[心衰国际学院]黄峻教授:心力衰竭全程治疗新进展新理念

在2017年心力衰竭国际学院济南站活动中，来自南京医科大学第一附属医院的黄峻教授为我们带来了题为“心力衰竭全程治疗新进展新理念”的精彩报告。

急性失代偿性心力衰竭处理新流程

从心衰的临床病程来看待急性心衰

2016ESC心衰指南：

急性心衰早期阶段治疗需根据临床状况作评估

急性心衰的临床评估

适用于监护病房、有监护条件的手术室

2016ESC心衰指南

急性心衰早期阶段治疗需根据临床症状评估

2014中国心衰指南：

急性心衰血管活性药物的选择应用

急性心衰的新理念

重视消除液体潴留的临床重要性

●急性心衰90%的住院因为钠水潴留

●慢性心衰几乎均有钠水潴留。

●液体潴留既是心衰的结果，又是心衰进一步进展的“原因”

消除液体潴留的步骤

1.限盐，限制液体摄入

2.袢利尿剂（口服或静脉）

3.加噻嗪类利尿剂（口服）

4.新型利尿剂托伐普坦（口服）

5.新活素（萘西立肽）

6.超滤

利尿剂的局限性：

ESCAPE研究: 利尿剂剂量和死亡率关系

ESCAPE研究也显示: 利尿剂使用剂量和死亡率之间曾正相关

那么，为何会有这样的结果呢？

利尿剂的应用方法

●袢利尿剂为主如呋塞米、托塞米、布美他尼,全部或大部静脉应用

●中等剂量，在起初6 h不超过80 mg，起初24 h不超过200 mg。与平时应用相比，增加一倍。DOSE研究表明常规剂量与高剂量比较，复合终点事件无差异

●襻利尿剂单用效果不佳，可以增加剂量，加用噻嗪类利尿剂，或联用两种襻利尿剂

心衰治疗在日本的观念变化

●这张片子是在日本对于心衰概念和治疗方案的演变示意图。

●1980年以前，对于心源性水肿的治疗一直在使用洋地黄和袢利尿剂治疗。

●1980年以后， 口服的强心药被开发，但几乎从市场上全部消失了，从这个时候开始对于神经体液因子的抑制治疗概念被提了出来。

●血管紧张素转换酶，血管紧张素受体拮抗剂对于心衰治疗的予后改善作用得到证实。1990年后，β阻断剂成为了心衰治疗的第一首选药物。2000年，醛固酮拮抗剂的效果得到证实。

●2010年，血管加压素拮抗剂的使用成为可能，水利尿的概念被广泛提倡。

心衰患者AVP增高的机理和后果

●这张图显示了 AVP增高的机理和后果. 机理我们前面已经讨论过了.

●AVP增高后作用于两类受体, 一类是II型受体, 主要位于肾脏集合管上, 能增加自由水的重吸收, 导致容量超负荷和低钠血症。 另一类是I型受体，位于血管平滑肌细胞上，导致血管收缩，增加心脏后负荷。

●今天我们主要讨论左面这条线：心脏的容量超负荷和低钠血症。

托伐普坦心衰主要临床试验

托伐普坦对尿量和尿渗透压的影响

●单次口服托伐普坦后可导致尿量增加和尿渗透压降低

●尿量增加呈剂量相关性

ECLIPSE研究：

托伐普坦显著降低肺毛细血管楔压和右心房压

●托伐普坦显著降低PCWP和RAP, 但无量效关系

●降低幅度较血管扩张剂如Tezosentan，Levisomendan, nesiritide温和，所以没有低血压的副反应

QUEST研究：托伐普坦对于慢性心衰的有效性和安全性研究：托伐普坦15mg×7天

主要终点:体重变化

QUEST研究：每天尿量改变

METEOR研究死亡或心衰恶化时间

自然病程结果（非事先预设终点）显示益于托伐普坦

Notes:

发生事件时间分析中，托伐普坦组有6例死亡(5%),21例心衰住院(18%),而安慰剂组有11例死亡(9%)和34例心衰住院(28%)(P=0.0027).

●作者提出需要更大研究得出托伐普坦有益于延缓死亡时间和心衰恶化的结论.

●此为非预设终点,未经中心双盲鉴定.

研究中，相比于安慰剂组,托伐普坦 AVP受体阻断，水平升高.而脑钠素水平在托伐普坦组和安慰剂组都下降(SD 很大),托伐普坦组下降更明显,尽管组间差别不明显.

EVEREST 试验: 心衰伴低钠血症患者

ACTIVE IN CHF研究：

对象急性心衰患者主要终点- 24小时体重变化

ACTIVE IN CHF研究

60天总体和分组全因死亡率

虽然总体死亡率无影响，但随后的高危亚组分析显示托伐普坦对基线时有低钠血症、肾功能不全和充血症状患者有益.

