抗菌药物PK_PD参数对合理设计给药方案的意义
806ChinaPharmacist2003,Vol.6 No.12
抗菌药物PK/PD参数对合理设计给药方案的意义
王睿 解放军总医院临床药理研究室(北京 100853)
关键词 药物动力学 药效学
中图分类号:R969 文献标识码:A 文章编号:10082049X(2003)1220806204 抗菌药物是目前国内外临床应用最广泛、品种最多、进
展最快的一大类药物。抗菌药物与其他药物不同之处在于其靶点是致病菌。药物2人体2致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素,药物动力学(pharmacokinetics,PK)与药效学
(pharmacodynemics,PD)是决定三要素相互关系的重要依
脂蛋白、血红蛋白和球蛋白结合。药物与蛋白结合是可逆、可竞争性的。体内特殊生理屏障影响抗菌药物的分布,如血脑屏障,胎盘屏障等多数抗菌药物表观分布容积(Vd)大于血浆容积,药物脂溶性愈低,蛋白结合率愈高,易保留于血浆,Vd相对较小,如磺胺类,,头孢菌素类等。反之,d,,体内分布广泛。2.3)-,因遗传多态性和其他影响因素(如年龄、、营养),酶水平或活性的个体差异较大。该酶系统易受药物的诱导或抑制。异烟肼、磺胺类可在肝药酶作用下产生乙酰化代谢产物;利福平在肝内乙酰化后抗菌活性明显降低;头孢噻肟在体内的代谢物去乙酰头孢噻肟抗菌活性降低。许多大环内酯类(如红霉素)和氟喹诺酮类(如依诺沙星)对肝药酶有抑制作用,可干扰其他药物(如茶碱等)代谢而产生中毒症状。2.4 排泄(excretion)
大部分抗菌药物经肾排泄,部分经肝胆系统排出,尚可分泌至唾液、泪液、支气管分泌物、痰液、乳汁中。
青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄;大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄,但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时,主要要经肾排泄的药物消除半衰期(t1/2β)延长,应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄;氨基苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。与药物排泄有关的PK参数:血浆消除半衰期(t1/2)、药物清除率消除速率常数(Ke)、
(clearance,Cl)。
3 抗菌药物的药效学参数[4～9]
3.1 最低抑菌浓度和最低杀菌浓度(MIC,MBC)
MIC,MBC是指抑制(或杀灭)细菌的抗菌药物最低浓
据,本文对近年来抗菌药物PK/PD参数与给药方案设计相关性研究进展进行综述。
1 PK/PD的基本概念[1]
分。PK;。过去对PK与PD,而PK/PD的综合研究旨在研究某一药物剂量相应的时间-效应过程。目前随着对药物的体内过程和药效的相关性的进一步了解,使得PK/PD的
研究已成为现代抗菌药物治疗学的研究热点。
2 抗菌药物的药代学参数[2,3]
抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。2.1 吸收(absorption)
吸收是药物在体内或给药部位进入血液循环的过程。口服、舌下、肌肉、皮下给药等必须经吸收过程。影响药物经胃肠吸收的因素包括药品制剂、病人状况、胃肠道共存物质、生物利用度等。
与吸收相关的PK参数有吸收速率常数(Ka)、吸收半衰期(t1/2α)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度
(Cmax)等。
药物联用可能会影响胃肠道的吸收,如氟喹诺酮类、四环素类、头孢地尼等与Al3+,Fe2+,Ca2+等阳离子易形成难溶性螯合物,使上述药物的吸收大大减少。四环素类、青霉素类、利福平、异烟肼等吸收可为食物所减少。氨基苷类、多粘菌素类、万古霉素、两性霉素B等口服后亦吸收甚少,仅为给药量的0.5%～3%。2.2 分布(distribution)
指药物从给药部位吸收入血,再由血液循环运送到机体各组织、间质液或细胞液中的过程。影响因素有细胞内液
pH、药物蛋白结合率、脂溶性等。
度,是抗菌活性的重要指标,可比较不同药物的药效强度。
MBC与MIC值比较接近时说明该药可能为杀菌剂。3.2累积抑菌百分率曲线
以MIC试验中的药物浓度为横坐标,累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线,可用于比较不同抗菌药物效价强度[2]。
3.3 杀菌曲线
由于细胞内pH(一般为7.0)稍低于细胞外液(pH7.4),弱酸性药在细胞外液解离度较高,药物不易扩散入细胞内,而弱碱性药物在细胞内浓度较高。
