CT成像且保持头部不动成为必要条件。
(五)团注对比剂动态CT和MR灌注成像iccontrastbolusperfusionCTandMR)此方法根据血管内对比剂通过脑组织的情况进行成像,可用来计算CBV和CBF,已被广泛用于评价急性脑卒中。其数学模型在获取绝对CBF值时比自由扩散的示踪剂方法稍显不足,但在CVR的研究中这些问题迎刃而解。两种方法的特点是成像速度快,负荷前后的扫描可以一次完成,空间分辨力高,血管R或CT血管成像)和脑实质情况可以同时显示,所用对比剂获取容易,所以CT灌注和动态磁敏感性对比MR(DSC-MR)技术越来越多地被用于评价CVR的研究。将DSC-MRI与PET在乙酰唑胺CZ)负荷前后测量结果进行比较时发现,对个体而言两者具有很高的相关性,而空间分辨力好、效价比高是MR灌注技术的优势。
这两种技术的不足是不同的。CT灌注需要对兴
趣区进行反复扫描,射线剂量较高,需要快速团注碘对比剂,增加了过敏反应的危险性。DSC-MRI没有这些危险,但对比剂浓度与信号间的关系是极其复杂的,使MR获取CBF绝对定量值的可靠性降低。(六)动脉自旋标记(arterialspin-labeling,ASL)MR灌注ASL用于评价CVR处于初步研究阶段。MR信号磁饱和效应或动脉血质子翻转用来定量检测CBF。此技术无需外源性对比剂,无电离辐射,空间分辨力高,可快速重复。但是信噪比差,获得满意的单层图像需要3~6min。水是扩散性示踪剂,动脉传递时间和水的扩散能力受限对CBF的测量产生影响,这是研究慢性脑血管病人一个特别重要的问题。但是研究表明,ASL与ACZ或CO2联合使用,能够反映健康人和脑血管病人的CBF改变且可重复性好。一项慢性动脉狭窄病例资料小样本研究显示,ASL灌注成像联合ACZ负荷的结果能够与123I-IMPSPECT得出的结果相媲美。
(七)血氧水平依赖(bloodoxygenationlevel-de-pendent,BOLD)MR成像BOLD基础上的MR成像,起初用于功能激活研究,现今也用于CVR评价。BOLD成像不能直接测量CBF,但是局部CBF增加导致局部氧合血红蛋白相对含量增高,BOLDMRI利用氧合血红蛋白和去氧血红蛋白磁敏感性的不同提供局部氧化情况的定性信息。BOLD的信号依赖于数个相互依赖的因素,包括局部CBF、CBV、氧传导、氧消耗、血红蛋白水平和pH值。健康成年人,BOLD信号对改变CO2分压和ACZ的负荷能够产生变化,在小部分疑有CVR不足的病人中BOLD成像检测血管扩张负荷反应已得到研究。BOLD信号对CO2的反应与SPECT成像ACZ负荷结果呈中度相关(R2=0.49)。但是,CO2引起脑半球BOLD信号的改变,无法与TCD检测的大脑中动脉血流速度反应性相匹配。更大样本的与定量CBF的方法或PET测量的比较研究仍是当务之急。
四、生理负荷的方法
脑血管反应能力必须通过测定负荷前后灌注压或脑血管阻力的数据才能够得出。为了维持脑组织血供,实现轻度全脑灌注负荷,又不致产生脑组织缺血,血管扩张负荷方法必须满足反应强、作用快、具有可逆性的条件。多种负荷刺激被用于诱导脑血管的反应,如血压的增高或降低、认知任务、CO2吸入、屏气或过度通气、静注ACZ实验等。另
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(dynam(M(A
外,尽管系统性低血压能够用于检测CVR,但是药物性低血压可能导致永久性缺血损害,特别是CBF已经下降时。球囊闭塞实验本身就是一种局部脑灌注压的负荷,但是它通常着重于现有血流是否充足。生理学负荷的方法满足上述条件又能够被CVR评价研究广泛接受的方法主要包括静脉内注入ACZ和增加CO2含量。
