VEGF与胶质瘤病理分级_治疗及预后相关性的研究进展
·576·
网膜出血”、“眼外伤”、“先天性眼组织异常”对视觉影响最大，轻则丧失视力，重则危及生命。新生儿眼病筛查结果只是孩子目前的眼睛情况，由于宝宝出生以后，特别是3岁以前，眼睛的结构和功能都在迅速发育，初筛通过并不意味着您宝宝在生长的发育过程中不会出现眼病问题。还有一些发育性眼病如斜视、弱视、屈光不正等，要发育到一定阶段才能表现出来，这些眼病通过后天的及时矫治是可以得到治愈的。
解决的办法：即使初筛通过也要带宝宝进行定期的眼保健检查（每3～6个月1次），以便早期发现眼病，早期治疗。儿童眼病的预防就是定期对儿童的眼睛视功能发育进行追踪检查，发现异常及时进行早期干预，防止视功能的正常发育受到干扰，导致终生遗憾。
［参考文献］
［1］赵堪兴，杨培增，主编. 眼科学[M]．北京：人民卫生出
版社，2008，312-318.
云南医药2010年第31卷第5期
［2］Committee on Practice and Ambulatory M edicine, Section on
Ophthalmology. Eye Examination and Vision Screening in Infants, Children, and Young Adults[J].American Academy of Pediatrics, 1996, 98:153-157.
［3］单海冬，赵培泉.RetCam 数字视网膜照相机在早产儿视
网膜病变筛查中的应用[J]．中华眼底病杂志，2005，21（5）：323-325.
［4］李立梅，李太平，林洪杰，等. 粤东地区婴幼儿RetCam
Ⅱ眼底检查313例分析[J]．国际眼科杂志，2009，9（5）：950-952.
［5］聂文英，吴汉荣，戚以胜，等. 新生儿眼病筛查的初步
研究[J]．中华眼科杂志，2008，44（6）：479-502. ［6］李丽红，彭建华，文勇，等.0～5岁不会认视力表儿童
眼病调查的方法[J]．中华全科医师杂志，2009，8（5）：340－342.
［7］李丽红. 早产儿视网膜病变[J]．云南医药，2009，30
（5）：587－592.
·综述·
VEGF 与胶质瘤病理分级、治疗及预后相关性的研究进展
杨生军1，罗
（1．昆明医学院，云南昆明
林2
650031）
650031；2．昆明医学院第三附属医院神经外科，云南昆明
关键词：VEGF ；胶质瘤中图分类号：R739.41
文献标识码：A
文章编号：1006-4141（2010）05-0576-04
脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿
瘤，虽然采取了综合治疗及一些新的治疗手段，其预后仍不理想。由肿瘤细胞分泌和激活的内皮因子在肿瘤新生血管形成中起重要作用，其中血管内皮生长因子（vascular endothelial cell growth factor ，VEGF ）是刺激肿瘤间质和新生血管形成的最关键因子。本文查阅大量国内外研究文献，就VEGF 与胶质瘤的病理分级、血管分布、参与胶质瘤的分化、增殖、迁移扩散、治疗及预后等进行综述。
一、胶质瘤生物学特点
胶质瘤是中枢神经系统最常见的富含血管的实体肿瘤，占颅内肿瘤的45%～50%，其分化差，增殖快、侵袭性强，恶性程度高，预后差，疗效不理想，目前仍是神经外科的难题之一，具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点。目前已经证实胶质瘤的发生是多基因、多步骤的过程。胶质瘤生长规律与其他肿瘤一样，瘤细胞的快速生长常导致瘤体内处于低氧
