工艺变更研究补充申请技术指导原则

工艺变更研究补充申请技术指导原则（2007年版）讨论稿

为提高药品质量、优化生产工艺、增加稳定性、减少浪费、保护环境和资源，药品生产企业经常会对药品生产工艺进行技术革新，即工艺变更。工艺变更极有可能影响药品的内在质量。由于工艺变更的方式和内容不一样，对药品内在质量影响的程度也不一样。《药品注册管理办法》第129条规定，变更药品批准证明文件及其所附药品标准、药品说明书和标签所载事项的，以及改变可能影响药品质量的生产工艺等事项，应当提出补充申请。

由于《药品注册管理办法》以及有关药品注册的文件对工艺变更可能影响药品质量的未一一列举，目前，药品监督部门、权威技术部门也尚未公开出版发行或推出药品工艺变更补充申请方面的指导、指南性出版物和资料，药品生产企业对工艺变更是否需要提出补充申请难以把握。因此，我们根据对《药品注册管理办法》以及有关药品注册的文件精神的理解，结合以往工作经验，编写本指南，供我省药品生产企业生产和研究时参考。欢迎全省药品生产企业提出意见建议，便于日后不断完善。

1. 任何药品生产工艺变更均应经过有效、科学的研究或验证。包括对药品的化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、稳定性方面的研究。研究工作应根据变更具体情况和变更的类别、原料药/制剂的性质以及变更对产品的影响程度等综合考虑。例如，对变更前后产品杂质变化的研究，应首先选择合理的色谱方法，研究变更前后杂质情况（杂质个数、杂质量）进行比较分析。如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度规定。则需要考虑进行毒理学研究。研究或验证证明影响药品质量的，应提出补充申请。

2. 化学药工艺变更

2.1化学原料药

2.1.1生产工艺发生变化时，特别是合成路线的后几步，会对物理性质和稳定性发生改变，需要做药学研究。

2.1.2合成路线改变可能造成中间体改变，应重新进行有关物质检查方法验证，考察杂质种类及杂质量的变化。

2.1.3合成路线改变可能造成终产物改变，必要时进行结构确证。

2.1.4合成工艺中所用有机溶剂改变，残留溶剂检查方法应根据新工艺有机溶剂种类重新验证。

2.1.5具有多晶型和多异构体品种，合成路线改变和重结晶试剂改变，应考察晶型和异构体是否改变，是否仍为有效类型。

2.2化学药制剂

2.2.1液体制剂

2.2.1.1工艺中溶剂、灭菌方法等改变可能会造成有关物质和Ph的改变，应进行这二方面的研究。

2.2.1.2辅料变化，除研究有关物质、Ph外，还应进行含量测定方法和稳定性研究；对于混悬型口服液体制剂，需要考察药物粒度分布和晶型改变。

2.2.1.3加热温度的变化，可能会导致降解，故应该考虑对有关物质进行考察。

2.2.2固体制剂

2.2.2.1工艺操作步骤发生变化，如由湿法制粒变为干法制粒，可能会影响溶出度、有关物质，则应进行这方面的研究。

2.2.2.2辅料发生变化，可能会影响溶出度、有关物质、含量均匀度、含量及稳定性，甚至影响生物利用度，则应进行这方面的研究。

2.2.2.3同2.2.1.3

2.3影响化学药品质量的工艺变更

2.3.1原料药

改变合成路线会改变各杂质的个数、种类及杂质量。如原料、溶剂、催化剂、Ph值调节剂、沉淀剂或重结晶溶剂的改变；反应条件温度、时间、压力和Ph值等改变；

2.3.2制剂

2.3.2.1固体制剂：是否制粒，是否微粉化，是否改变辅料。

2.3.2.2注射液：药物的溶解方式，溶剂种类，灭菌方式，灌装方法（是否充氮），辅料的改变（助溶、调Ph、抗氧化剂）。

3. 中药工艺变更

3.1中药常见工艺改变及应进行的研究

3.1.1工艺如有质的变化要进行药学与临床研究。

3.1.2工艺中辅料的改变应进行质量和稳定性研究。

3.1.3工艺中相对密度等技术参数、精制工艺变化，应进行质量和稳定性研究及工艺验证。

3.1.4工艺中加热、干燥温度变化应做工艺验证与质量和稳定性比对研究。

3.1.5工艺中的设备应做工艺验证和质量考察。

3.2影响中药质量的工艺变更

3.2.1提取方法的改变

3.2.1.1改变溶剂（如水煎——醇提）

3.2.1.2改变设备（如压榨取油——溶剂提取，回流——渗漉等）

3.2.1.3改变温度

3.2.2粉碎方法的改变

粉碎粒度有跳跃式的改变（极细粉——细粉）

3.2.3溶液浓缩方法的改变

温度、压力的改变（如敞口浓缩——减压浓缩或者喷雾干燥）

3.2.4烘干方法的改变

敞口烘干——真空干燥或者冷冻干燥（温度、压力改变）

3.2.5沉清方法的改变：包括沉淀溶剂的变化和温度变化

酒精沉淀——甲壳质或蛋清沉淀

冷藏静置——酒精沉淀

3.3工艺无质的改变，只需验证的情况。

3.3.1提取溶剂用量调整，提取时间改变

3.3.2提取设备更新换代

3.3.3渗漉速率的调整

3.3.4过滤方法改变（如压滤——离心等）

3.3.5烘干由烘箱——流化床烘干

3.3.6粉碎设备的变化，粒度改变只差一级的

3.3.7浓缩的相对密度调整、时间变化

3.3.8防腐剂的改变

3.3.9辅料更改

3.3.9.1沉淀过程无沉淀剂变化，无温度明显变化

3.3.9.2蔗糖——甜味剂

3.3.9.3崩解助剂（如淀粉——CMC钠）

4.改变影响药品质量的生产工艺补充申请必须提供的资料

4.1药学研究资料（工艺研究及文献资料，质量研究试验资料，稳定性研究试验资料，质量标准及检验报告书）

4.2说明书、标签、质量标准如有修改应提供。

4.3生产工艺改变影响药品质量的，其生产工艺的改变不应导致药用物质基础的改变。中药如有改变药用物质基础的，应当提供药学、药理毒理等方面的对比试验研究资料，并且应当根据药品的特点，进行不同目的的临床试验，病例数不少于100对。

参考资料：

1.《药品注册管理办法》

2.《化学药品补充申请技术指导原则》（讨论稿）