青蒿素总结

一、疟疾简介

疟疾是由疟原虫引起的疾病，多由蚊子传播，在热带及亚热带地区发病较多。疟疾症状包括发热、头痛、呕吐等，严重时可引起死亡。全球每年3.5亿-5亿人感染疟疾，其中110万人死于疟疾，根据世界卫生组织的统计，每半分钟内就有一个人死于疟疾，而90%死于疟疾的人都生活在撒哈拉以南的非洲地区。疟疾已经是非洲前五位的死亡原因。孕妇及其胎儿尤其易感染这一疾病，它是造成新生儿体重过轻、贫血和婴儿死亡的主要原因。除了造成大量的生命死亡，疟疾也带来巨大的经济损失。在疟疾高发地区，用于疟疾的医疗费用占当地公共卫生费用的40%。疟疾患者占住院患者的30~50%，占门诊患者的比例则高达50%。非洲国家每年因疟疾造成的GDP损失超过120亿美元。世界卫生组织发表《2009年世界疟疾报告》指出，到2015年，国际社会仍需每年为该项目提供50亿美元的资金。

疟疾在我国分布也很广，其中以间日疟最多，遍及全国；恶性疟次之，主要分布于南方；三日疟在南方山区呈散在性分布；卵圆疟少见。新中国成立以来，在各级政府的高度重视下，我国疟疾防治工作取得了显著成效。疟疾发病人数由20世纪70年代初的2400多万减少到90年代末的数万，流行区范围大幅度缩小，除云南、海南两省外，其他地区已消除了恶性疟。2000年后，我国部分地区出现疫情回升，但随着《2006-2015年全国疟疾防治规划》的实施，中央和地方各级政府加大了对疟疾防控工作的支持和投入，使局部地区疫情回升势头得到有效遏制。目前，全国24个疟疾流行省(自治区、直辖市)中，95%的县(市、区)疟疾发病率已降至万分之一以下，仅有87个县(市、区)疟疾发病率超过万分之一。为切实保障广大人民群众身体健康，促进经济与社会协调发展，响应联合国千年发展目标高级别会议提出的在全球根除疟疾的倡议，我国政府决定在2010年全面开展消除疟疾工作，到2015年大部分地区消除疟疾，到2020年全国实现消除疟疾的目标。

二、疟疾用药简介

当前，作为有全球90％以上疟疾病例的非洲大陆，90％以上的非洲国家药品依赖进口。氯喹类产品（主要是奎宁和氯喹）占世界抗疟药市场的80％。 它是通过结合受感染红细胞内血红蛋白的蛋白水解过程产生的血红素半体从而干扰血红素解毒而起作用的。氯喹在全球范围的大量使用始于20世纪40年代后期，10年后首次报告对氯喹耐药的恶性疟原虫株。今天，氯喹耐药已经发展到绝大多数的疟疾疫区，说明此药日益无效。但是，尽管耐药恶性疟原虫日益普遍，此药仍在广泛使用。这在撒哈拉沙漠一带的非洲地区尤其成为问题，那里的医疗资源严重缺乏。几乎可以肯定，氯喹耐药与最近发现非洲的疟疾相关死亡率增加有关。

第二代抗疟药周效磺胺（Sulfadoxine）+乙胺嘧啶（Pyrimethamine）混合制剂［SP，一种结合抗叶酸盐（Antifolate）的药物］是广泛应用的廉价抗疟药物，但其耐药也到了不可接受的水平，导致在亚洲、南美洲和非洲许多地区的治疗失败。

新型抗疟药物必须满足迅速有效、毒性最低和价格低廉的要求。目前用于替换氯喹和、有前景的药物包括氨酚喹（一种氯喹样喹啉，Amodiaquine）和氯丙胍-氨苯砜（Chlorproguanil-dapsone）。这些替换制剂将可能提供几年的疗效，但在非洲已经遇到与氯喹和SP有交叉耐药的情况。

青蒿又名黄花蒿，主要生长在我国西南的云南、广西、四川、重庆等地，在越南等其他国家也有少量分布，但国外其他地区的蒿类植物中都不含青蒿素或只有微量成分，其化学、生物合成也因为工艺流程复杂和陈本高昂而无法大量生产。青蒿用于治疗疟疾，是我国传统医学研究的成果。早在公元340年左右，东晋医学家和炼丹化学家葛洪所著的《肘后备急方》中就有用青蒿治疗疟疾的记载。

