1例肺部烟曲霉菌感染患者治疗病例分析

1例肺部烟曲霉菌感染患者治疗病例分析

一、病例介绍

患者，男，ID：ZA0575594。因“ 左胸痛、咳嗽、咳痰1月余，痰中带血3天”于 2011-11-14 收入我院中医科院，2011年11月21日 17时00分转入呼吸科。

患者于1月余前无明显诱因出现左胸隐痛、咯黄白粘稠痰，痰量多，偶有咳嗽，无明显发热，无心悸，无他处放射痛，当时未予重视，未作治疗，症状无缓解，入院前4天出现左背疼痛，无心前区疼痛，自觉偶有发热，未测体温，入院前3天发现痰中带血，为黑褐色血块，均未作治疗。2011-11-13出现咽痛，遂至我院耳鼻喉科就诊，诊断为“咽炎”，未予药物治疗。患者为求进一步诊治，2011-11-14于我院门诊就诊，行胸部及腹部CT检查示：左肺上叶尖后段改变，纵隔淋巴结肿大，多考虑炎症，合并支气管扩张可能；肺气肿，左肺下、内、后基底段炎症，左侧胸膜局限性肥厚。门诊以“肺部感染”收入我院中医科。起病以来，患者未测体温，无潮热盗汗，精神良好，胃痛，纳食少，睡眠一般，大便秘结，小便正常，近1月余体重无明显变化。患者有30余年高血压、高血糖、高血脂、前列腺增生病史。1994年及2002年曾因阵发性室上速两次行射频消融术，术后出现早搏。2003年9月曾患颈动脉狭窄，经中医治疗后好转。患者于2004-2-19在我院行电子胃镜及腹部CT示胃底贲门癌（BORRMANN Ⅲ型），2004-2-25于我院行姑息性近侧胃大部切除，食管胃吻合术，输B型红细胞200ml，术后有反酸、嗳气、恶心干呕、胃纳欠佳等症状，高血压、高血糖、高血脂消失。此后分别于2004-3-18、2004-4-22、2004-6-23、2004-8-17、2004-12-6行化疗5次，并于2004年5月行放疗1次，疗程结束后，患者一般情况尚可。2011月2月患者因胸闷1月余，加重1周于我院心内科住院，诊断为“冠心病 不稳定型心绞痛”，2011-3-1行选择性冠脉造影及PCI术，术后多次复查血常规示中度贫血。患者吸烟40余年，2-5支/日，无嗜酒。入院查体：体温36.5℃，脉搏80次/分，呼吸18次/分，血压120/80mmHg。体型消瘦，全身皮肤粘膜无黄染，全身浅表淋巴结无肿大，咽部粘膜未见异常，扁桃体无肿大。桶状胸，双肺叩诊清音，双肺呼吸音粗，未闻及明显啰音，无胸膜摩擦音。心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，腹中部见一长约15cm陈旧性手术瘢痕，无腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脾肋下未触及，无移动性浊音。双下肢无浮肿。生理反射未见异常，双侧Babinski征阴性。辅助检查：2011-11-14：胸部及全腹CT：1、胃大部分切除术后，心脏支架术后改变；2、左肺上叶尖后段改变，纵膈淋巴结肿大，多考虑炎症，合并支气管扩张可能，建议治疗后复查；3、肺气肿，左肺下、内、后基底段炎症，左侧胸膜局限性肥厚同前；4、肝尾状叶及肝右后叶下段小圆形低密度影，考虑为囊肿可能；5、慢性胆囊炎，左肾小囊肿，右侧肾盂小结石同前。入院诊断为：入院诊断：1.肺部感染；2.支气管扩张伴咯血；

3.肺气肿；4.冠心病 支架置入术后；5.胃底贲门癌术后；6.贫血；7. 前列腺增大伴钙化 前列腺囊性病变；8.慢性胆囊炎；9.右侧肾盂结石；10.左肾囊肿；11.肝囊肿。