Notes: 随后分析显示,总合托伐普坦组(5.4%) 60天死亡率低于安慰剂组(8.7%) (P=.18),

如图示.和安慰剂比较,基线有低钠血症(Na+29 mg/dL) 的总合托伐普坦组死亡率更低,

有严重充血性症状(呼吸困难,颈静脉怒张和水肿)的死亡率也低(P=.03).

无事件生存时间托伐普坦组比安慰剂更长

研究者总结托伐普坦对于治疗有充血症状的心衰患者大有前景。

Gheorghiade M et al. JAMA. 2004; 291: 1963

2014年中国心力衰竭诊断和治疗指南

托伐普坦的推荐应用

●慢性心衰：托伐普旦为一种新型利尿剂，其作用特点是利水不利钠，尤其适用于伴低钠血症的患者，也可与其他利尿剂合用，以加强利尿作用

●急性心衰：托伐普坦推荐用于充血性心力衰竭常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症患者，可改善充血相关症状且无明显短期和长期不良反应。 EVEREST结果托伐普坦能快速有效降低体重，并在整个研究期维持肾功能正常，对长期死亡率和心衰相关患病率无不良影响。对低钠伴心衰的患者能降低心血管所致死亡率。

超滤治疗-急性心衰容量管理新方法

●体外循环血量较高，加重心脏负荷,影响血流动力学

●动-静脉短路或中心静脉插管建立体外循环,  风险大、并发症多

●需要使用置换液，影响水、电解质和酸碱平  衡，造成内环境紊乱

References:

1. Marenzi et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:4.

2. Liang KV et al. J Card Fail. 2006;12:707-714.

急性心衰的容量管理

●SAFE Study

●EUPHORIA Study

●RAPID-CHF Study

●UNLOAD Study

●CARRESS-HF Study

结果显示，新型血液滤过装置实现机械性利尿治疗心衰安全有效，能有效缓解钠水潴留、缩短住院时程、降低再住院率

中国心衰超滤治疗的专家共识

急性心力衰竭处理—扩血管药物

●指征

适用于约80%急性心衰患者的早期应用，收缩压大于110mmHg。如收缩压90-110mmHg之间应谨慎使用

●药物种类

传统药物：硝酸酯、硝普钠、乌拉地尔、酚妥拉明

新的药物：新活素（萘西立肽）

重组人脑BNP（新活素），即萘西立肽

●备注：新活素通用名为重组人脑利钠肽，采用DNA基因重组技术，以大肠杆菌为生成菌种，制成高纯度冻干制剂；由32个氨基酸构成。基因重组的人脑利钠肽与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，这也决定了新活素与内源性的BNP具有相同的作用机制，那么具体的作用机制是什么呢？我们来一起看下。

●（自1956年由Henny和Pearce首次发现心脏具有内分泌功能，激发出人们对心脏分泌激素的研究热潮，近半个世纪以来，随着生物科学技术的不断发展和基因工程技术的成熟规模化。1984年确定了心钠肽的氨基酸排序；1988年分离提纯出脑利钠肽；1989年成功克隆出脑利钠肽。

●2001年人们利用DNA基因重组技术生产出与内源性脑利钠肽具有相同氨基酸排序和生物活性的制剂，为临床医生治疗心血管疑难疾病提供了又一个武器。国内的一位倍受尊敬的顶级心血管专家这样评价基因重组人脑利钠肽制剂：这是半个世纪以来心衰治疗领域的一个突破性进展；国外的一家著名医药市场调研公司预测，基因重组人脑利钠肽将在未来3-5年的时间内成为又一个“重磅炸弹”）

抑制神经内分泌系统过度激活

●第三、新活素可以多环节的抑制神经内分泌系统的过度激活。如图所示，相较于给药前，给药后包括肾素。醛固酮。去甲肾和内皮素在内的缩血管激素分泌量均显著降低。

●我们知道在心力衰竭时，交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、内皮素系统处于过度激活状态，产生心脏毒性作用，并加速心脏功能向恶性化方向发展。新活素能多环节抑制这些神经激素系统。 美国哈佛大学Burger博士总结了脑利钠肽对肾素、醛固酮、去甲肾上腺和内皮素的抑制作用的研究报导，该文章发表在2005年美国充血性心力衰竭杂志上。

利钠排尿，对K+及SCr无影响

●备注：第二个药理作用：新活素具有中度利尿排钠作用，而对尿钾和肌酐清除率没有显著影响。从图中可以看出，脑利钠肽显著增加了尿钠和尿量。

●这是发表在美国“循环”杂志上的研究报道，可看到脑利钠肽能显著增加心衰患者尿量和尿钠排泄，而不影响尿钾排泄和肌酐清除率。

●本研究采用随机双盲，自身对照交叉试验设计，对20例严重心衰患者(NYHA Ⅲ-Ⅳ)给予90分钟的脑利钠肽静脉滴注(0.03μg/kg/min)之后，观察受试者血流动力学参数和尿钠、尿量的变化。结果示脑利钠肽能显著增加心衰患者的尿钠和尿量(P

