男性青春期发育以及发育异常的处理

发表者：于志勇 (访问人次：2152)

男性青春期发育是性分化和发育的第四个阶段（胚胎期7-14周分化、15-40周早期发育、0岁-青春期前静默、青春期成熟发育）。此时由于下丘脑刺激垂体分泌促性腺激素，促使性腺发育成熟。性腺分泌充足的性激素，使第二性征进一步发育，并使性腺功能得以完善。

青春期发育包括了生殖功能、躯体器官和精神心理等方面的巨变，是男孩成熟为男人的全过程。

一、男性青春期发育的机制

对于男性青春期发育机制的探索从未停止。胎儿出生后，睾丸在组织学上虽然已具备了完整的结构，却不具备完整的功能，要经过近10年的长期抑制才出现青春期发育。睾丸发育成熟后，才具有生殖和完整的内分泌功能，身体也出现骤长，形成男性型体格。

青春期发育长期受抑制的机理不明，目前认为有以下几种可能性：1、下丘脑性腺调节中枢（gonadostat）的敏感性下降。未成熟性腺分泌的少量性激素即足以有效地抑制GnRH、LH和FSH的分泌。至青春期，性腺调节中枢的敏感性下降，导致促性腺激素和性激素的分泌相应增加，达到更高水平上的负反馈平衡。从青春期前至成年，性腺调节中枢的敏感性下降了10倍。2、中枢神经系统的“内在”抑制解除。无性激素分泌能力者如染色体核型45，XO及其变异型患者的性腺为条索状物，不具有正常儿童那样的性激素分泌能力，但LH和FSH分泌水平在6~8岁时明显低于4岁以前，LH和FSH在10岁以后分泌水平有自然升高，说明中枢神经系统存在不依赖于性类固醇反馈调节的内在抑制机理。3、躯体测量计（Somatmeter）启动机制。儿童期下丘脑跟踪循环中反映躯体发育状况的信息，适时启动。4、青春期“时钟” 启动。下丘脑内置基因编码的转录因子网络，构成了青春期时钟[1]。5、Kisspeptin通过刺激GnRH释放而增加LH、FSH的分泌。Kisspeptins受体gpr-54失活变异可导致青春期延迟或缺失，而gpr-54活化变异导致性早熟。KiSS-1神经元受环境（如光周期）和代谢因素的影响，而瘦素和褪黑激素参与了对kisspeptin的调控[2-3]。

男性青春期发育机制目前仍未完全清楚；可能是多因素调节的综合机制，是大脑多种神经核与下丘脑神经内分泌细胞间相互作用的结果，受环境（如光周期）和代谢因素的影响，瘦素和褪黑激素对Kisspeptin及gpr-54的调节，Kisspeptin-gpr-54对GnRH神经元的控制，以及HPT轴的适时活化等等。

二、男性青春期发育的启动标志及发育过程

（一）青春期性腺发育前表现

肾上腺雄性激素（DHEA，DHEAS，雄烯二酮和雄酮）在青春期开始前1~2年（约在8岁时）显著增高，称为肾上腺功能初现（adrenarche）。肾上腺雄激素与阴毛和腋毛的生长有关。

（二）青春期启动的标志

内在表现：出现与非快速眼球运动相睡眠相关的GnRH脉冲分泌峰，约每90min一个周期，此后在白天亦出现分泌峰，但白天的分泌峰比夜间者小，随着青春期的进展，这种差别逐渐消失。在成人，24小时平均为12个分泌周期（峰）。LH和FSH的分泌受GnRH分泌的驱动，亦出现和GnRH同步的分泌脉冲，但是，FSH与GnRH同步的特性不像LH表现的那样完全，可能与FSH分泌量小、半衰期长、以分泌颗粒形式储备的激素量少等因素有关。

青春期启动的外在表现：阴囊增大，变红而痒，睾丸增大（长径超过2.5cm或容积大于4ml，主要是支持细胞发育）。

青春发育期的激素分泌：睾丸的Leydig细胞分泌睾酮、少量雄烯二酮、雄烯二醇、二氢睾酮（DHT）和E2。青春期启动后，睾酮水平显著升高，为青春期前的20~40倍，E2水平也有增加。

（三）男性青春期发育过程

Marshall和Tanner将男性青春期发育的主要指标阴毛（PH）和生殖器（G）发育过程分为五期[4]。阴毛的发育：Ⅰ期（PH1）：无阴毛期；Ⅱ期（PH2）：阴茎根部有少数着色不深的长毛生长；Ⅲ期（PH3）：毛色变黑，变粗，扩展至耻骨联合；Ⅳ期（PH4）：毛的特征和成人相同，但是覆盖的面积较小，尚未扩展至股内侧面；Ⅴ期（PH5）：毛的分布为倒三角形，向下已扩展至股内侧面。

男性生殖器发育：Ⅰ期（G1）：青春期前状态；Ⅱ期（G2）：睾丸开始长大，长径大于2.5cm。阴囊亦长大，肤色变红；Ⅲ期（G3）：阴茎开始生长、增长、增粗，睾丸和阴囊进一步生长；Ⅳ期（G4）：龟头开始发育，阴茎、睾丸和阴囊进一步生长，阴囊皮肤皱褶，色素加深；Ⅴ期 （G5）：生殖器的大小和形态如成人。