经药理学及临床研究，青蒿素类药物已经得到世界范围的广泛认同，它们具有很强的抗疟原虫活力，并对恶性疟具有特殊疗效。它们对红细胞内期疟原虫有杀灭作用，而对红外期和继发性红外期无影响。其抗疟机制也很独特，它们主要作用于滋养体的膜结构，使食物泡膜、线粒体膜、核膜和内质网等发生改变，最

后导致虫体结构裂解。在控制疟疾症状、救治脑型疟与抗氯喹原虫耐药株恶性等方面具有较大的优势。

2008年塞内加尔发展研究所研究结果显示，自停用氯喹，改用中国青蒿素防治疟疾以来，疟疾在塞内加尔首都达喀尔等城镇的发病率整体下降了２％，尤其是６岁以下儿童的疟疾发病率和死亡率明显降低。

三、青蒿素的政治意义

青蒿素类抗疟药，是我国用举国之力研制成功的全球唯一的治疗疟疾特效药，被称为“中国的第五大发明”。世界卫生组织曾专门向该药的研制人员致敬；中国领导人访问非洲时，经常特意把它带过去。2006年11月4日，国家主席胡锦涛在中非合作论坛北京峰会上承诺：今后3年内，中国向非洲提供3亿元人民币无偿援款防治疟疾，用于提供青蒿素类药品及设立30个抗疟中心。防治疟疾的青蒿素类药品，已成为中国发展外交、提升国家形象的重要推手。

四、青蒿素的市场

世界卫生组织1998年实施“击退疟疾”计划，计划在12年间把疟疾致死人数降低一半。然而到2004年，疟疾致死人数反而由过去每年60万－80万升至100多万。死亡人数上升的主要原因是疟原虫已经对主要传统药物氯奎和磺胺多辛—乙胺嘧啶产生了抗药性。2003年，世卫组织耗费4140万美元买进的这类药物没有发挥应有的作用，然而在另外花费1830万美金购买的含青蒿素的新药上，却得到了非常好的疗效。

因此，越来越多的国家将青蒿素列为抗疟首选药品，青蒿素复方抗疟药品的需求量已从2003年的200万人份上升到了2004年的3000万人份。据WHO和联合国儿童基金会的保守估计，2004年全球以青蒿素为基础的联合用药的成人疗程有3000万个，全球的需求量可能已突破7000万人份。

美国克林顿基金、环球基金等众多国际慈善基金纷纷加入青蒿素制剂的采购大军，2007年WHO对青蒿素的采购总量为1.2亿人份。截至2009年年底，我国最大的黄花蒿种植地和青蒿素原料药生产基地--重庆市场，青蒿素原料药的售价每公斤价格达到2500元。据估计，全球每年青蒿素原料药的消耗量在120~140

吨，其中中国产青蒿素约在110吨左右，越南、泰国、印尼、印度和乌干达等国的青蒿素产量合计在20~30吨。诺华作为世界卫生组织(WHO)抗疟药主要供应商，2007年从中国采购了81吨青蒿素，占整个中国市场的七八成。据联合国官员透露的信息，2010-2011年青蒿素国际市场总销售额将达20亿美元以上。

中国成为国际青蒿素药品市场原料供应国地位由来已久，我国青蒿素原料药的出口很大程度上受制于瑞士诺华和法国赛诺菲公司两大公司，他们是联合国指定的青蒿素制剂供应商。中国虽有几十家公司生产青蒿素原料药，但基本无权直接出口青蒿素制剂。受印度和越南等周边国家青蒿素产业的冲击，2009年我国青蒿素产品出口大幅下降，出口总量3834吨，同比下降24.2%，出口总额6513万美元，同比下降18.4%，出口形势寒潮袭人。

