中华男科学
・49・
第10卷 第1期2004年1月
中 华 男 科 学
NationalJournalofAndrology
・综
Vol.10 No.1
Jan.2004
述・
血管内皮生长因子与男性生殖系统的血管生成
刘孝东1 综述;杨宇如2 审校
(四川大学华西医院,1.卫生部移植工程与移植免疫重点实验室,2.泌尿外科,四川成都610041)
摘要:血管内皮生长因子(VEGF)是最重要的血管生成促进因子,其主要功能有诱导血管通透性增加,促进血管内皮细胞迁移,刺激内皮细胞增殖进而促进血管生成。本文就VEGF在男性前列腺、睾丸、附睾的定位、表达调控,以及其变化所导致的血管生成的改变与男性生殖系统某些疾病的关系作一简要综述。关键词:血管内皮生长因子;血管生成;男性生殖系统
中图分类号:R392.11;R339.2+1 文献标识码:A 文章编号:100923591(2004)0120049203
EffectofVEGFontheAngiogenesisinMaleReproductionSystem
LiuXiaodong,YangYuru
KeyLaboratoryofTransplantEngineeringandImmunology,ChineseMinistryofHealth(LiuXD);DepartmentofUrology(YangYR),WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu,Sichuan610041,ChinaCorrespondenceto:YangYuru
Abstract:Vascularendothelialgrowthfactor(VEGF)isthekeyangiogeninswhichcanincreasemicrovascularpermeabilityandpromoteen2dothelialcellmigration,proliferationandtubeformation.ThispaperreviewsthelocationofVEGFintheprostate,testicularandepididymistis2sues,themodulationofVEGFexpression,andtherelatationshipbetweenVEGF2inducedangiogenesischangesandsomediseasesinthemalereproductionsystem. NatlJAndrol,2004,10(1):49251
Keywords:vascularendothelialgrowthfactor;angiogenesis;malereproductionsystem
1 血管内皮生长因子与血管生成
VEGF促进血管通透性的作用增强2。Yuan等3研
究认为蛋白激酶C(PKC)在VEGF促进血管通透性
血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)是最重要的血管生成促进因子。它的主要功能有:①诱导血管通透性增加 微血管通透性增加可促进血浆纤维蛋白外渗,并产生纤维蛋白溶解酶原激活剂和胶原酶,可促进内皮细胞迁移,有利于血管生成。He等1证实VEGF是通过与其受体2(KDR)结合后使内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase,eNOS)产生增加,而eNOS又可激
的过程中也发挥了重要作用。②促进血管内皮细胞
迁移 Noiri等4研究发现VEGF通过促进微血管内皮细胞释放eNOS,诱导内皮细胞迁移。Yahata等5认为内皮细胞迁移是血管生成重要环节。③刺激内皮细胞增殖进而促进血管生成 Morbidelli等6研究发现VEGF能够以剂量依赖性方式促进冠状静脉内皮细胞增生。VEGF与受体结合后,其受体发生二聚化及自身磷酸化,进一步产生一系列生物活性分子刺激内皮细胞增殖7。
活环氧化酶而刺激前列环素的产生,前列环素可使
收稿日期:2003205226;修回日期:2003209229
作者简介:刘孝东(19672),男,山东菏泽市人,主治医师,博士,从事泌尿外科的临床及科研工作。E2mail:[email protected]通讯作者:杨宇如
2 男性生殖系统的血管生成
2.1 良性前列腺增生(BPH)与血管生成 刘孝东等8实验发现VEGF蛋白在大鼠前列腺的血管内皮及腺上皮细胞上均有表达。SD大鼠去势后,其前列腺组织中的VEGF及其受体FLK21的蛋白表达明显降低,而给去势后大鼠注射外源性睾酮,VEGF及其受体FLK21的蛋白表达又明显升高,表明睾酮可正向调节大鼠前列腺组织中VEGF的表达。而VEGF的表达又会影响前列腺组织的血管生成9。Shab2sigh等10研究发现切除大鼠的双侧睾丸后,前列腺
内的血流急剧减少,术后18h血流减少35%,24h减