●脑利钠肽基础研究揭示，脑利钠肽通过如下几种途径发挥利尿排钠作用：

①扩血管作用；脑利钠肽选择性扩张肾脏大动脉和小叶间动脉，对入球小动脉的扩张大于对出球小动脉的扩张，使得肾小球毛细血管内压力提高，增加肾小球的滤过率。

②通过激活肾小球系膜上特异性A受体，舒张系膜细胞，提高肾小球的有效滤过面积，而具有排尿利钠作用；

③脑利钠肽具有多环节拮抗缩血管神经激素的作用。抑制血管紧张素Ⅱ和醛固酮对近曲小管的水钠重吸收，抑制加压素的抗利尿作用，降低血浆肾素和醛固酮的浓度。

④直接作用于肾近曲小管和肾集合管，抑制两个部位对钠的重吸收。

利钠肽选择性血管扩张

●同时，基因重组人脑利钠肽能够选择性扩张冠脉循环和肺循环血管床，而对体循环的影响相对较小。下面我们来看下脑利钠肽改善冠脉循环的效果。

●自学：

（这是美国加利福尼亚州大学 San Francisco医疗中心对10例心衰患者进行的一项自身对照研究，观察在给予脑利钠肽(冲击剂量2.0μg/kg, 静脉滴注0.01 μg/kg/min)30分钟后，受试者体循环、冠脉和肺循环阻力降低的百分比。图示在体循环血管阻力降低6％时，冠脉循环和肺循环血管阻力分别降低23％和25％，表明人脑利钠肽选择性扩张冠脉循环和肺循环血管。

●引自美国学者Micheals等发表在2002年美国心衰杂志上的脑利钠肽对心衰患者冠状动脉循环的血流动力学作用的研究。这张幻灯显示用冠脉血管内多普勒测定给药前后的冠脉血流图，可见脑利钠肽给药后血流量显著增加，经过定量分析，血流量增加35％；

●脑利钠肽对心衰患者冠状动脉血流动力学参数作用的研究简介：

研究单位：美国美国加利福尼亚州大学 San Francisco医疗中心临床部心脏病分部

研究目的：脑利钠肽对心衰患者冠脉血管的作用

研究设计

10 例心衰患者 (7 男, 3 女) 放置心导管

平均年龄: 58 ± 12 y

平均左室射血分数(LVEF): 48% (± 20%)

静脉滴注脑利钠肽30分钟

负荷剂量2 μg/kg

静脉滴注: 0.01 μg/kg/min

观察指标：冠脉循环血流动力学变化、肺循环血流动力学变化和体循环血流动力学变化

中国新活素IV期临床试验总结：

疗效评价

●用药后30min、用药结束后和治疗前、用药结束后24h 与治疗前相比，呼吸困难明显改善，具有临床意义（P＜0.05）

●用药结束后24h 和治疗前相比，尿量显著改善，具有临床意义（P＜0.05）

●治疗结束后、治疗后30天与治疗前相比较，左室射血分数明显改善，具有临床意义（P＜0.05）

●治疗后5-7天和治疗前相比，NT-proBNP有显著下降趋势（P＜0.05）

安全性评价

●低血压发生率低。为1.4%。低于说明书上的1.9%。

●肌酐下降。明显经治疗肌酐出现了改善。 肌酐在治疗后5-7天和基线组间比较有差异（P＜0.05），0.01μg(48h)

新活素的临床应用的建议

适用对象

1. 急性心衰患者，各种类型（和其他血管扩张剂一样)

2. 慢性心衰急性失代偿(最常见的应用)

应用方法

1.与利尿剂合用，可增强利尿作用

2.可与其他血管扩张剂合用，也可与正性肌力药物合用

3.间歇性治疗: 顽固性心衰、难治性心衰，终末期心衰

新活素的新适应证

围手术期用药有效改善心功能和肾功能

●CABG围手术期

●瓣膜置换手术围手术期

●心脏移植手术围手术期

●其它先天性心脏病手术围手术期

●其它体外循环支持心脏旁路手术的围手术期

如何使用新活素？

《中国心力衰竭诊断和治疗指南》(2014年)

推荐新活素用法用量：

●先给予负荷剂量1.5-2.0μg/kg静脉缓慢推注，

●继以0.01μg/kg/min静脉滴注

●也可不用负荷剂量而直接静脉滴注。疗程3天。

慢性稳定性心力衰竭处理新理念

传统的慢性心衰治疗理念：

应用神经内分泌阻滞剂过去20年病死率降低50-80%

2014中国心衰指南推荐慢性收缩性心衰基本治疗方案：“金三角”