目前我国生产的青蒿素制剂有两种：昆明制药厂开发的独家产品“蒿甲醚”和以桂林南药为首的企业生产的“青蒿琥酯”，都是以青蒿素为起始原料。随着青蒿素原料药市场的逐渐回暖，国内早期从事青蒿素生产的几家大企业如上海复星、广药集团和湖北恩华生物等，又开始了新一轮的扩产。据悉，广药集团拟将青蒿素原料药生产规模扩大到年产80吨，湖北恩华生物和上海复星等也有各自的扩产计划。但是，目前我国只有昆明制药厂和桂林南药两家企业拿到了联合国青蒿素制剂的供应商资格，其他企业还只能“借船出海”，即通过国外有资质的制药公司的定购来出口其产品。

由于青蒿素不溶于水，在油中溶解度不大，其剂型仅为栓剂，生物利用度较低，影响了其药效的发挥。从80年代中期起，国内就开始研制青蒿素衍生物及复方。我国又研制成功青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素3个一类新药，青蒿琥酯、蒿甲醚可以口服和注射，而双氢青蒿素则用于口服和栓剂。还开展了抗疟复方的研制，研制出了复方双氢青蒿素制剂、青蒿琥珀酸酯制剂、蒿甲醚制剂和复方蒿甲醚等。2009年12月18日, WHO发布的2009版全球疟疾报告中明确将“双氢青蒿素+磷酸哌喹”列入到推荐用药目录中。

2004年2月，WHO对疟疾治疗用药政策进行改革，提出停止使用青蒿素类单方抗疟疾药，而提倡采用以青蒿素类药物为基础的联合用药（简称ACTs疗法）。确定了复方蒿甲醚等作为替代奎宁类的抗疟推荐用药，这意味着ＷＨＯ等机构将会大量采购复方蒿甲醚。

复方蒿甲醚是全球第一个由中国原创、国内生产原料和制剂的治疗抗药性疟疾的药品，被WHO推荐为首选抗疟药。并以其创新性治疗方案和卓越疗效获得“2010美国盖伦奖”最佳药物奖。据悉，盖伦奖美国组委会对复方蒿甲醚的评价是：由两个不同作用的抗疟药组成的固定比例复方抗疟药，可以使95%的被治疗患者快速恢复。目前复方蒿甲醚已获得49个国家和地区的发明专利，通过了79个国家和地区药品注册，该药已列入WHO基本药物核心目录，是该目录中唯一的青蒿素类抗疟药，28个国家已列为一线用药，WHO大规模采购，仅2006年达6200万人份，占其采购抗疟药总量的80%，成为全球遏制疟疾的主要药品之一。2009年诺华公司的复方蒿甲醚公立市场平均价格是76美分/人份，复方蒿甲醚的供应数量达到2.5亿人份。世卫组织复方蒿甲醚订单每年落实的情况并不好，2005年、2006年现实销售数量只有900万人份和6200万人份。

桂林南药作为青蒿琥酯的原研单位，现在已经有三个品种通过了WHO的质量认证，成为中国目前唯一的WHO成药的直接供应商。公司生产的ARSUAMOON（青蒿琥酯/阿莫地喹复方）和ARTECOSPE（青蒿琥酯/复方磺胺多辛联合用药）是WHO推荐的临床一线药物，注射用青蒿琥酯ARTESUN更是WHO推荐的重症疟疾治疗的首选药物。该系列产品已经获包括WHO、联合国儿童基金会、国际红十字会、联合国救济总署等国际机构以及30多个国家的政府采购，连续三年居于国内青蒿类药品出口第一的位置，成为中国青蒿产业的领头羊。

五、青蒿素研发情况

青蒿药物作为抗疟的明星药物，已经逐步得到全世界的认同。更重要的是，随着科研工作者对青蒿药物抗疟的作用机理逐步清楚后，还开辟出新的应用领域。桂林制药与浙江医科大学寄生虫研究所完成了青蒿琥酯抗血吸虫病的研究，将其作为预防血吸虫病的药物。此外青蒿素也存在抗肿瘤活性。从机理上讲，疟原虫和肿瘤细胞都含有较高的铁成分，而青蒿素可以结合铁元素，产生自由基，破坏细胞膜。美国华盛顿大学的Lai研究员及Singh副研究员发现，青蒿素对杀死肿瘤细胞不仅效果明显，而且选择性强。它对癌细胞有高度毒性，而对正常乳