患者入院后予头孢美唑钠联合左氧氟沙星注射液抗感染，配合护胃（泮托拉唑）、降脂（普伐他汀钠）、增强免疫力（ATP、脂肪乳、复方氨基酸）等对症支持治疗5天后，仍持续发热，2011-11-19改为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠联合左氧氟沙星抗感染，患者仍发热不退，体温波动于37.8℃-39℃之间。为进一步治疗，于2011-11-21下午患者转入呼吸科，痰检先后查到“G+球菌、G-杆菌”、“肺炎克雷伯氏菌肺炎亚种”、“鲍曼不动杆菌”，针对细菌感染，先后使用哌拉西林钠/舒巴坦钠粉针+替考拉宁冻干粉针、头孢哌酮钠他唑巴坦钠注射剂+利奈唑胺注射液、帕尼培南/倍他米隆冻干粉针、美罗培南治疗。11-21 20：30患者突然出现咯血，血量较多，色鲜红，行心电、血压、氧饱和度监测，并予低流量给氧（2L/min），止咳，白眉蛇毒血凝酶冻干粉针 (1ku，IV)+垂体后叶素注射液(12iu，微量泵泵入)止血，硝酸甘油小剂量静脉泵入扩冠；经验性使用伏立康唑注射液（200mg，2/日，首日加倍）。11-23 患者仍咳血痰，量少，色暗红，使用伏立康唑第3天出现幻视、幻听等神经系统症状，神经系统查体未见明显阳性体征，考虑为使用伏立康唑后引起副作用的可能性大，停用伏立康唑注射液。22/11-24/11送检痰培养2次结果示：少量烟曲霉生长；于24/11改用卡泊芬净冻干粉针，每日70mg，微量泵，30/11减量至50mg。23/11-25/11送检痰培养2次结果示：烟曲霉（102/ml ，占60%）。11-24，11-25诉仍有幻视。11-26 精神状态较前好转，咳血痰，色暗红，量较前减少，未诉有幻视。患者12-21下午咳暗红色血痰数次，予止血、止咳后夜间睡眠情况可，12-22又咳暗红色血痰数次，12-23抗真菌方案调整：在继续静脉使用卡泊芬净的基础上使用两性霉素B（ 6.25 mg 雾化吸入，1/日），并加用伊曲康唑口服液（15ml，2/日）。12-24起检查结果提示电解质紊乱(低钠、低钾、低氯），26/12停用两性霉素B雾化。

患者近几日连续监测Pro-BNP较前升高明显（12-22 500.8pg/mL，12-24 2935pg/mL，12-25 2912pg/mL，12-27 9787pg/mL），27/12停用伊曲康唑。12-28 抗真菌方案改为伏立康唑片100mg 2/日口服(28/12-30/12)联合卡泊芬净。患者29/12下午再次出现幻视，无明显躁狂表现，将伏立康唑片减量（50mg，2/日）(1/1-7/1）。30/12床边胸片提示“左肺肺不张”, 31/12患者行电子气管镜检查术，吸出大量黄白色脓痰，加用两性霉素B注射剂6.25 mg 2/日雾化吸(31/12-3/1)，为纠正电解质紊乱，3/1停止两性霉素B雾化。01-07患者仍咳灰黄色浓痰，易咳出，无明显痰中带血。伏立康唑片服用方法为50mg每早1次，100mg每晚1次（7/1-9/1）。 01-09 患者可耐受，将伏立康唑片调整为100mg 2/日（9/1-17/1），并停止静脉使用卡泊芬净(11/1停用) 。01-17患者耐受性良好，调整伏立康唑片剂量方案为：双日：100mg 2/日；单日：100mg 1/早，150mg 1/晚（17/1-7/2）。02-07患者耐受性良好，调整伏立康唑片剂量方案为：100mg 1/早，150mg 1/晚（7/2-15/2）。02-13患者诉偶有咳嗽、咳痰，今晨全身多处红斑，伴有瘙痒难忍，复查胸片提示肺部炎症较前好转，15/2转入皮肤科进一步治疗。患者治疗侵袭性肺曲霉病过程中出现伏立康唑严重不良反应时，治疗方案怎么更改？患者出现不良反应的原因？使用其他抗真菌药物疗效不好时，应如何调整伏立康唑的治疗剂量？