收稿日期：2010－03－10修订日期：2010－04－16作者简介：杨生军（1981～）男，陕西延安人，医学硕士，从事脑胶质瘤的定性诊断及脑胶质瘤基因治疗的研究。通讯作者：罗林，主任医师，硕士生导师，昆明医学院第三附属医院神经外科。
云南医药2010年第31卷第5期
·577·
级）。脑胶质瘤具有浸润性生长和富含血管的特点，血管内皮增生所致的新生血管形成已成为脑胶质瘤分级的标准之一，VEGF 可以直接和间接的参与血管形成的每一个过程，可诱导内皮细胞短暂的钙浓度升高、形态改变、细胞分裂及细胞运动，影响内皮细胞的基因表达，促进血管生成。在胶质瘤细胞中可检测到VEGF mRNA 及VEGF 蛋白, 多项研究显示VEGF 在胶质瘤细胞中的蛋白含量随着胶质瘤的病理分级增高而增加，提示VEGF 在胶质瘤细胞内表达的高低与胶质瘤的病理分级有密切的关系。最近的研究发现[4]，Ⅲ级、Ⅳ级胶质瘤VEGF 表达阳性率分别为72.9%、87.5%, Ⅱ级胶质瘤VEGF 表达阳性率为44.1%，提示VEGF 可作为胶质瘤分级及预后的重要指标，同时表明VEGF 表达水平随肿瘤恶性程度的升高而愈加明显, 说明VEGF 表达率与胶质瘤组织分化程度密切相关，也提示胶质瘤VEGF 的异常表达，是判断脑胶质细胞瘤恶性程度和血管丰富程度重要的客观指标。
有研究提示正常脑组织中检测不到VEGF 蛋白，但是随着星形细胞瘤级别的增高，VEGF 蛋白表达亦增高，提示VEGF 在星形细胞瘤的发生及恶性进展中起重要作用。更有研究显示在Ⅲ-Ⅳ级胶质瘤中[5]，P53蛋白和VEGF 两者均呈异常高表达，提示二者可能有协同和促进胶质瘤恶性发展的作用。有实验发现[6]，VEGFR 在少突胶质细胞瘤脉管内皮和部分内皮细胞旁的瘤细胞中有表达，VEGF 和VEGFR 的表达符合率达到71.4%，它提示肿瘤细胞分泌的VEGF 与附近的新生血管内皮细胞上的VEGFR 之间存在相关性。
四、VEGF 与血管分布，参与分化，增殖，
迁移扩散VEGF 是目前认为最直接参与诱导肿瘤血管形成的因子之一[7]，它一方面诱导和激活血管内皮细胞的有丝分裂，直接刺激血管生成；另一方面又可诱导内皮细胞增加表达尿激酶和基质金属蛋白酶, 降解细胞外基质，为肿瘤提供浸润扩散的通道，在生理或病理情况下，是血管生成的关键性调节因子，血管的生成与肿瘤的恶性行为密切相关，新生血管的形成不仅促进肿瘤的增长，而且有利于肿瘤的浸润和远处转移。有资料证实VEGF 表达与瘤周脑水肿及肿瘤囊性变之间有一定的关系。有研究显示在胶质细胞瘤的囊液中有高浓度的
状态[1]，继而诱导肿瘤细胞分泌血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和血小板源性生长因子等血管活性因子，激活血管活性开关并促进肿瘤血管生成，为肿瘤细胞提供新的血供，纠正低氧状态，促进肿瘤发展。这一过程一直伴随着胶质瘤生成、发育、侵袭和转移的全过程。到目前为止，已经报道的有30多种血管形成刺激因子参与血管生成调节，肿瘤的生长依赖于新生血管的形成。其中VEGF 与胶质肿瘤血管形成密切相关，已有大量实验研究依据[2]，包括：体内和体外胶质瘤细胞都能产生VEGF ；肿瘤和毗邻肿瘤的脑血管内皮细胞上的VEGF 受体表达增加；体外试验，VEGF 能使内皮细胞增生、迁移并形成血管腔；抗VEGF 单抗能明显抑制裸鼠体内移植瘤的生长。
二、VEGF 的生化结构及功能
