磷酸氢钙咀嚼片生产工艺再验证方案

磷酸氢钙咀嚼片生产工艺再验证方案

目 录

1 概述 2 验证目的 3 适用范围

4 验证小组成员与职责 5 文件资料及培训确认 6 编制依据 7 验证计划 8 验证内容

9 验证结果的分析与评价 10 验证周期

验证方案审核与批准表

1、概述

1.1 产品说明：磷酸氢钙咀嚼片是以磷酸氢钙为原料与辅料通过粉碎、制粒干燥、整粒

总混配剂而成，经过压片、内包、外包装生产的片剂；本产品工艺成熟稳定，是我公司常年生产产品。

1.2 验证条件：生产该产品涉及到的厂房空调净化系统、制药用水系统、压缩空气、关

键生产设备确认均完成；仪器仪表衡器计量检定、检验方法确认完成、物料供应商已经评估并批准、人员培训考核合格。 2、验证目的

通过产品工艺验证，证实磷酸氢钙咀嚼片生产工艺、流程、操作步骤的合理性；关键工艺参数的可控性、重现性；生产过程控制方法可靠性；文件记录（磷酸氢钙咀嚼片工艺规程、各岗位操作规程、检验方法、检验记录等）的适用性，产品质量是否保持均一和稳定等。通过审核生产过程各监控点测试数据资料以及产品检验数据证明现有环境、工艺、设备、人员条件下始终生产工艺确保产品质量的能力，确认产品能否达到符合预定的质量标准能持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。 3、适用范围

适用于磷酸氢钙咀嚼片（180万片）的工艺验证 4、验证小组成员与职责 4.1验证小组成员

验证小组：准备、检查和实施验证方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证

数据，偏差处理，编写验证报告；再验证周期的确定。

验证小组组长：领导协调验证项目的实施，协调验证小组的工作，对验证过程的技术

负责，批准验证方案、验证报告及偏差报告。

验证小组副组长：组织编写验证方案，审核验证方案、验证报告及偏差报告。 生产技术部长：负责起草工艺验证方案, 编写工艺验证报告，负责协调验证方案的实

施，审核验证过程的相关数据。

品管部长：审核验证过程的检测数据，负责验证过程检验方法的确定及安排相关检验

工作，负责签发检验报告。

车间主任: 负责相关操作规程的修订，协助收集整理验证数。 物控部长：负责为验证过程提供物料支持。

工程部长：负责提供设备的动力（水、电、汽等）支持。 QA ：负责验证过程中取样、监控、检测。 QC ：负责理化及微生物项目的检测。

机修工：负责验证过程中设备的维修，确保设备运行正常。

岗位操作工：负责工艺验证过程粉碎、制粒干燥、整粒总混、压片、包装操作。 统计员：负责验证所需物料的领取工作，负责验证资料、数据收集、记录、整理。 5、文件资料及培训确认 5.1验证相关文件资料确认 5.1.1工艺规程及检验操作规程

在实施磷酸氢钙咀嚼片工艺验证之前，应对所有执行本方案的人员进行了培训，使每个参与方案的执行人员都理解方案内容，具备验证的前提条件。

培训结果统计表

6、编制依据

6.1磷酸氢钙咀嚼片工艺规程 6.2磷酸氢钙咀嚼片质量标准

6.3《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 6.4《药品生产验证指南》（2003）

6.5《国家药品监督管理局国家药品标准》（WS-10001-(HD-1394)-2003） 6.6《中国药典》2015年版二部

7、验证计划： 年 月 日至 年 月 日 8、验证内容 8.1工艺流程

磷酸氢钙咀嚼片工艺流程图

▲ 质控点级洁净区普区

8.2主要生产设备

8.3.1生产前配剂、压片、包装等完成了清洁消毒、其余各岗位也完成了相应的清洁准备

工作，检查合格。

8.3.2厂房设施、公用系统、关键设备的确认已经完成，并且合格。

厂房实施、公用系统、关键设备确认一览表

8.3.3仪器、仪表、衡器校验完成。

仪器、仪表、衡器校验一览表

生产用物料一览表

按照《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》、固体制剂岗位操作规程的要求连续生产三批，对生产过程影响产品质量较为重要的工序：称量、粉碎、制粒干燥、整粒总混、压片、包装各工序的重点工艺条件和参数进行监控、检测、分析、评估、确认，确保生产工艺的可行性及重现性。 8.4.1生产批量：180万片