药物蛋白结合率影响药物的分布、游离型药物具生物活性并易于分布到组织细胞中去。大多数弱酸性药物如氯霉素、链霉素等可与白蛋白结合,弱碱性亲脂性药可与α2酸性
是抗菌药物的药效动力曲线,是以药物作用时间为横坐
标,不同时间点细菌计数(lgcfu・ml-1)为纵坐标绘制的时间—菌落数对数曲线(h2lgcfu・ml-1),一般分3个时相:延迟期、杀菌期和恢复再生长期。
浓度依赖性抗菌药物是在较大的浓度范围内,随着浓度
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的增加,杀菌速度和程度也增大,并且抗生素后效应倾向于被延长。非浓度依赖性抗菌药物的特征是一旦其浓度达到一个阈值,即使再增加浓度,杀菌速度和程度也保持相对稳定。这个杀菌活性的饱和状态通常产生于最低抑菌浓度MIC的低倍数(4～5倍)处。
3.4 联合药敏指数(fractionalinhibitoryconcentrationindex,FIC)
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抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC,MBC,
KCS,PAE等为指导,然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性,但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的,而体内抗菌药物浓度是一个连续变化的状态,因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程,不同抗菌药物药时曲线与抗菌作用模式见图1
。
由于抗菌药物在抗菌活性、抗菌谱不同,临床治疗细菌感染时常需要联合应用两种或两种以上的抗菌药物。联合药敏实验通常以棋盘法设计,采用微量平板稀释法计算
FIC。FIC指数=MICA药联用/MICA药单用+MICB药联
用/MICB药单用。当FIC0.5
-1为相加效应,FIC>1-2为无关效应,FIC>2提示拮抗
效应。
3.5 抗生素后效应(PAE)
PAE是评价抗菌药物疗效的一个重要指标,指细菌与
图1 抗生素短暂接触,当药物清除后,制的效应。PAE位仍长时间结合迟所致。、抗菌药物种类和浓度、、联合用药等。由于PAE存在,使血药浓度即使低于MIC水平仍可持续存在抑菌作用。因而更新了传统的认为抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式,为临床合理设计给药方案,提供了新的理论和思路。
PAE较长的抗菌药物有氟喹诺酮类、氨基苷类、碳青霉
烯类、大环内酯类、硝基咪唑类、多肽类等。而多数β2内酰胺类药物对G+球菌有一定PAE,对G2杆菌PAE很短。目前已将PAE作为评价新的抗菌药物药效动力学和设计合理给药方案的重要依据。
3.6 抗生素后促白细胞效应(PLAE)
PLAE是指细菌与抗菌药物短暂接触后,产生非致死性
损伤,由于细菌形态改变,可增加吞噬细胞的识别、趋化和吞噬作用,从而产生抗菌药物与吞噬细胞协同效应,使细菌恢复再生长时间更延长。PLAE是抗生素体内PAE时间较长的主要机制。3.7 首剂效应(Thefirst2exposureeffect)和亚MIC效应
如氨基苷类药物在初次接触细菌时有强大的杀菌活性,但当再次接触或连续接触时,并不显著增加或再次出现这种明显的抗菌效应。需间隔相当时间后才能再起作用。此效应支持氨基苷类药物日剂量单次给药方案。当细菌暴露于低MIC水平时,细菌生长受到暂时抑制的现象称为亚MIC效应。
3.8 防耐药突变浓度(mutantpreventionconcentration,MPC) 是指抑制细菌耐药突变的最低浓度。细菌耐药突变
PD,,大致、时间依赖性及与时间有关但PAE较长者三类,该分类为不同药物给药方案优化设计提供了重要的理论意义。4.1 浓度依赖性药物
包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效,但不能超过最低毒性剂量,对于治疗窗比较窄的氨基苷类药物尤应注意。目前,用于评价浓度性药物杀菌作用PK/PD的参数主要有AUC0-24h/MIC(AUIC)、Cmax/MIC。4.2 时间依赖性且PAE较短的抗菌药物
包括多数β2内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,而与峰浓度关系较小,主要评价参数为T>MIC和AUC>MIC。4.3 时间依赖性且PAE较长的抗菌药物