(一)乙酰唑胺(Acetazolamide,ACZ,商品名diamox)ACZ是一种碳酸酐酶抑制剂,可以起到有效扩张脑血管的作用。静脉注入后,缓慢渗透入血脑屏障,可逆性地抑制碳酸酐酶。碳酸酐酶催化重碳酸盐和氢离子向水和CO2转化,ACZ降低重碳酸盐的产生,导致脑细胞外pH值的降低,所引起的酸中毒可使小动脉扩张。ACZ具有使用方便、剂量易控制、反应时间标准、禁忌证少、不良反应轻、耐受性好的特点,国外称之为diamoxtest,并得到广泛的认可和应用。ACZ的静脉注入会引起CBF相当明显的增高。用于评价CVR的剂量一般为15~18mg/kg,多数病例研究应用1g的标准剂量。系统性血压、心率和呼吸频率不受影响。CBF的增高在注入后5min内可以见到,在静脉内注入后近10min达到CBF增加的峰值。应用这些参数,正常人CBF增加30%~60%,健康老年人群增加程度轻度减低。应用公式确定CVR:
CVR=
(CBFpostacetazolamide-CBFpreacetazolamide)×100%(1)preacetazolamide
尽管全脑血流增加30%被认为是正常的,但确定ACZ反应异常的标准却很难统一。大多数研究应用的标准包括:CBF降低5%,CBF增加少于10%,绝对值改变少于10mL(100/g・min),或CBF值低于正常值的2个标准差以上。
数分钟内注入一定剂量的ACZ,该方法最常见的不良反应包括短暂口周麻木、感觉异常、头痛。理论上由于窃血现象引起脑缺血的事件在临床实践中尚未出现。应用ACZ后药物相互影响可出现下列情况:①碱化尿液,增加锂和其他药物的排泄(如安非他明、奎纳定、普鲁卡因、六亚甲基四胺、苯巴比妥和水杨酸盐)。②增加环孢霉素浓度,可能导致婴儿毒性和神经毒性。③降低血钾引起洋地黄毒性。④降低聚酰胺纤血清浓度。⑤水杨酸盐可致ACZ效应增加,以引起中枢神经系统抑制和代谢性酸中毒。最需高度注意的是ACZ过度敏感者、磺胺药物过敏者、肝功能受损、严重肾脏疾病、肾上腺皮质功能不全、钠或钾水平降低、高血氯性酸中毒、严250
重肺栓塞、呼吸性酸中毒、糖尿病和长期应用此药
物的青光眼病人。
(二)CO2调节CO2分压(partialpressureCO2,PCO2)被用于测定脑血管反应性。低水平的高碳酸能够引起CBF可逆性增加,动脉CO2分压(PaCO2)每增高1mmH(g1mmHg=0.133kPa),CBF增加0.01~0.02mL(g/・min)。此效应作用迅速且快速恢复。它通过细胞外pH值、一氧化氮、环磷鸟苷的改变来介导,改变血管平滑肌的状态。CO2的调控可以有很多方案,包括屏气或过度通气、反复呼吸、吸入3%~5%的CO2。CO2压力的变化对CBF产生的效应已经能够定量(类似于ACZ的定量效应)。CO2-CBF关系中的斜率(slope)为:
(CBFpost-CO2-CBFpre-CO2)
CVR=
pre-CO2
×100%(2)pre-CO2post-CO2CO2的反应迅速,特别适用于血流测量(如应用经颅多普勒)并且允许持续检测。尽管理论上给予CO2和ACZ都能够产生血管扩张,并以相似的方式改变CBF,但是临床实验证实给予CO2引起的CBF改变程度小于ACZ,前者CVR增加的平均值(PaCO2每改变1mmHg的血流改变的百分率)是1.1%~2.9%。吸入5%CO2,CBF的反应约相当于ACZ反应的一半。另外CO2本身能够改变系统血压,5%CO2增高血压平均10mmHg。同时,可受到受检者肺功能和主观配合程度的影响。但是,给予CO2更简便易行,耐受性好,无长期不良反应。
五、临床应用
(一)脑梗死危险性评价已经证实CVR降低是预测脑血管病病人发生脑卒中危险的重要因素。来自颈内动脉或大脑中动脉阻塞的病例资料研究显示了CVR灌注成像的这种预测能力,当血管反应能力降低的病人一旦出现栓塞,其脑缺血的范围大于血管反应能力好的病人,即脑缺血严重程度增高。因此通过检测CVR,这些病人血栓栓塞事件的发生可以被减小到最低程度。一项前瞻性研究结果显示,当利用133XeSPECT检测颈内动脉或大脑中动脉阻塞并产生相应症状的病人时,CVR减低的病人受累血管供血区脑梗死的危险性增大(相关系数=8.0),同侧脑梗死发生的年危险性增高为23.7%,多数病例在被纳入研究的8个月内出现脑梗死。TCD检测CVR降低的颈内动脉阻塞病人,发生脑梗死或短暂性脑缺血的风险性明显增高。在PET测定OEF显示CVR降低的该类人群中脑梗死年发生
(1)
率都在2%~8%。进一步的研究表明严重血管狭窄病例CVR减低者脑梗死事件明显增多。但是一项该类人群的大样本研究结果未能显示CVR测试的预测价值,这项研究应用SPECT定性测定CVR。