2014中国心衰指南推荐慢性收缩性心衰基本治疗方案：“金三角”

●尽早开始用：“黄金搭档”后，可立即加用

●ACEI和β阻滞剂达目标剂量前，就可加用，只要没有禁忌症：血肌酐清除率＜30mg/dl，血钾＜5mmol/d

●Ⅱ～Ⅳ级、EF≤35%患者均可加用

2014中国指南强调慢性心衰治疗方案应达到优化

●利尿剂 ：使液体滞留消失，处“干重”状态

●ACEI： 达目标剂量或最大耐受剂量

●β阻滞剂 ：达目标剂量或最大耐受剂量

●醛固酮拮抗剂：最大剂量20mg/天

现有慢性心衰治疗仍有局限性

●即使合用RASI+BB治疗1年死亡率仍超过20%

●英国国家心血管预后研究所 (NICOR)心衰审计报告2011年1年总体死亡率高达33%

慢性心衰的新药：单纯减慢心率的伊伐布雷定

SHIFT 研究(2010年)

主要复合终点(心源性死亡/心衰住院)：显著降低18%

慢性心衰的新药：LCZ696

PARADIGM-HF主要终点：心血管死亡或因心衰住院

LCZ696成倍增加了RAAS抑制剂对心衰患者心血管死亡的疗效

未来慢性收缩性心衰处理流程

过渡期心力衰竭处理新思维

CHARM研究：心衰患者出院后早期死亡风险最高

过渡阶段的管理（1）：

出院前起始有效治疗方案关系到早期风险和远期预后

●出院前的处理：

消除水肿

稳定血流动力学状态

保护肾功能

纠正电介质紊乱(包括低钠血症)

●启动治疗方案

金三角(ACEI、β阻滯剂和螺内酯)

使病情进一步稳定，提高临床长期预后

过渡阶段的管理（2）：

掌握好急性心衰患者出院标准

●至少在出院前24小时

血流动力学稳定

无容量超负荷

肾功能稳定

无电介质紊乱(尤其低钠血症)

已使用基于循证的口服药物（金三角）

●为患者提供量身定做的出院后教育及自我保健的建议

过渡阶段的管理（3）

注意影响预后的各种可控因素

注意心率：心率增快使过度期心衰患者死亡风险升高

●众所周知，心率增快是心衰患者预后不良的独立危险因素，对易损期患者而言，心率增快的危害同样巨大。

●EVEREST研究证实：易损期死亡风险高的心衰患者表现为心率增快。

●一项回顾性分析，纳入4133例因心衰恶化入院的患者，LVEF≤40%，平均随访9.9个月。研究按照存活时间分为三组：存活

联合伊伐布雷定显著改善心功能

●通过前面介绍，大家已经了解到心衰患者易损期心率增快导致心功能降低。

●在易损期联合可兰特治疗组，在降低窦性心率的同时，心功能得到改善的患者比例比单药治疗组高61%。

主要内容

●急性心衰新进展体现在出现了新的理念、新的流程、新的药物。强调消除液体潴留的重要意义，为此可应用托伐普坦、新活素和超滤技术。新活素作为血管扩张药也活用于大多数患者

●慢性稳定性心衰的基本治疗为金三角，新药如伊伐布雷定和LCZ696可发挥良好的作用。

●过渡期开始于出院后，应启动指南推荐的各种药物治疗。心率管理也是重要举措。伊伐布雷定可以发挥积极作用

专家简介

黄峻教授

●中共党员，中国民盟盟员，硕士。现为南京医科大学副校长、党委常委兼第一临床医学院院长。主任医师，教授，博士生导师。

●现为江苏省第八届政协委员，第十次党代会代表，中国民主同盟江苏省省委委员，江苏省有突出贡献的中青年专家，获政府特殊津贴。兼任江苏省医学会副会长，江苏省医院管理学会副会长，江苏省医学会心血管分会主任。第十届、第十一届全国政协委员。

●1963年至1969年在南京医学院临床医学系学习。1970年至1977年任江苏省赣榆县城头地区医院内科医师。1977年至1978年在江苏吴江县人民医院任内科医师。1978年至1981年在南京医科大学临床医学系内科心血管专业学习，获硕士学位。1981年9月至今在江苏省人民医院（南京医科大学第一临床医学院、江苏省红十字医院）工作。1982年9月至12月在日本名古屋市成人病中心心脏内科研修，1983年3月至1986年在美国圣路易斯大学医学院从事博士后研究。1991年任江苏省人民医院心内科副主任，1994年任副院长兼第一临床医学院常务副院长，2000年任该院院长兼第一临床医学院院长，2001年任南京医科大学副校长、党委常委兼第一临床医学院院长。