如阿齐霉素等大环内酯类、链阳菌素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。主要PK/PD评价指标是AUC/MIC。5 不同类抗菌药物的PK/PD与给药方案优化设计研究5.1 氨基苷类抗生素[11～15]氨基甙类抗生素对治疗细菌引起的严重感染有很好的疗效,其抗菌谱广,抗菌活性强,然而由于其耳、肾毒性较大,限制了其在临床的广泛应用。
氨基苷类属于浓度依赖性抗菌药物,评价该类药物临床疗效的主要PK/PD参数为Cmax/MIC。Craig则认为应用氨基甙类抗生素治疗G-杆菌感染时,如使Cmax/MIC比值维持在8～10倍,可达到最大杀菌率。在日剂量不变的情况下,单次给药可以获得较一日多次给药更大的Cmax,使Cmax/MIC比值增大,从而明显提高抗菌活性和临床疗效,另外氨基苷类对致病菌的PAE也具有浓度依赖性。日剂量单次给药可降低适应性耐药和耳肾毒性的发生率。耳蜗毛细胞和肾小管上皮细胞摄取氨基苷类的过程为饱和过程,在低浓度时如细胞摄取氨基苷类已达饱和,则增加药物浓度摄取不会再增加。一日多次或持续静滴时,尽管血浆药物峰浓度相对较低,但是维持时间长,因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取,易造成蓄积中毒。而相同日剂量一次给药Cmax
的自然发生频率为10-7～10-8,在接种菌量为1010CFU的琼脂平板上测定。以MPC为上界,MIC为下界的这一浓度范围称为突变选择窗。抗菌药物治疗时,当治疗药物浓度高于MPC不仅可以治疗成功,而且不会出现耐药突变;药物浓度如果在突变选择窗内,即使临床治疗成功,也将可能出现耐药突变。4 抗菌药物PK/PD研究及分类[10]
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相对较高,但肾皮质对药物的摄取并无明显增加。
总之,氨基苷类qd给药可获得较高的Cmax/MIC,取得更好的临床和细菌学疗效;可使PAE延长,降低适应性耐药的发生率,防止耐药菌株的产生,耳肾毒性发生率与传统给药方案相比相似或略低。
5.2 氟喹诺酮类抗菌药[16～21]
氟喹诺酮类抗菌药物与氨基糖甙类抗菌药物同属于浓度依赖性作用模式的药物。AUC0～24h/MIC与细菌学疗效最为相关,当AUC0～24h/MIC≥100和/或Cmax/MIC>8时可发挥良好的细菌学疗效。其中Cmax/MIC比值的意义最为重要。对肺炎链球菌,当AUC0～24h/MIC比值为30～40时即可获得较高的细菌清除率和治愈率。在一项研究了静脉注射环丙沙星治疗64名院内获得性G2菌肺炎患者的Ⅲ期临床试验中,当AUC0～24h/MIC125时,临床有效率和细菌清除率分别为80%和82%。
总之,氟喹诺酮类抗菌药物为浓度依赖性药物,病菌的杀菌作用取决于Cmax/和0hMIC,t1/2Cmax/MIC和AUC/1～次给药。β5.3 2[～23]
β2内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南等,为时间依赖性抗菌药物。当药物浓度达到较高水平后,再增加浓度,并不能增加其杀菌作用。头孢曲松体外杀菌曲线表明其杀菌活性与浓度不呈浓度依赖性。
Craig在肺炎克雷伯菌引起的的中性粒细胞减少的大鼠
肺部感染模型中,采用不同给药剂量和给药间隔的头孢噻肟治疗,计算出各给药方式24h治疗后肺中残留的菌落单位数(cfus),可见肺中残留的菌落单位数与AUC0～24h/MIC
(AUIC)、Cmax/MIC没有相关性,而与高于MIC的时间有相关性(R2=94%)。在头孢唑啉治疗金葡菌感染中,当高于MIC的时间占24h疗程的55%时达到最大细菌清除率。但
并不是所有的β2内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高临床疗效,对一些半衰期比较长的β2内酰胺类抗生素,增加给药次数并不增加疗效,如头孢曲松半衰期为
8.5h,12～24h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不
降低疗效。
碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性,又显示较长的PAE,因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日1～2次的给药方案。5.4 大环内酯类抗菌药物[24～27]
大环内酯类从分类上基本属于时间依赖性抗菌药物,但由于各药物在体内情况及药效学特征差异,难以用某一类参数描述。4种大环内酯类药物对肺炎链球菌的杀菌曲线研究结果表明2种大环内酯类药物Telithromycin和ABT2773呈浓度依赖性,大环内酯类药物ABT2733研究中,结果表明
AUC/MIC与微生物学疗效的相关性最好R2为88%。克拉