少50%。说明雄激素去除可能对大鼠前列腺的微血管造成影响,如果立即给予睾酮则不发生上述现象。实验发现去势后的大鼠最早出现凋亡的细胞是大量的前列腺血管内皮细胞。研究还发现腺细胞凋亡于去势后72h较明显,比血管内皮细胞凋亡晚48h。若再给予睾酮,首先发生增殖的细胞为前列腺血管内皮细胞而非上皮细胞,说明血管内皮细胞才是前列腺中睾酮的最初靶细胞。
Foley等11对11例BPH伴血尿及19例无血尿
的BPH患者前列腺粘膜下微血管进行了研究。采用免疫组化方法行CD34染色发现,血尿患者的微血管密度(MVD)平均值为64(28～137),而非血尿患者平均值为27(14～39),P
睾酮对前列腺组织中VEGF的表达有正向调节作用,那么双氢睾酮的作用又如何呢?Haggstrom等12将拟行前列腺电切术的BPH患者分为服用非那雄胺组(15例)和服用安慰剂组(13例),服药3个月后手术。切除标本采用Westernblot检测VEGF,服药组的VEGF明显低于安慰剂组。Pareek等13发现服用非那雄胺可以降低BPH患者前列腺组织的MVD。Lekas等14研究发现给大鼠服用非那雄胺7d后,其前列腺腹侧叶及背侧叶的血流明显减少。非那雄胺的临床应用中也发现,其对BPH所致的血尿有治疗作用15\〗,术前应用能减少前列腺手术中的出血16。2.2 前列腺癌(PCa)与血管生成 血管生成与PCa的关系也十分密切。Strohmeyer等17对PCa、BPH、正常前列腺组织中VEGF以及MVD进行研究发现:①BPH和正常前列腺组织中仅有较低的VEGF的表达;
②PCa组织中VEGF的表达明显高于前两组,且随肿瘤的分级、分期的增高而增高,并与MVD值正相关;③临床随访55例PCa患者(平均31.9个月),9例患者
肿瘤进行性发展,其VEGF的表达明显高于肿瘤无进行性发展的患者。该学者认为VEGF是促进PCa血管生成,并促使PCa进一步发展的重要原因。Uotila等18对血管生成促进因子环氧化酶22及eNOS在PCa及BPH组织中的表达进行研究发现:①两者在PCa中的表达明显高于BPH;②两者在腺上皮及间质细胞均有表达,且伴有相应血管生成的活跃。Borgstrom等19研究VEGF抗体对裸鼠的DU2145PCa的治疗作用。100mg每周2次局部注射,观察2周发现对照组肿瘤有较高密度的新生血管存在,而用药组血管生成则被完全抑制,且肿瘤的生长也受到抑制。可见VEGF是前列腺组织血管生成过程中非常重要的生物活性分子,在不同环节促进或抑制其表达可进一步促进或抑制前列腺组织的血管生成。2.3 睾丸组织的血管生成 Ergun等20采用免疫组化方法检测睾丸组织中的VEGF及其受体KDR、Flt21的蛋白表达发现:①睾丸的间质细胞、支持细胞及精曲小管上均有VEGF的表达,但睾丸血管内皮细胞未发现VEGF的表达;②无论睾丸的间质细胞、支持细胞、精曲小管、血管内皮细胞上均有KDR、Flt21的表达。该学者推测VEGF在睾丸组织中通过旁
分泌方式调节和维持睾丸组织的血管结构。Collin等21认为睾丸间质细胞分泌的VEGF有助于维持睾丸微循环的通透性,并刺激睾丸上皮细胞增殖。Young等22以性腺发育对光照射非常敏感的Per2omyscusleucopus小鼠为实验对象,实验分为A组(昼/夜,16/8)和B组(昼/夜,8/16)。实验6周时B组小鼠睾丸的间质细胞、支持细胞中VEGF的基因转录、蛋白表达均低于A组,且伴有精曲小管的直径降低、生精能力降低。实验8周时B组小鼠睾丸的体积出现降低。该学者认为该结果可能与VEGF表达减低后所导致的睾丸微血管生成抑制有关。
Viglietto等23检测发现44例精原细胞瘤VEGF的表达明显高于正常睾丸组织,其表达与肿瘤的MVD明显相关(r=0.7246,P
丸组织中的MVD及VEGF,结果发现畸胎瘤的平均MVD值为85(26～163),明显高于其他两组(P
2.4 附睾组织的血管生成 Ergun等25对人类附
睾组织中的VEGF、KDR、Flt21的表达进行研究发现:①VEGF蛋白定位于附睾的基底细胞、输出小管的纤毛细胞及周围,但血管内皮细胞上无VEGF蛋白表达;②KDR蛋白在血管内皮细胞上有表达,Flt21蛋白在附睾的输出小管及淋巴小管上表达,在血管内皮细胞上无表达。体外实验用VEGF165可刺激附睾毛细血管及毛细淋巴管的内皮细胞间隙增大,通透性增加。Leung等26发现VEGF的高表达与附睾乳头状囊腺瘤的血管新生有关。Korpelainen等27发现VEGF在睾丸与附睾的高表达不仅可导致血管新生
并且可能与男性不育有关。该学者研究发现睾丸、附睾特异性高表达VEGF的转基因小鼠,其睾丸、附睾的血管密度增高、血管通透性增加并伴有附睾管扩张、上皮增生及睾丸的生精过程受阻。3 结语
血管生成在男性生殖系统的许多疾病的发生、发展中起着重要作用,VEGF是这些组织中血管生成的重要因素之一。通过对这一过程的深入研究使我们对男性生殖系统的某些疾病的发生、发展有了深刻的认识,从而有可能为这些疾病的治疗提供理论依据。
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(王书奎 编发)