个性化信号通路图不愁,这个网站上就有

信号通路(Signal pathway)的知识你都了解吗？申请基金时想扯点信号通路上去，抱抱信号通路的大腿有没有感觉困难呢？每种信号通路对应什么细胞现象？调控细胞的什么分子机制呢？人家文章的信号通路好美，而你的好low？来看看这篇文章，从此让你想扯就扯，个性化信号通路免费下。

花式抱大腿

（一）信号通路的概念

定义：当细胞里要发生某种反应时，信号从细胞外到细胞内传递了一种信息，细胞要根据这种信息来做出反应的现象，叫做信号通路。

记得之前发过一篇微信文章：如果一个细胞是一座城(点击阅读)，X师兄在这篇文章中把细胞的各个功能和一座城市的不同职能进行了类比，其中把信号通路(Signal pathway)比作是通信系统，例如微信、移动电话、email、QQ，顾名思义，信号通路主要起到信号传递作用，传递示意图：

刺激因子→细胞膜受体→细胞内一、二级信使→特定分子机制被激活

刺激因子(ligand):激素、生长因子、细胞因子、神经递质以及其它小分子化合物

古代驿站，信号从一个驿站传递下一个驿站

信号通路级联信号可以说是细胞活动最生动的写真了，从细胞生存必需的p53到代谢途径中的 mTOR信号，从发育过程中Wnt信号到细胞间沟通的受体酪氨酸激酶信号，我们正在一步步解析这一信号调控的关键过程。

（二）信号通路各有各的职能

信号通路已经发现有很多种，每种信号通路分别负责执行不同的细胞功能，就像风雨雷电四位神仙一样，各司其职，或者像四位龙王一样，各自负责各 自的海域。我们一起来看下都有哪些知名的信号通路。

（1）NF-κB信号通路

由来：NF-κB（nuclearfactor-kappa B）是1986年从B淋巴细胞的细胞核抽提物中找到的转录因子[1]，它能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合，促进κ轻链基因表达。它是真核细胞转录因子Rel家族成员之一，广泛存在于各种哺乳动物细胞中。

家族成员：共发现5种NF-kB/Rel家族成员，分别是RelA（即p65）、RelB、C-Rel、p50/NF-kB1（即p50/RelA）和p52/NF-kB2

胞外刺激因子：TNF-a信号、炎症因子以及LPS、紫外线等外界刺激

功能、疾病：凋亡、病毒复制、肿瘤发生、炎症反应、自体免疫疾病等。

NF-κB信号通路

（2） JAK-STAT信号通路

由来：由酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT信息链组成[2]。

家族成员：JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2；STAT六个成员，即STAT1-STAT6

胞外刺激因子： 细胞因子IL-2~7、GM-CSF、GH、EGF、PDGF以及IFN等

功能、疾病：细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等，与白血病相关。

Trends Biochem Sci.

（3） MAPK/ERK信号通路

由来：MAPK,丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，MAPK信号通路由一组以级联方式依次活化的丝苏氨酸蛋白激酶组成，包括MAPK激酶激酶（MAP kinase kinase kinase，MKKK）、MAPK激酶（MAP kinasekinase，MKK）和MAPK，这三种激酶能依次激活，共同调节着细胞的生长、分化、对环境的应激适应、炎症反应等[3]。

家族成员：研究最广泛的是ERK家族，有5个亚族，包括ERK1~ERK5

胞外刺激因子：生长因子、细胞因子、病毒、癌基因等

功能、疾病：肿瘤、糖尿病肾病、艾滋病、阿尔兹海默。

（4） Wnt信号通路

由来：Wnt得名于Wg(wingless)，与小鼠中的Ints类似，wingless基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育，以及成年动物的肢体形成INT 基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)整合位点附近。Int-1 基因与 wingless 基因具有同源性，合二为一，成为Wnt[4]。

家族成员：Wnt蛋白（Wnt配体）；

Wnt受体（Frizzled家族蛋白及低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDL receptor related protein，LRP））；Dishevelled(Dsh/Dvl)蛋白；

β-连环蛋白（β-catenin）、糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、Axin/Conductin、APC（adenomatouspolyposis coli）蛋白等。

胞外刺激因子：Wnt2b、Wnt3a、Wnt8c、SOX2 、FGF等。

功能、疾病：发挥生长、发育、代谢和干细胞维持等过程中发挥作用，与胚胎发育、癌症癌症、肥胖、糖尿病、类风湿性关节炎等有关，也和内耳的形成有关。

（5）TGF beta信号通路

由来：根据配体分子激活的不同的下游特异性通路可以分为TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族通路。该信号通路的激活首先是TGF-βs配体分子与受体结合，从而使受体TβRs磷酸化，磷酸化的TβR-I直接作用于底物Smads蛋白，活化的Smads就将配体与受体作用的信号从细胞膜、胞浆传递到细胞核内，再与其他核内因子协同激活或者抑制靶基因的转录[5]。