腺细胞仅有轻度影响。最近，华盛顿大学和华立集团合作，目的是开发青蒿素抗癌药物，这将为青蒿素带来更为巨大的应用潜力。

研究发现，肿瘤细胞膜是青蒿素攻击的主要靶点。青蒿素既可以通过诱导肿瘤细胞发生“凋亡”，也可以使细胞“胀亡”。肿瘤细胞膜遭到破坏后，其通透性就随之发生改变，一方面细胞外大量的钙离子会进入细胞内，诱导细胞程序化死亡，即“凋亡”。另一方面细胞膜通透性的增加导致细胞内的渗透压发生变化，细胞吸收大量水分发生膨胀直至死亡，即“胀亡”。有研究表明，青蒿素能促进Bcl－2（一种抑制凋亡的基因）表达下调和Bax（一种促进凋亡的基因）表达上调，从而诱导凋亡。

另外，青蒿素的抗肿瘤作用可能与细胞内的铁有关，这一机制与青蒿素的抗疟作用机制极其相似。铁是与细胞增殖相关的重要金属离子之一，在疟原虫、肿瘤细胞中的含量较正常细胞高，且肿瘤细胞铁离子的吸收与肿瘤细胞增殖呈正相关。实验研究发现，青蒿素可以与铁反应产生大量的自由基，而自由基可以破坏肿瘤细胞膜即导致细胞内物质外漏，从而杀死肿瘤细胞。因此外源性的铁也可以通过“凋亡”和“胀亡”两种途径增加青蒿素对肿瘤细胞的杀伤作用，例如铁传递蛋白与青蒿素能协同抑制肿瘤细胞的增殖。

青蒿素能与其他药物协同治疗肿瘤。由于常规化疗药物对正常细胞也具有毒性，病人常常耐受差。化疗失败是导致肿瘤转移和复发的重要因素。青蒿素联合其他化疗药物治疗肿瘤可以达到更佳效果。研究人员已经发现青蒿素与5－氟尿嘧啶、吡柔比星、阿霉素等化疗药物具有协同抗肿瘤作用。

青蒿素杀死肿瘤细胞同时还可以抑制血管生成因子的表达；抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管状形成并诱导血管内皮细胞凋亡。通过抑制肿瘤内血管生成，从而大大控制肿瘤的复发和转移。

青蒿素衍生物联合放射治疗对肿瘤细胞具有更大的杀伤力。最近，韩国的研究人员将神经胶质瘤细胞用双氢青蒿素预处理后，再给予放疗，发现这种抗疟药可增加放射敏感性，肿瘤细胞数可减少80％，但对乳腺癌细胞、宫颈癌细胞和

肝癌细胞的作用较弱。青蒿素对放疗的增敏作用可以减少放疗剂量和放疗副反应。

青蒿素是天然的植物提取物，虽然在动物实验中观察到其对中枢神经系统有轻微影响，但毕竟不像细胞毒性药物那样有很强的副作用。同时，中国是青蒿素的最大生产地。青蒿素价格适中，可以使大多数患者受益。

从国家的角度考虑，青蒿素产业国际化的意义绝不仅仅局限在每年10亿美元左右的潜在市场价值。更重要的是，由于青蒿素是我国少数几个拥有自主知识产权的药品之一，其在国际医药领域的地位对我国其他医药产品，尤其是中药有着不可忽视的带动作用，以青蒿素产业为先导极有可能带动中药国际化的快速发展，从而形成我国医药工业新的经济增长点。从应用研究、蒿草种植、原料提取一直到青蒿素制剂的生产和销售，我国正着手推进青蒿素产业化的进程，扶持青蒿素产业形成完整的产业链。

青蒿素具有水溶性差、热稳定性差的缺点，影响其应用效果。制成片剂因其难溶性，生物利用度低，且体内代谢快。而纳米青蒿素的水溶性好，制成针剂后可进行静脉注射，将极大地提高药效，减少用药量，扩大应用范围。青蒿素问世后，专利权就被外国公司买去，我国只能作为原料供应商。开发出纳米化青蒿素，将使我们重新掌握知识产权。

来自中国医药保健品进出口商会的数据显示，去年我国青蒿素成品制剂出口呈高速增长之势，2008年出口总额达到5507.6万美元，同比增长92.7%，创历史最高水平。