综述:神经源性发热的发病机制.诊断与管理

医脉通导读

发热在神经科危重患者中较为常见，不仅病因复杂，也会恶化患者的预后。本文重点回顾了神经源性发热的病因、发病机制、不良影响及其诊断和管理。

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作者：美国德克萨斯大学医学院神经外科Kevin Meier教授和Kiwon Lee教授

神经源性发热（或称中枢介导的发热，中枢性发热）的提法，已经存在很多年了。早在1936年，有人首先注意到猫的下丘脑前部受损会导致其发热。随后，在没有任何感染迹象或证据的其他动物中，也证实了这一发现。1940年，有研究发现，在神经外科操作期间，对人类下丘脑的持续损害可使患者出现非感染性发热。而进一步的研究也支持下丘脑是大脑的体温调节中枢。下丘脑前部含有可对温度差异做出反应，并激发机体提高或降低体温行为的不同神经元。这些神经元做出体温调节反应时所比照的基准温度被称为“调定点”，而在一定的生理条件下，这一“调定点”可能会发生改变。假如该“调定点”升高，则特定的神经元将被激活，并诱导机体产热和减少散热。

1977年的一项研究发现，下丘脑前部及视前区部位的外科损伤会使大鼠产生无感染证据的发热，并导致其局部前列腺素水平增加。而进一步的研究表明，在没有外科病变的情况下，将前列腺素E注入喙侧丘脑，也会引起类似的发热反应。因此，研究者认为，是前列腺素E，而不是外科病变，直接介导了发热。而吲哚美辛（一种前列腺素抑制剂），可以减轻下丘脑前部病变所致的发热，进一步证明了这一结论。

许多微生物蛋白已被证实可引起发热。作为对这些外源性致热原的反应，机体吞噬细胞可被激活并产生内源性致热原，进而引发一连串的反应，包括前列腺素生成所致的温度调定点改变。内源性致热原最初被认为是一种单独的化学物质，也就是通过骨髓巨噬细胞所分泌的“致热因子”，但进一步的研究表明，有多种炎症细胞因子都可成为内源性致热源，其中，最强力者为白细胞介素。

发热对脑损伤患者的影响

有证据表明，与普通危重患者相比较，发热在急性脑损伤患者中更常见。而且，也有人认为，普通内科人群的发热可能是机体对感染的一种有益反应，所以不应积极退热。一项此类研究表明，退热药使用可增加脓毒症患者死亡率，但对非感染患者的死亡率无明显影响。然而，也有强力证据表明，发热与脑损伤人群的死亡率增加有关。研究显示，伴有早期发热的外伤性脑损伤和中风患者死亡率增加，但中枢神经系统（CNS）感染患者不存在这种情况。一项针对390例脑卒中患者的研究显示，较高的体温与患者更差的预后之间具有统计学意义的相关性，也就是，体温每增加1℃，其相对风险增加2.2。该研究也显示，体温升高与患者较大的梗死面积相关。一项针对大鼠大脑中动脉闭塞模型的研究表明，对大脑的温度控制，可影响最终的脑梗死面积。另一项纳入580例蛛网膜下腔出血（SAH）患者的研究显示，其中54%的患者有发热，且这些发热患者出现更差预后比值比（OR）为2。此外，一项涉及14 431例脑损伤（主要是中风）患者的荟萃分析也显示，发热与患者7种不同预后指标的更差结果相关。

发热对脑损伤的影响不同，并导致这些患者的死亡率增加，有多种可能的解释。现已证实，脑部温度不仅略高于体核温度，而且这种温差还会随着体核温度的增加而增大。体温过高会增加机体代谢需求，并可能对缺血性神经元有害。脑温增加已被证实与颅内压的显著增高相关。体温过高还能增加受损脑组织的炎症反应，及其细胞因子和中性粒细胞数量。发热导致脑损伤的其他可能机制还包括：兴奋性损伤、血脑屏障破坏，以及蛋白质的稳定性和功能下降等。Oddo等人比较了18例SAH患者在发热和治疗性体温正常期间的代谢特点，并发现体温正常患者的乳酸-丙酮酸比值下降，且出现乳酸/丙酮酸> 40（标志着代谢危机）的机率更少。