VEGF 是一组由具有生物活性的糖蛋白单体通过二硫键连接的，拥有8个半胱氨酸残基的同源序列，并与同族的酪氨酸激酶受体结合，序列高度保守的二聚体，相对分子量为34～46KD ，已发现4种不同大小的单体多肽链，它们在人类细胞中氨基酸残基数分别是121、165、189和206，人类VEGF 基因定位于6号染色体p12221，约28kb ，含有8个外显子和7个内含子。其家族成员包括VEGF-A ，VEGF-B ，VEGF-C ，VEG-D ，VEGF-E ，PIGF [3]。VEGF 是目前已知的一种最强的促血管生成因子，通过与其受体结合而发挥其生物学效应。其在多种生理和病理条件下以旁分泌方式作用于内皮细胞，诱发血管再生，并能增加血管尤其是微小血管的通透性，促使血浆纤维蛋白、血管收缩因子和凝血因子等渗出，沉积在血管基质中，为新生毛细血管网的建立提供营养，同时也加重组织水肿。VEGF 不仅参与正常和病理情况下的血管生成过程，而且对于成熟血管内皮细胞的存在亦十分重要，VEGF 缺乏时，可见内皮细胞凋亡及血管损伤。
三、VEGF 与胶质瘤的病理分级有密切的关系胶质瘤是起源于神经外胚层的间质细胞成分，如星形细胞、少突胶质细胞等，脑胶质瘤病理学分级又分为：毛细胞型星形细胞瘤（I 级），弥散性星形细胞瘤（Ⅱ级），间变性星形细胞瘤（Ⅲ级），多形性恶性脑胶质瘤即胶质母细胞瘤（IV
·578·
VEGF 表达，说明肿瘤囊液中存在有丝分裂原和通透因子的积聚。低氧介导的VEGF 基因转录激活及VEGF mRNA 的稳定性增加能够促进肿瘤血管生成和肿瘤周围水肿。有报道[8]，在低氧环境下，VEGF mRNA 水平显著升高，氧供恢复时，VEGF mRNA 又回落，所以肿瘤细胞的迅速增生，使得肿瘤处于相对缺氧状态，从而诱导肿瘤细胞生成，分泌VEGF 促进血管新生，以缓解肿瘤细胞的缺氧状态，维持肿瘤生长，可见肿瘤细胞的增殖和VEGF 之间的刺激作用是相互的。肿瘤尤其是恶性肿瘤的快速生长，赖以营养物质供应，而大量营养物质供应是靠血管输送。每当肿瘤长1～2cm 时, 必须有新生血管来提供生长所需的营养，而这些新生血管，基底膜脆弱易断裂，肿瘤细胞很易侵入血管，造成浸润和转移。因此, 新生血管是肿瘤生长发展的基础，肿瘤发展又会刺激VEGF 的过量表达，而VEGF 又促进了肿瘤的发展，两者相互作用，共同促进，但具体的分子生物学机制尚在不断研究之中。
有研究发现分布在血管周围的肿瘤细胞VEGF 呈强阳性表达，提示肿瘤细胞分泌的VEGF 通过旁分泌方式与分布在内皮细胞表面的特异性受体结合, 促进血管内皮细胞的增殖、分化和迁移[9]。VEGF 诱导肿瘤血管形成，新生的肿瘤血管又为肿瘤生长提供营养并间接促进肿瘤细胞的增殖。
五、VEGF 与胶质瘤细胞治疗
目前治疗肿瘤的各种药物主要是针对抑制或杀灭肿瘤细胞本身的，如罗林[10]等应用125IUdR 内放射治疗肿瘤，可以有效的抑制肿瘤细胞的增殖，但是恶性肿瘤生长和转移的血管依赖性提示，抑制肿瘤血管生成可能阻止肿瘤的生长与转移，为肿瘤治疗开辟了新的途径。根据VEGF 是胶质瘤血管生成的关键的血管生长因子[11]，且胶质瘤是富含血管的肿瘤, 所以通过抑制VEGF 的表达来抑制胶质瘤血管生成是与常规治疗不同的1种新的治疗途径，在体内VEGF 可以成为抗肿瘤生成而达到治疗肿瘤的靶点，同时VEGF 在对肿瘤生物学行为治疗方面起着重要的指导作用，阻断VEGF 不仅直接抑制了血管生成作用，而且抑制了VEGF 与其它血管生长因子的协同作用。因为我们可以通过抑制及阻断血管内皮生长因子的表达和作用来抑制胶质瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长，这可为临床治疗肿瘤提供新思路。通过抑制VEGF