二、分析

1、患者治疗侵袭性肺曲霉病过程中出现伏立康唑严重不良反应时，治疗方案怎么更改？

1.1 被FDA批准用于治疗侵袭性曲霉病的抗真菌药物均同时具有体内、体外和临床的抗曲霉菌活性，这些药物包括D-AMB(两性霉素B脱氧胆酸盐)及其脂质剂型：AMB脂质复合体（ABLC）、AMB脂质体（L-AMB）、AMB胶质分散体（ABCD）、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑和卡泊芬净[1]。

1.2 在美国，伏立康唑和D-AMB(两性霉素B脱氧胆酸盐)是唯一获批的侵袭性曲霉病初始用药。LFABs、伊曲康唑和卡泊芬净被批准用于侵袭性曲霉病的补救治疗。泊沙康唑被批准在伴有中性粒细胞减少的白血病、脊髓增生异常患者以及出现GVHD的异基因HSCT受者中作为侵袭性肺曲霉病的预防用药[1]。在欧盟各国，泊沙康唑也被批准用于对AMB制剂或伊曲康唑难治的侵袭性曲霉病的治疗。同为棘白菌素类药物的米卡芬净和阿尼芬净，尽管具有体外、体内和临床的抗曲霉菌活性，在美国却未获批此适应证。

1.3 该患者11-21使用伏立康唑注射液（200mg，2/日），第三天出现幻视、幻听等不良反应，考虑与该药物高度相关，停用该药物。12-28患者使用伏立康唑片100mg 2/日口服， 29/12下午再次出现幻视，无明显躁狂表现，停药后未再出现该症状。根据IDSA的曲霉菌指南，基于相关临床资料的缺乏，联合用药不被常规推荐作用侵袭性肺曲霉病的初始治疗，疗效不好时可考虑另外加用药物或改用另一类药物进行补救治疗。结合该患者情况，可考虑使用卡泊芬净、伊曲康唑、泊沙康唑、LFABs药物。

1.3.1 卡泊芬净首日70mg iv，此后50mg/d iv。该药物呈现与剂量成正比例的血浆药代动力学特征，其β-半衰期为10-15h，每日给药一次。该药物主要经过肝脏代谢，通过尿液和粪便缓慢排泄。

1.3.2 伊曲康唑为三唑类抗真菌药物，其剂型包括胶囊、含羟丙基-β-环糊精（HPCD）的口服液以及同样以HPCD作为增溶剂的静脉注射剂。其用法用量：胶囊：口服600mg/d×3d，继以400mg/d。口服液：2.5mg/kg，每日2次（HPCD溶液）（未被批准用于侵袭性曲霉菌的治疗）。静脉：第1，2天治疗方法：200mg q12h ；第3天起：200mg qd。该药物主要在肝脏代谢，其代谢产物通过胆汁和尿液排泄。由于该药物的生物利用度不稳定，建议在口服该药物治疗期间采用生物测定或HPLC法来检测其血药浓度[2]。

1.3.3 泊沙康唑：为三唑类抗真菌药物，呈现线性药代动力学特点，可饱和吸收，因此不可能采用口服的负荷剂量。该药被欧盟批准用于补救治疗，但能否作为初始治疗尚未被评估。最初200mg qid，病情稳定后改为400mg bid。

1.3.4 LFABs：推荐剂量ABLC：5mg/kg/d； L-AMB：3-5mg/kg/d。该类药物肾毒性较AMB小，但高剂量时未观察到药物剂量与治疗反应的关联趋势，有可能有更严重的药物毒性。

1.4 综上所述，临床药师指出：出现伏立康唑严重不良反应时，该患者可更改治疗方案，使用卡泊芬净、伊曲康唑、泊沙康唑、LFABs药物。

2、患者出现不良反应的原因？使用其他抗真菌药物疗效不好时，应如何调整伏立康唑的治

疗剂量？

2.1 患者使用其他抗真菌药物，咯血未能控制，体温、血象升高，肺部CT示空洞形成，感染较前加重，如何使用伏立康唑药物，让其达到最佳治疗效果，又有最小的不良反应，这对临床医生和临床药师是一个非常大的挑战。