8.4.2生产处方（规格0.15g ）

原辅料使用记录（一）

原辅料使用记录（二）

8.5验证项目 8.5.1粉碎

8.5.1.1 按《高效万能粉碎机操作规程》、《粉碎、过筛岗位操作规程》用100目筛对

所用白砂糖进行粉碎。

8.5.1.2 取样时间：开始粉碎每小时分别取样。 8.5.1.3 取样位置：在粉碎机接料口。 8.5.1.4 取样量：每次取1kg

8.5.1.5 检验方法：称量粉碎好的白砂糖1kg ，加入到80目药筛，筛上加盖，按水平方

向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛，观察是否能够全部通过。

8.5.1.6 可接受标准

粒度：全部通过80目药筛

收率：＞99%

8.5.2.1操作依据：按《制粒干燥岗位操作规程》、《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》、《高

速湿法制粒机操作规程》、《沸腾干燥制粒机操作规程》进行制粒干燥。

8.5.2.2相关参数

制粒筛网目数：14目 搅拌浆转速：30转/分钟 制粒刀转速：85转/分钟 干混搅拌时间：5分钟

干燥温度：60-65℃ 干燥时间：30min

8.5.2.3 取样时间：混合均匀度、干颗粒水份分别在干混和干燥到达规定时间每批按锅

次连续取样3锅，粒度在制粒过程观察。

8.5.2.4 取样位置：锅内药物的上、中、下三个部位分别取样。 8.5.2.5取样量：每次取30g 8.5.2.6检验方法

混合均匀度:按《磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程》检验磷酸氢钙含量。

粒度：目测

干颗粒水份：按《水分测定法操作规程》检验。 8.5.2.7可接受标准

混合均匀度（RSD ）：≤1.5%

粒度：要求粒度粗细比例适当，颗粒均匀。 干颗粒水份：＜3%

8.5.2.8制粒干燥检测结果

制粒干燥检测记录（一）

制粒干燥检测记录（三）

评价人： 日期： 年 月 日

8.5.3整粒总混

8.5.3.1操作依据：按《整粒总混岗位操作规程》、《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》、《不

锈钢颗粒机操作规程》、《二维运动混合机操作规程》进行整粒总混。

8.5.3.2相关参数

整粒筛网目数：14目 混合时间：30min

8.5.3.3取样时间：混合30分钟取样。

8.5.3.4取样方法：用取样器在混合机停止状态下，分别取混合机上、中、下三个部位9

个取样点的样品测含量（见取样示意图）。

8.5.3.5取样量：每个取样位置每次取样30g 8.5.3.6检验方法

外观：目测

含量均匀度：按《磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程》检验磷酸氢钙含量。 堆密度：称取5.0g 颗粒置10ml 量筒内，弄平颗粒表面，读取颗粒的体积，重量 除以体积为密度。 8.5.3.7可接受标准

外观:颗粒粒度均匀，色泽一致。 含量均匀度（RSD ）：≤1.5%

8.5.3.8整粒总混验证结果

整粒总混检查记录(一)

评价人： 日期： 年 月 日

8.5.4压片

8.5.4.1操作依据：按《压片岗位操作规程》、《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》、《旋转式

压片机操作规程》进行压片。

8.5.4.2相关参数

冲模：9.0mm 浅弧冲 压片转速：20~25转/分钟 压力：3～3.5Mpa

8.5.4.3取样：外观、片重差异压片过程每隔30分钟，随即取样20片检测；在调整好压

力后随机取样100片检测脆碎度、含量。

8.5.4.4 检验方法 外观：目测

片重差异：按《片剂重量差异测定法操作规程》检测 脆碎度：按《片剂脆碎度检查法操作规程》检测 含量：按《磷酸氢钙咀嚼片检验操作规程》检验 8.5.4.5可接受标准

外观：片面平整光滑，色泽一致，无裂痕，无花斑，片厚均匀。 片重差异：±4% 脆碎度：

8.5.4.6压片验证结果

压片检验记录（一）

评价人： 日期： 年 月 日

8.5.5对内包前中间产品生产间隔时限内的性状、水份、含量、微生物状况测定，从而证

明在规定的间隔时间内，药品质量状况能够满足标准要求。 8.5.5.1配剂结束至内包间隔时间取样

每批磷酸氢钙咀嚼片配剂结束后，将中间产品分装到取样袋封口，放置在中间站，到规定时间（5天、10天、15天）检验。

8.5.5.2检验方法

含量、水份：按《磷酸氢钙咀嚼片中间产品检验操作规程》检验。 微生物限度：按《非无菌产品微生物限度检查法操作规程》检查。

8.5.5.3可接受标准

性状：淡黄色颗粒 水份：＜3.0%

含量：不得小于配制结束检验结果的1.5%。

微生物限度：需氧菌：＜800cfu/g； 霉菌、酵母菌数： ＜80cfu/g ；

控制菌：不得检出。

8.5.5.4检测结果

配剂结束至内包间隔时间中间产品检测记录（一）

8.5.6.1操作依据：按《内包岗位操作规程》、《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》、《全自动