大环内酯类药物在组织和细胞内浓度常较同期血药浓度高,因此在PK/PD研究中需加以考虑。如阿齐霉素可积蓄于巨噬细胞并具有从细胞缓慢外排的特点,在白细胞浓度较高的感染部位可发挥药物释放系统,故作用持久。5.5链阳霉素类抗菌药物[28]
利奈唑利(linezolid,LZD)为具有较长的PAE时间依赖性抗生素。LZD对肺炎链球菌的PAE约为3～4h。在LZD治疗大鼠股部肺炎链球菌感染PK/PD参数与细菌学疗效关系研究表明LZD的T>MIC%与细菌学疗效相关系数最高,当T>MIC为40%即可达到良好的细菌学疗效。5.6 糖肽类抗菌药物[29]
万古霉素属于时间依赖性抗菌药物,Flandroris等通过杀菌曲线实验发现,在1,2.5,5,10倍MIC时,万古霉素对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初的4h内最为明显,以后,进一步研究发现5倍MIC。对金黄色葡/,而与T>MIC有关。动。万古霉素有较长的t1/2和PAE,临床上应用万古霉素是否一定需要持续静滴应进行更深入的研究。5.7 抗真菌药物[30]
在抗真菌药物中多烯类、氟胞嘧啶和唑类是最为有效的抗真菌药物。两性霉素B为浓度依赖性且有较长的PAE药物;氟胞嘧啶属于时间依赖性药物而咪唑类属于时间依赖性且PAE较长药物。应用氟康唑治疗真菌感染时,应使AUC/MIC比值需大于20,其对真菌的MIC≤8mg・L-1时,只需200mg的氟康唑即可达到该比值,而当其对真菌的MIC在16～32mg・L-1时,则需剂量400mg和/或800mg氟康唑才可达到该比值。6 结论
临床上抗菌药物给药方案优化设计的目标为:①细菌的清除和症状的痊愈;②耐药菌的出现率降至最低;③减少对人体的不良反应。随着对抗菌药物作用机理、药代动力学、药效动力学以及药物、人体和致病菌之间相互作用的深入了解,依据不同种类抗菌药物的抗菌作用机制、PK/PD特点,在抗菌药物的临床应用中,以不同PK/PD参数为基础制定合理、安全有效的给药方案,为达到良好的抗菌作用和临床疗效,降低不良反应的发生率,同时对提高患者的顺应性,减轻患者的医疗负担具有重要的临床意义。
参 考 文 献
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霉素和阿齐霉素显示了时间依赖性。克拉霉素和罗红霉素血药浓度较高时,高于MIC的时间与临床药效学评价相关;而当血药浓度较低时还需考虑AUC情况,一般高于MIC的
时间的期望值应为给药间隔的50%。
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(2003209220收稿)
(上接第796页)
2.2.5 重复性试验 取同一批样品,制备供试品5
份,照样品的测定项操作,测定含量,结果表明:RDS为4.1%(n=5)。2.2.6 回收率试验 在已知含量(0.121mg/片)的复方益肝片样品中加入定量的大黄素对照品液4ml(0.3mg/ml),按样品测定项操作测定回收率,结果为:平均回收率为102.4%,RSD为2.2%(n=5)。
表1 回收率试验结果
样品含量对照品加测定量
n
(mg)(mg)入量(mg)
12341.211.21.21.211.21.21.21.22.4692.4572.4312.399醇溶解,定量转移至5ml量瓶中,加甲醇稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液,吸取供试品溶液2μl及对照品溶液1μl和2μl,交叉点样于同一含0.3%CMC2Na的硅胶G薄层板上,依法操作,用外标两点法计算,测定3批样品中大黄素的含量。
表2 三批供试品大黄素测定结果
批 号
[**************]0
含量测定结果(mg/片)
0.112
0.1160.1230.1190.119含量平均值(mg/片)
0.1140.1210.116
回收率
(%)104.92103.92101.7599.08平均值
(%)
RSD
(%)
20020808
3 小结
102.4
2.2
2.2.7 样品测定 取本品40片,除去糖衣,精密称
定,研细,精密称出适量(约相当10片的量),置100ml量瓶中,加甲醇适量,振摇,再加甲醇至刻度,摇
本实验选用薄层层析方法鉴别制剂中的白花蛇舌草、茵陈、佛手等,表明方法可行,用双波长薄层扫描测定制剂中主药虎杖所含有效成分大黄素的含量[2],简单、准确、重现性好,可用于该制剂的质量控制。
参 考 文 献
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浴蒸干,残渣加1.25mol・L-1硫酸溶液20ml,水浴回流1小时,稍冷;加氯仿继续回流提取2次(每次2小时)每次30ml,分取氯仿层,水层再用氯仿振摇萃取2次,每次15ml,合并氯仿液,蒸干,残渣加甲
科技出版社,1994.311
(2003206202收稿 2003211213修回)