2.2 根据IDSA指南，伏立康唑作为一线用药，在治疗侵袭性曲霉病中具有不可取代的作用。该药物有片剂和硫代丁基醚-β-环糊精注射液两种剂型。该药物终末半衰期为6h，需要每日给药2次，主要由肝脏代谢。该药物呈现非线性药代动力学特点，即最高血药浓度和曲线下面积的增加与药物剂量的增加不成比例，药代动力学个体间差异很大。该药物在哺乳动物组织中广泛分布，其CSF水平约为血浆水平的50%。指南推荐剂量：首日6mg/kg q12h iv，继以4mg/kg q12h iv (200mg bid po)；静脉给药剂量较常规的口服剂量(200mg)q12h高。4mg/kg的口服片剂用量与标准静脉治疗大致相当[3]。这些因素可能与该患者出现幻视、幻听不良反应有关，建议监测患者的伏立康唑血药浓度，调整药物剂量。

2.3 伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4代谢，这些同工酶的抑制剂可以增高伏立康唑的血药浓度。依据FDA说明书，CYP2C19在本品的代谢中有重要作用，这种酶具有基因多态性；弱代谢者的药物暴露量（AUCτ）平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍，15-20%的亚洲人属于弱代谢者，这可能导致血药浓度的显著差异，建议监测患者的伏立康唑血药浓度。

2.4 导致患者停用伏立康唑的最常见不良事件包括视觉障碍、幻视，肝功能检验值增高，皮疹（通常位于阳光暴露部位），视觉障碍可能与血药浓度较高和／或剂量较大有关。伏立康唑的严重药物相关性不良事件较少。不过，一过性视觉障碍更多见。在静脉或口服给药后30-60min内，大约21%的患者有一过性的视觉障碍，视觉障碍在30-60min恢复正常，反复给药会减轻[4]。

2.5 该患者11-23静脉使用伏立康唑注射液（200mg，2/日）出现幻视、幻听， 12-29使用伏立康唑片100mg 2/日口服再次出现幻视，这些不良反应的出现考虑有个体差异因素，与患者体内的血药浓度有关，应给予监测，根据血药浓度调整患者的使用剂量。根据FDA说明书，静脉给药：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg/kg。口服给药：如果患者不能耐受较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg(体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg)。

2.6 综上所述，临床药师指出：该患者可使用较低的剂量，患者可耐受时，逐渐加至治疗剂量。

三、小结

大量循证医学证据证实伏立康唑作为治疗侵袭性肺曲霉病的初始治疗用药具有非常好的疗效，静脉或口服被推荐作为绝大多数侵袭性肺曲霉病的初始治疗[5]。鉴于缺乏严格对照的前瞻性临床研究，未将联合治疗常规推荐为初始治疗。患者出现出现严重不良反应时，可考虑

使用卡泊芬净、伊曲康唑、泊沙康唑、LFABs等药物进行替代治疗。以上药物治疗效果欠佳时，可使用较低的伏立康唑剂量，如果患者可耐受，逐渐加至治疗剂量。侵袭性肺曲霉病的治疗至少持续6-12周，伏立康唑口服剂型较好的生物利用度有助于侵袭性肺曲霉病的长期序贯治疗。

四、参考文献

[1] Treatment of Aspergillosis:Clinical Practice Guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clinical Infection Diseases 2008;46:327-360.

[2] Groll AH, Wood L, Roden M, et al. Safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of cyclodextrin itraconazole in pediatric patients with oropharyngeal candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:2554-2663.

[3] Smith J, Safdar N, Knasinski V, et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:1570-1572.

[4] The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy.2010-2011;110-114.

[5] Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347:408-15.