包装机操作规程》进行内包。

8.5.6.2相关参数

纵封温度：120±5℃ 横封温度：115±5℃ 装量：100片/袋

8.5.6.3取样：每1小时随机抽取2袋样品检查一次，微生物限度检查每批随机抽取2袋

检查一次。

8.5.6.4检验方法

密封检查：将样品用手轻轻挤压观察无漏气现象，然后在放入到水中浸泡10分

钟取出，用干抹布将袋外表面擦干，拆袋观察是否有水份渗入。

装量：将密封检查拆袋样品，倒入在数片板上计数装量。 批号打印：随时抽查批号打印情况。

微生物限度：按《非无菌产品微生物限度检查法操作规程》检查。

8.5.6.5可接受标准

装量差异≤±1% 密封检查：封口严密、平整，无渗漏现象。

批号打印：字迹清晰、端正、准确无误。

微生物限度：需氧菌：＜800cfu/g； 霉菌、酵母菌数： ＜80cfu/g ；

控制菌：不得检出。

8.5.6.6内包装验证结果

内包装检查记录（一）

内包装检查记录（二）

8.5.6.7内包验证结果评价：

评价人： 日期： 年 月 日

8.5.7外包装

8.5.7.1操作依据：按《固体制剂外岗位操作规程》、《磷酸氢钙咀嚼片工艺规程》进行

包装。

8.5.7.2操作方法：将纸箱用胶带封底。按包装规格装箱，将内包好的药品每50袋装入

到一个中包装袋内扎口，每箱装6个中包装袋（100片/袋×300袋/箱），每一箱放一张合格证，上下各放一张瓦楞纸垫板，封箱严密，打包。

8.5.7.3检查方法：在包装过程中每隔1小时抽查一次包装数量是否准确，纸箱印刷批

号、生产日期、有效期是否清晰、端正、洁净、正确无误。

8.5.7.4可接受标准

纸箱印字：清晰、端正、洁净、正确无误。

装箱：数量准确（100片/袋×300袋/箱），装箱方式正确，已放装箱单，有垫

板、盖板，封箱严密、捆扎结实。

8.5.7.5外包装验证结果

外包装检查记录（一）

外包装检查记录（二）

评价人： 日期： 年 月 日

8.5.8产品汇总

磷酸氢钙咀嚼片工艺再验证应严格按设计方案进行检查和判断，出现个别项目不符合标准时应进行原因调查，进行偏差分析并采取纠偏措施。

8.6.1为体现结果的重复性，本次验证应重复3次，3次均合格，判定验证合格。如有1

次不合格，再追加1次验证，总共3次合格，根据风险分析找到不合格的原因，进行风险分析，评估对今后生产、检验等没有不良影响，也可判定验证合格。如有2次不合格，判定验证不合格。找出不合格的原因，进行风险分析，执行纠偏措施，必要时，修订验证方案，审核批准后再次实施验证。

8.6.2若属设备、系统方面的原因，应报验证领导小组，对系统和设备进行处理。 8.6.3偏差处理：确认方案实施过程中出现偏差，应采取纠偏措施并及时记录在偏差报告

中，并提出偏差解决方案，审核和批准偏差解决方案及其实施。

偏差报告

9.1验证小组负责收集各项验证、检验结果记录，修订工艺规程、相关的设备、岗位操作 规程等文件，起草验证报告，并报验证小组。

9.2验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，发放验证合格证，验证过程及结果的评审见下表。

验证过程及结果评审表

10.1磷酸氢钙咀嚼片工艺再验证周期为2年。

10.2如果存在下列情形之一变更的情况下，根据变更评估确定再验证。 10.2.1工艺改变之后，必须进行再验证。

10.2.2主要原辅料供应商发生变化是，必须进行验证。 10.2.3如有关键设备改进或更新时，须提出申请并验证。 10.2.5如洁净厂房设施发生变化时，须提出申请并验证。