家族成员：TGF-β/Activin/Nodal和BMP/GDF/MIS两个亚家族

胞外刺激因子：Bone morphogenetic proteins(BMPs), Growth and differentiation factors (GDFs), Anti-müllerian hormone(AMH), Activin, Nodal 和TGFβ等。

功能、疾病：调节细胞的生长、增殖、分化、迁移和凋亡等过程，与胚胎发育、骨骼等器官形成、机体的免疫反应相关。

（6）PI3K-AKT-mTOR信号通路

由来：磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路。PI3K可分为3类，其中研究最广泛的为I类PI3K, PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子，进而调节细胞的功能。而mTOR是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），是PI3K/Akt 下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。它可通过激活核糖体激酶，来调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移[6]。

家族成员：PI3K、AKT、mTOR、PTEN、。

胞外刺激因子： FGF、VEGF、HGF、血管位蛋白I(Ang1)、胰岛素等。

功能、疾病：细胞的黏附、生长和存活，与包括癌症、神经病变、自身免疫性疾病和血液淋巴系统疾病、乳腺癌有关。

（7）其他比较重要的通路有，限于篇幅，请大家自行检索：

Hedgehog通路：Nusslein-Volhard等人在筛选影响果蝇幼虫发育基因时，发现hedgehog基因突变会导致幼虫长满刚毛，因此称为hedgehog。其与基底细胞瘤，脑癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和其它消化道器官癌。

其他：T-Cell receptor信号通路、Hippo信号通路、Notch信号通路。。。。。。

（三）信号通路必读综述介绍--《Cell》

Wnt/β-Catenin Signaling and Disease：斯坦福大学Roeland Nusse教授，与另外一位荷兰乌德勒支大学医学中心分子遗传学教授Hans Clevers（荷兰皇家科学院院士，欧洲分子生物学组织EMBO会士）合作。

mTOR Signaling in GrowthControl and Disease：清华大学施一公教授的综述文章，在这篇特邀文章中，他以结果为基础，详细分析比较了六类蛋白磷酸酶的功能机理。

Mechanisms of TGF-β Signalingfrom Cell Membrane to the Nucleus

Signal Transduction by the JNKGroup of MAP Kinases

The Canonical Notch SignalingPathway: Unfolding the Activation Mechanism

Eph-Ephrin Bidirectional Signalingin Physiology and Disease

Shared Principles in NF-κBSignaling

Calcium Signaling

AKT/PKB Signaling: NavigatingDownstrea

TOR Signaling in Growth andMetabolism

Protein Tyrosine Phosphatasesin the Human Genome

Cell Signaling by ReceptorTyrosine Kinases

（四）信号通路绘图软件、网站

除了Pathway Biuder（小张介绍过，绘制机制图和假说图，常用的软件有哪些？）你还知道其他的信号通路绘图软件或者网站吗？

PathVisio是一个生物信息学工具，可以让你做各种各样的生物途径图。

我们可以创建和借鉴的途径，并将其输出到很多图像格式，批注在线联系在一起，如Ensembl，Entrez或HMDB生物数据库，并添加意见和医学文献引用。

PathVisio还可以通过高通量的实验数据通路中排序，我们可以导入基因芯片，蛋白质和代谢数据。

另外PathVisio 兼容WikiPathways。有的童鞋想问，WikiPathways是啥？它是一个网站：www.wikipathways.org，信号通路之家，成千上万的信号通路供你免费下载、编辑、更正(注册后方可编辑)

每个人都可以在这个网站上上传绘画自己的信号通路图，会有专人进行验证，然后公布给全球科学家，可自由下载，下载的方法和格式如下：

【参考文献】

1.Karin M. Nuclear factor-KBin cancer development and progression. Nature. 2006 May 25; 441(7092):431-436

2.Aaronson DS, Horvath CM (May2002). 'A roadmap for those who don't know JAK-STAT'. Science. 296 (5573): 1653–5.

3.Qi M, Elion E A. MAP kinasepathways[J]. Journal of Cell Science, 2005, 118(16): 3569-3572.

4.Nusse R, Varmus HE (Jun 1992).'Wnt genes'. Cell. 69 (7): 1073–87. doi:10.1016/0092-8674(92)90630-U.PMID 1617723.

5.Munir S, Xu G, Wu Y, Yang B,Lala PK, Peng C (July 2004). 'Nodal and 6.ALK7 inhibit proliferation andinduce apoptosis in human trophoblast cells'. J. Biol. Chem. 279 (30):31277–86.