云南医药2010年第31卷第5期
的表达来抑制血管生成，在恶性胶质瘤的生物治疗上将有重要意义[12]。已有报道证实脱氧和酶抑制NDGA ）在体内外均具有抑制人多种肿瘤的效剂（
应。诺帝是1种类NDGA 的化合物，可能通过抑制FPR 介导的VEGF 表达，而对胶质瘤产生抗血管生成作用[13]。
六、VEGF 与预后与复发
脑胶质瘤具有复发率高、预后差的特点, 复发与脑胶质瘤恶性程度也有很大关系。影响胶质瘤患者预后的因素较多，很多研究观察了肿瘤的预后与复发与肿瘤区血管生长有密切关系，很多研究通过生存分析得出VEGF 影响患者的预后，VEGF 为负性预后因子，阳性表达提示预后不良。有作者收集脑胶质瘤复发前后手术切除肿瘤标本，发现肿瘤组织中VEGF 在复发标本病理分级增加者VEGF 表达也显著增高，而复发时病理分级未改变者VEGF 表达也无明显改变。很多研究显示VEGF 高表达与许多患者的预后不良呈正相关。脑胶质瘤中VEGF 高表达，使得其血管丰富，生长迅速，恶性生物学行为表现明显，并且促使瘤细胞转移，形成肉眼不能辨别的新瘤灶，从而影响患者的预后。这也成为抗肿瘤血管生成而能有效控制肿瘤生长，提高预后的理论依据。
七、问题与展望
肿瘤特别是恶性肿瘤，呈现出无限制的生长、增殖和侵袭性的本性，表现为永生化的现象，而这一切都需要大量的营养物质供给，带走更多的代谢产物，这依赖于建立更多的血管网络才能实现，实体肿瘤在这一方面体现得更明显。VEGF 表达与脑胶质瘤的发生、发展密切相关，VEGF 高表达提示脑胶质瘤侵袭性强和破坏性大。脑胶质瘤VEGF 的异常表达，是判断脑胶质细胞瘤恶性程度和血管丰富程度重要的客观指标。对VEGF 的检测有望作为脑胶质瘤转移及判断预后的指标之一；对抗VEGF 的分泌，可能抑制肿瘤脉管系形成、分化、生长, 从而抑制肿瘤细胞转移，抗胶质瘤的血管生成治疗有别于传统的直接抗肿瘤细胞的治疗，有望成为临床治疗肿瘤新的疗法。
［参考文献］
［1］JENSEN RL. Brain tumor hyp oxia :tumorigenesis ,
angiogenesis,
imaging,
pseudoprogresion,
and
as
a
therapeutic target[J].J Neurooncol, 2009, 92(3):317-335.
云南医药2010年第31卷第5期
·579·
on influence of vascular endothelial cell growth factor on pathological features of C6glioma [J].Chin J Neuromed, 2006, 5(7):661-666.
［9］ARGYRIOU AA, GIANNOPOULOU E, KALOFONOS HP.
Angiogenesis and anti-angiogenic molecularly targeted therapies in malignant gliomas [J].Oncology, 2009, 77(1):1-11.
［10］罗林，白刚，游潮，等. 125IUdR 对大鼠胶质瘤细胞靶点
2）：100-104. 放疗的研究[J]．云南医药，2006，27（
［11］ONG ET, BREM S. Antiangiogenesis treatment for
glioblastoma multiforme:challengesand opportunities [J].J Nat Compr Canc Netw, 2008, 6(5):515-522.