考虑到发热对受损大脑的影响，快速而准确地确定发热病因，并开始适当治疗至关重要。在具有适应症时，适当的抗生素治疗可以挽救患者生命。但早期而正确的诊断，也可能使发热患者免于不必要的抗生素治疗和许多的相关风险及并发症。

神经科重症监护病房（ICU）患者的发热问题

虽然发热在普通ICU内较普遍，但其在神经系统疾病患者中更为常见。一项研究表明，脑外伤患者在住院期间出现发热的比例高达70%，而术后ICU患者的这一比例只有30%~45%。此外，只有约半数脑损伤患者的发热属于实际上的感染性质。

在神经科ICU患者中，SAH患者在住院期间出现感染及非感染发热的风险均为最高。导致非感染发热的其他危险因素还包括住院时间长、放置脑室导管等。一项针对428例神经科ICU患者的研究显示，住院时间超过14天的患者和SAH患者在某一时间点出现发热的比例分别为93%和59%。特别是在SAH患者中，较差的Hunt-Hess分级、存在脑室积血或较大的动脉瘤、SAH总分和意识水平差等，均与发热存在相关性。

发热的非感染性病因

在临床上，有一定比例的发热患者，没有任何可识别的感染。而在神经ICU患者中，只有50%的发热与感染相关。在普通ICU内，术后发热被认为是最常见的非感染性发热病因。其他可能的非感染性发热病因还包括药物治疗、静脉血栓形成，和非结石性胆囊炎。在已报告可造成发热的众多药物中，常用于ICU患者的药物主要包括抗生素、苯妥英和巴比妥。而药物导致发热的机制可能包括过敏反应、产热过多和特异质反应。

神经源性发热

尽管已进行了全面的发热评估，但有些患者可能仍找不到明确的感染或非感染发热原因。而在神经科ICU中，有高达29%患者的发热病因可能仍然是谜。具体到SAH，一项涉及92例患者的研究显示，其中26%的患者出现了不明原因的发热。在创伤性脑损伤患者中，有4%~37%患者的发热，在排除了其他可能的原因后，被认为是神经源性发热。

如前所述，神经源性发热并不是一个新概念。下丘脑病变和相应升高的前列腺素E与其发生有关。有研究表明，将血红蛋白注入兔子的脑室后，会导致其发热和脑脊液中的前列腺素E增加。这与许多观察性研究认为脑室出血是患者非感染性发热风险因素的观点相一致。非感染性发热倾向于在患者住院早期发生，提示初始损伤是导致其发热的原因。有研究显示，创伤性脑损伤患者的弥漫性轴索损伤与额叶损伤是其发生中枢性发热的危险因素，作者推测，额叶损伤和弥漫性轴索损伤是提示患者合并下丘脑损伤的良好指标。而尸体研究表明，有42.5%的创伤性脑损伤患者存在下丘脑损伤。

有多项研究已致力于寻找可预测神经科危重症患者中枢性发热的特异性指标和预测因子。有人提出，发热的发生时间可能有助于阐明其病因。非感染性发热通常发生于住院早期，且有研究显示，入院72小时内发热和SAH是非感染性发热病因的最强预测因子。例如，一项涉及526例患者的研究发现，SAH、脑室内积血、恶性肿瘤、起病72小时内发热，以及较长的发热持续时间等，都是中枢性发热的预测因素。另一项研究也显示，住院时间延长、放置脑室导管，以及SAH等与不明原因发热之间存在相关性。该研究的作者提出，由于脑室出血患者放置脑室导管者更多，所以，脑室积血更可能是这类患者发热的危险因素。

