具有曲折历史的溶栓药"瑞替普酶"

近期关注瑞替普酶，因为涉及很多相关的公司，遂一一追查，发现其无限曲折历史。

为简单起见，按照事情的历史顺序描述。

1德国的两个勃林格(Boehringer)公司

为什么要从这两个公司说起，因为后面皆要与这两个兄弟公司相关。

- 1817年，Christian Friedrich Boehringer(CF 勃林格，爷爷)在斯图加特创立公司，一开始是实验室，1859年增加制药业务；

- 1872年，该公司由他儿子Christoph Heinrich Boehringer(CH 勃林格，儿子) 在德国Mannheim(曼海姆)继续开展，此即第一个勃林格公司，勃林格曼海姆(Boehringer Mannheim，也为德国宝灵曼公司)。1882年，该公司传递给他的儿子Ernst Boehringer (恩斯特勃林格，孙子)；后来由恩格尔霍恩家族控制(Corange公司)。1997年，勃林格-曼海姆的母公司Corange被恩格尔霍恩家族卖给罗氏，成为罗氏诊断部门。

- CH 勃林格的另一个儿子Albert Boehringer(阿尔伯特勃林格,孙子)，1885年在莱茵河畔殷格翰成立化工厂，此即第二个勃林格公司，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)，不过当时不是这个名字，而是用其爸爸CH 勃林格的名称命名，CH Boehringer Sohn(CHBS，即CH 勃林格的儿子)。1960年代，为了区分两个勃林格，分别叫做勃林格曼海姆和勃林格殷格翰。

2 1987年，基因泰克阿替普酶上市。

3 1989年，基因泰克和勃林格殷格翰达成合作推广协议，勃林格殷格翰负责该产品在除了美国、加拿大和日本以外市场的推广。

4 1996年，勃林格曼海姆发明的瑞替普酶在美国获批。瑞替普酶(357个氨基酸)是阿替普酶(527个氨基酸)类似物，其半衰期更长，效果更好，安全性更高。

1996年，基因泰克起诉勃林格曼海姆的瑞替普酶侵权其阿替普酶相关专利。

5 1997年，罗氏收购勃林格曼海姆的母公司Corange，获得瑞替普酶。

但是，罗氏早在1990年就参股并控股基因泰克，因为基因泰克早在1987年就已经拥有另外一个溶栓药阿替普酶。这样，相当于罗氏在美国市场完全完全拥有两个溶栓药物，垄断该市场，美国联邦贸易委员会不允许这样的情况存在，罗氏被迫转让瑞替普酶。

1997年，基因泰克保卫了勃林格曼海姆对其阿替普酶专利的挑战。

6 1998年，Centocor 以3.5亿美元现金获得瑞替普酶在美国和加拿大的市场权益；而罗氏继续拥有美加以外的市场。该公司当年被强生(J&J)并购。

1998年，基因泰克起诉Centocor进口并在美国销售瑞替普酶侵犯其专利。

03年Centocor的该产品销售达到1亿美元；04年大约5500万美元。

结果，基因泰克和Centocor在美加市场竞争；勃林格殷格翰和罗氏(勃林格曼海姆)在美国以外市场竞争。

05年Centocor将该产品权益卖给ESP公司(该公司旋即被PDL收购)，价格为1.1亿美元。以后销售逐步下降，至07年的时候只有2200万美元。

07年PDL公司将该权益转给EKR公司，08年完成交易。

2012年,EKR公司被Cornerstone公司收购。报道说Cornerstone计划重新向FDA提交新的原料供应商，以在2013年重新上市。这说明在2009-2012年，该产品在美国几乎没有生产和销售。

7 1999年，罗氏对基因泰克行权，控股基因泰克。当年6月，罗氏让基因泰克撤销对Centocor的起诉，并且在欧洲的维权也偃旗息鼓。

8 2007年，罗氏将瑞替普酶美加以外的所有权益卖给Actavis公司(除了少数市场)，旨在聚焦于诊断领域。而Actavis早在1997年就最早在法国上市该产品(也许在罗氏收购勃林格曼海姆之前)。

因此，瑞替普酶目前主要由Cornerstone公司(美国和加拿大)和Actavis(北美以外市场)拥有和经营。

这一类药物在国外发展、销售及趋势？瑞替普酶为什么黯淡？

在国外，同样是组织型纤溶酶原激活因子(tPA)，基因泰克的阿替普酶/替耐替普酶 2012年销售5.84亿美元，是罗氏的重要产品；而瑞替普酶却落得目前几乎零销售的命运，这其中缘由，与药物品质无关，主要命运不佳，运气不好。

追踪这两个产品的命运历程可以发现，瑞替普酶表现黯淡的根本原因没有稳定的、实力强大的营销公司。该产品自从1996年上市以来至2012年共辗转10个不同公司，这些公司营销能力逐渐减弱；并且遭到罗氏/基因泰克/柏林格殷格翰的强有力竞争。

该产品早期在Centocor公司的时候，公司很重视该产品，和TNKase竞争，员工能挣很多钱，后来转给强生下属Scois公司销售，每况愈下 。代表反映，在Centocor公司销售类克可以获得尊敬，而销售瑞替普酶相比较而言，就什么也得不到(2006) ，说明该产品在公司的地位不高。有代表回忆说（2006），Centocor只有在99年开了两个产品发展会议，过去7年没有丝毫进展；把瑞替普酶当成垃圾，ReoPro给别人销售(礼莱)；只有保留类克一个产品。

ESP/PDL公司获得该产品后，把它和另一个畅销产品一起销售，有代表反映只花5%的时间，并且面临基因泰克的竞争，其营销资源和能力远远比不上基因泰克。

瑞替普酶和替耐替普酶几乎是同等级别的优势产品，其商业表现上的天壤之别主要在于营销该产品的公司的营销能力。