［12］M ILETICH, NICLOUSP, JOHANSSONM , et al. Anti-VEGF
therapies for malignant glioma:treatment effects and escape mechanisms [J].Expert Opin Ther Targets, 2009, 13(4):455-468.
［13］刘宏. 诺帝对人恶性胶质瘤细胞裸鼠脑移植瘤VEGF
表达和血管生成的影响[J]．第三军医大学学报，2007，12（2）：72-75.
［2］李永利，杨立庄. 血管内皮细胞特异性生长因子与
胶质瘤血管生成[J]．中华神经外科疾病研究杂志，2005，4（1）：93-94.
［3］蔡克波.VEGF 家族及其受体与新生血管生成[J]．医学
综述，2002，8（2）：70-72.
［4］田绪平，甘怀勇，俞岚. 脑胶质瘤组织中血管内皮生长
因子的表达意义[J]．蚌埠医学院学报，2006，31（3）：263-265.
［5］钱宝，刘晓东，王春城. 脑星型细胞瘤P53VEGF 蛋白
表达的研究[J]．中国微侵袭神经外科杂志，2009，14（01）：32.
［6］NORDENAD ,DRAPPATZJ,WENPY .Novelanti-angiogenic
therapies for malignant gliomas[J].Lancet Neurol, 2008, 7(12):1152-1160.
［7］SHIBUYA M. Brain angiogenesis in developmental and
pathological processes:therapeutic aspects of vascular endothelial growth factor [J].FEBS J, 2009, 276(17):4636-4643.
［8］LIN Z X, YANG L J, HUANG Q, et al. Experimental study
·短篇与个案·
艾滋病HAART 治疗过程中发生甲状腺功能亢进三例
余
兰，朱旭艳，马志强，单西云
666100）
（西双版纳州医院感染科，云南景洪
高效抗逆转录病毒治疗（HAART ）艾滋病
（AIDS ），明显改善了患者的生活质量及降低病死率，而长期服药带来的毒副作用性也日趋突出。目前临床虽有较多HAART 药物不良反应的临床报道，但治疗后出现甲亢报道较少见。我科2001年11月～2009年6月接受HAART 治疗的HIV/AIDS患者共229例，治疗后出现甲状腺功能亢进(甲亢) 3例，现报道如下。
临床资料3例患者男性1例，女性2例，年龄分别为26岁、46岁、40岁。傣族2例，爱伲族1例。除1例母亲患甲亢外，其余2人否认甲亢家族史。3人均居勐海县，其中2例为同村。3例患者均经我院及州CDC 确诊为AIDS 。接受HAART 前CD4分别50个/μl ，58个/μl ，60个/μl ，HAART 药物分别为AZT/3TC/NVP、AZT/3TC/EFV、D4T/3TC/EFV，治疗后CD4均不同程度升高，但
是分别于HAART 治疗第1.8年、2.5年、3.5年出现甲亢，出现甲亢时CD4分别为347个/μl ，352个/μl ，470个/μl ，VL 均＜50copies/ml。3例患者甲亢诊断符合《内科学》中关于甲状腺功能亢进的诊断标准[1]。表现为不同程度的怕热、出汗、心悸、手抖，眼突，甲状腺肿大及体重下降2～11kg ，平均下降5.7kg ，无发热、甲状腺疼痛及未触结节。1例脉搏、基础代谢率（BM R ）盖尔法正常；2例异常脉搏均128次/min，BM R 分别为53、65。B 超均提示双侧甲状腺叶弥漫肿大，但无结节。3例患者血常规、肝、肾功能、血脂正常，甲状腺功能：碘甲状腺原氨酸（T3）3.44～6.50ng/ml（正常0.70～2.30ng/ml），甲状腺素（T4）166.97～312.88nmol/ml（正常57.92～154.40nmol/ml），游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）7.67～18.16pg/ml（正常1.50～5.00pg/ml），游离甲状腺素（FT4）39.47～
收稿日期：2010－01－27修订日期：2010－03－18
作者简介：余兰（1958～）女，大理医学院本科，副主任医师，从事感染科工作29年。