诊断评估

医生鉴别神经科患者感染性与非感染性发热的能力至关重要。由于迫在眉睫的脓毒症最具危险性，所以，应对发热患者进行全面的感染筛查，其中包括对患者尿路、肺部和血流感染的评估。许多神经科患者都会进行脑室引流，并可能成为其中枢神经系统感染的一种原因。如果有指证，可进行脑脊液检验分析。如果高度怀疑感染或患者的病情不稳定，应尽早开始抗生素治疗（图1）。

图1.发热的诊断流程示例；

缩写：VA=尿液分析；DVT=深静脉血栓形成；SIRS=全身炎症反应综合征。

对发热进行诊断评估的其他可用工具包括提示感染的血清标志物。其中，在诊断脓毒症和指导抗生素治疗方面已获得广泛研究的降钙素原，就是这样一个有潜力的生物标志物。2007年，一项纳入了18个研究的荟萃分析显示，降钙素原鉴别发热原因的敏感性和特异性约为71%，但这些研究涉及的场所及使用的降钙素原切点值有很大差异。从理论上看，以降钙素原指导抗生素治疗，应能减少患者的抗生素治疗时间。最近一项纳入了7个研究、共涉及1075例患者的荟萃分析显示，以降钙素原为指导的抗生素治疗，不会影响患者的死亡率，但能明显缩短其抗生素疗程。

除了感染性疾病筛查，还应了解患者的用药史，以明确其是否用过已知可导致发热的药物。如果应用适当抗生素后仍然发热，或者没有发现微生物感染的证据，则应考虑通过临床表现和上、下肢超声来进行静脉血栓的筛查。对于术后发热的患者，可以观察其能否自行缓解，如果发热持续则应考虑手术部位有无感染。肺不张常被视为患者非感染性发热的原因，但一些研究没能发现这两者间有相关性。非结石性胆囊炎的临床表现常不典型，且可能危及患者生命，因此，需对其保持高度警惕。而腹部超声检查有助于该病的诊断。

只有在彻底排除了感染和和上述非感染性病因，且在适当的临床背景下，才能做出中枢性发热的诊断（表1）。如前所述，某些神经系统疾病更容易发生中枢性发热。其中，动脉瘤性SAH似乎是其最突出的风险因素，其次是脑室出血。在创伤性脑损伤患者中，那些存在弥漫性轴索损伤和额叶损伤患者的发热风险似乎最高。

表1.不同原因发热的特征表现

治疗后仍持续发热，或发病72 小时内出现的发热，提示为中枢性病因。中枢性发热可能不伴有感染性发热所常见的心动过速和出汗，且可能对常用退热药反应不佳。

最终，神经源性发热的诊断需依赖于对其它发热原因的全面评估与排除。尽管避免不必要的抗生素应用是我们所希望的（因为其存在副作用），但对于败血症而言，这样做可能存在致命风险。

治疗选择

因为中枢性发热是由前列腺素所致的下丘脑体温调定点升高引起，所以，其恰当的治疗方法就是要阻断这一过程（见表2）。目前认为，包括对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药在内的经典解热镇痛药，可以干扰前列腺素的合成。一些研究显示，这些药物可减轻患者的发热，但无明显死亡率方面的获益。脑卒中患者使用对乙酰氨基酚（扑热息痛）试验显示，与使用安慰剂的对照组患者相比较，每日应用6克扑热息痛，可使那些体温介于36~39℃之间患者的平均体温下降0.26℃；而且患者的预后也出现了无统计学意义的改善。事后分析表明，那些体温介于37~39℃之间，且接受对乙酰氨基酚治疗患者的平均体温降幅稍大（0.30℃），且预后改善程度有统计学意义的显著性差异（OR：1.43，95%可信区间：1.02-1.97）。