(二)选择适合颅内外血管搭桥手术的病人应用CVR检测来评价阻塞性脑血管病发生脑梗死危险性,其最为合理的价值在于通过CVR测试来选择能够通过治疗减少脑低灌注导致脑梗死的危险性的病人。研究结果表明术前脑血管反应能力降低或(和)CBF均降低的病人在颅外-颅内血管吻合术后发生脑卒中的危险性降低,受损的CVR在术后得到全部或部分恢复,OEF减低提示CVR受损的区域在颅内外搭桥术后得到恢复,不仅受损的CVR而且临床症状也能够恢复或好转,还能够改善病人的认知功能。故而使得手术适应证由单纯依赖于血管狭窄率更进一步上升至血流动力学改变的水平。一项PET检测CVR选择颅内外血管搭桥手术治疗病人的大样本前瞻性随机实验正在进行。(三)评价过度灌注综合征的危险性过度灌注综合征虽然少见却是颈动脉内膜剥脱手术灾难性的并发症。过度灌注定义为术后CBF增加导致脑水肿和脑内出血,预后差,死亡率36%~63%,幸存者遗留明显功能缺失。CVR评价提供了一种预测哪些病人最可能具有过度灌注危险性的有希望的方法。研究表明术前脑血管调节不良的病人术后发生脑灌注性损伤的危险性增高,术后过度灌注仅出现于CVR降低(ACZ反应CBF<10%)的行颈动脉内膜剥脱术的病人。术前检测脑血管反应能力可以识别出这些病人,提示术后更为严格地检测和控制血压。(四)选择适合内科治疗的病人对脑血管反应能力受损病人进行内科治疗,最根本的是要保证充足的脑灌注压,确保心功能、降低血压直立性改变支持疗法,给予氟氢可的松),限制抗高血压药物治疗。根据检测CVR的结果,当脑血管反应能力正常时,应当降低血压,预防血栓栓塞的发生。有研究发现不实施血管再通外科手术,受损的CVR也会随着时间推移而得到改善。姑息性内科治疗数月甚至数年能够使侧支循环得到充分形成而去除低灌注引起卒中的危险。但是,有报道认为很多病人受损的CVR不能恢复,外科治疗是其最好的选择。目前还缺乏评价外科治疗和内科治疗对CVR受损病人治疗效果的比较性研究。
(五)Moyamoya评价
Moyamoya是一种脑血管
反应能力测试非常有用的慢性脑血管病。颅内血管
近端多个区域出现狭窄,侧支循环形成非常广泛,脑血管反应力受损在此病中十分常见,这些区域具有脑梗死高风险,特别是在儿童病人。颞浅动脉-大脑中动脉搭桥、脑-硬膜动脉多血管吻合、脑-肌肉动脉多血管吻合常被采用,以预防脑缺血事件的发生。手术前后脑血管反应能力测试结果显示,血管重建能够改善受损的脑血管反应能力,新的血管通路更可靠地在脑血管反应能力受损区形成,并不依赖于局部CBF,提示脑血管反应能力受损导致局部血管生成更明显。脑血管反应能力检测可能在选择血管重建病人和指导血管通路布局方面起重要作用。(六)球囊阻塞实验颈内动脉球囊阻塞试验是在永久性颈内动脉闭塞之前用来判断侧支循环是否充分的方法。多数病人能够耐受20~30min的颈内动脉阻塞,而不会出现神经功能缺失的症状,能够安全地进行永久性一侧血管阻塞。但是,将近10%的病人虽然通过了临床评价却在颈内动脉永久闭塞之后罹患同侧脑梗死。数种方法用于增加球囊闭塞实验的敏感性,包括药物引起低血压,残余压力测试,脑灌注成像。尚无这些方法优劣的一致意见。在慢性脑血管病评价中,脑血管反应能力测试较仅仅行CBF评价具有明显的理论优势。球囊闭塞实验过程中ACZ负荷脑血管反应能力测试已取得了初步的结果。
六、小结
CVR能够反映正常脑组织面临灌注压减低的情况下保持充足血流的能力。当这种能力降低时,脑组织进入梗死危险性增高的状态。CVR影像评价提供了比单纯测试血流更有价值的信息。测试CVR有很多种方法,应用最广泛的是ACZ负荷和增高CO2水平后脑灌注影像学评估。现有的研究证实了CVR测试在预测阻塞性脑血管病发生脑梗死危险性方面的价值,进一步的研究需要确定CVR测试是否可用于指导外科和内科治疗。
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(收稿2006-10-23)
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(如水供给充足,