表2.发热的治疗

有报道认为，神经性发热对传统退热药物治疗的反应欠佳。例如，一项研究显示，只有7%的创伤性脑损伤患者和11%的SAH患者使用退热药后可退烧。

当药物干预效果不佳时，常需使用体外冷却治疗。虽然这种方法可以实现快速降温，但其所致的反射性寒战反应可能使治疗效果降低，并增加患者的代谢需求。2004年的一项研究比较了新型水循环冷却装置（如Arctic Sun）和传统体表降温毯的降温效果，并显示前者在降低热负荷和体温正常化时间方面存在优势。同时使用冰浴和冷生理盐水静脉输注可以实现更快速的降温。

最近，血管内冷却导管已被开发用于快速诱导低温。这种方法可减少患者目标温度的取得时间及总热负荷，且不良事件发生状况与放置中心静脉导管相似。Broessner等也证实，危重脑血管病患者在7~14天内通过血管内冷却导管介导的治疗实现体温正常化，可以显著降低患者的热负荷，且不良事件没有增加。

阵发性交感神经过度活动综合征

与此前已讨论过的中枢性发热相比较，阵发性交感神经过度活动综合征（PSH）属于一种独立疾病且值得一提。因为该病患者在发病期间往往会有高热。PSH涉及与交感神经冲动发放增加相关的症状发作，由Penfield于1929年首先进行了描述，且可累及约8%~33%的脑外伤患者。尽管多种类型脑损伤都可以引起PSH，但其中79.4%的患者是由急性外伤性脑损伤所致。通常，PSH是由外部刺激引发，且发作很突然。

PSH的症状以交感神经放电增加为特点。针对公布了PSH诊断标准的9个研究的分析显示，所有研究的诊断标准都包含了心动过速、出汗和活动增加表现，而将高热指标作为PSH诊断标准的研究也达到了7个。另一项针对53例PSH的回顾性研究显示，超过71%的患者在发作期间有发热，98%的患者有心动过速，而出汗、高血压、呼吸急促的发生率与发热基本一致。

PSH发病的潜在机制仍不清楚。包括Penfield等人提出的、较为流行的早期假说是痫样放电。目前提出的机制则涉及抑制和刺激性交感神经路径之间的平衡破坏。在脑干和间脑部位存在抑制交感神经活动的中枢。如果其受损，则脊髓通路有可能通过正反馈路径，放大轻微的外周刺激并激发过度的交感神经反应。磁共振成像已经显示，PSH患者存在脑干和脑深部结构损伤或弥漫性轴索损伤。

PSH的防治措施目前集中预防，以及激动和疼痛控制方面。主要的治疗选项强调了交感神经放电增加的发病机制。因此，β受体阻滞剂是主要的治疗方法，并以普萘洛尔最为常用。可乐定是一种突触前α-2受体激动剂，可以降低交感神经活性，并且是患者血压控制的良好选项。

未来的研究方向

从发病机制来看，是脑部高温造成了对受损脑组织有害的环境，所以，有理由推测，任何原因发热都会以相似的方式来影响患者的预后。但目前还没有这方面的研究。如果可以识别出高危患者，那么观察神经性发热能否被预防，将令人关注。此外，找到一种敏感且特异的生物标志物，用于区分感染与非感染性发热也很有益。这可能使患者免于不必要的抗生素治疗。由于有关降钙素原的大部分研究都是在普通重症监护病房背景下进行的，所以，具体到急性脑损伤的研究数据，对相关患者可能更有针对性。

总结

?发热在危重患者中很常见，对其进行适当评估是医疗从业者一种必备的技能。

?受损脑组织对于体温升高特别敏感，而且，目前已有大量数据证明了发热对于急性脑损伤患者预后的负面影响。

?神经系统疾病有时会是患者发热的原因。而SAH、脑室内积血和某些类型创伤性脑损伤等都是中枢介导的发热的危险因素。

?神经源性发热只能是一个排除性诊断，相关患者必须经过彻底检查，以排除其他可治疗的发热原因。

?神经源性发热的治疗方法包括药物退热，以及使用体表和血管内降温装置等。

医脉通编译自：Meier K,Lee K.Neurogenic Fever: Review of Pathophysiology, Evaluation, and Management.Journal of intensive care medicine.