睾丸开始增大的年龄为9~14岁，平均11.5岁；睾丸长径超过2.5cm或容积大于5ml是青春期起始的标志；整个青春期过程历时4~5年，但生殖器官和阴毛的发育不同步，在生殖器发育之前已有阴毛生长或G4期仍无阴毛出现都可能是正常的。

在青春期，身体的身高生长加速，称为青春期骤长（pubertal growth spurt）。骤长过程约在青春期启动后2年开始，在G4期达到最高生长速度，此时平均生长速度为10.3cm/年；从骤长开始至生长停止，平均身高增长约28cm。骤长最先表现为双足的生长，4个月后是小腿，然后是大腿；腿达到最高生长速度后约6个月，躯干才达到最高生长速度；在躯干达到最高生长速度前，身高已达到生长速度的最高点。男孩骤长的动力是雄激素（加速度），生长激素亦有一定作用。同时还需要适量的甲状腺激素和肾上腺皮质激素。

睾酮是很强的生长刺激激素，可刺激骨细胞增殖，加速毛细血管和血管周围间质细胞增生以及钙盐沉积，从而促进骨骺的成熟和纵向生长。GH和促性腺激素缺乏的患者如只补充GH， 不出现正常的骤长。只补充睾酮，生长低于最适水平。现已证明青春期少年的GH水平比青春期前儿童高，血IGF-1水平在青春期亦显著增高。青春期前两性的瘦体量、骨量和体脂量是相同的，青春期后，男性的瘦体量和骨量分别为女子的1.5倍，而女性的体脂量为男性2倍。男性肩带的软骨细胞受雄激素刺激产生增殖反应，形成肩宽，骨盆小的男性体型。

青春期大脑结构与功能的重塑：青春期生殖行为的成熟需要涉及性刺激感受、性冲动和性能力神经回路的重塑和活化。青春期大脑结构和功能的重塑有激素依赖和激素非依赖两种机制[1]。

正常青春期发育必须具备正常的内源性和外源性环境和条件。内源性环境因素包括调节青春期发育的激素、局部旁分泌激素和细胞因子以及它们之间的正常调节关系、垂体、性腺的组织学和激素的靶细胞正常等。外源性因素包括适当的体力活动和营养供应。如果体力活动过度、过少、营养不良或营养过剩均可影响正常的青春期发育，导致青春期发育异常。

三，男性青春期发育异常的病因及表现

男性青春期发育异常临床表现不一，种类繁多，分类目前无统一标准。笔者根据临床实践，将其进行系统分类：按程度分类：发育能或不能（启动或完成）；发育早或晚（性早熟或青春期发育延迟）；发育快或慢（发育期缩短或延长）；发育完全或不完全。

按原因分类：大脑原因如瘦素，kisspeptin，gpr-54等异常。下丘脑原因如基因异常多，gpr-54异常，Kallmann’s综合征等。垂体原因除基因异常外，更多为发育异常，肿瘤，损伤，多轴性等。睾丸原因包括隐睾，无睾，睾丸炎，克氏征，LH受体异常等。靶器官原因如雄激素受体、5a-还原酶、芳香化酶异常等。

青春期发育延迟是指男孩14岁及以上，睾丸长径 4ml，或阴毛发育[5]。

青春期发育异常的病因以体质性发育延迟（时钟慢）最常见，主要是启动晚。继发性（下丘脑-垂体及以上）性腺功能减退症次之，属于青春期启动障碍，也难以完成。原发性（睾丸）性腺功能减退症导致的青春期发育异常较少见，此类患者青春期发育能启动，可能发育慢而不完全。雄激素不敏感综合征罕见，青春期发育能启动，表现为发育障碍或发育不完全。

四、男性青春期发育异常的诊断与处理

（一）青春期发育异常的诊断

首先应全面了解病史：出生及生长发育史，生活史，智力水平，泌尿生殖系感染，外伤史，腮腺炎睾丸炎史，用药及避孕措施，特殊食物史，嗅觉等。家族史：父亲发育（身高骤长）的大概年龄，兄弟姐妹发育情况。另外还需要了解患者（患儿）及家长对疾病的认识及治疗期望。

体检方面：重点是身高、体重、体态、四肢长度、皮肤、嗓音等；第二性征，胡须、腋毛、阴毛，乳房发育等；阴囊及睾丸，阴茎等。

实验室检查项目：血清LH、FSH、T，主要是LH和FSH，T上升慢。对身高及骨龄明显低于同龄者，应测T3、T4、TSH，ACTH、皮质醇，GH等。对LH、FSH高于正常者，应做染色体核型分析。根据需要，做精液常规。

影像学检查：B超、CT，检查肾上腺、双肾、膀胱、前列腺及精囊腺的情况，并了解乳腺发育及隐睾位置。MRI检查鞍区及垂体有无肿瘤及发育异常。做左手正位X片，判断骨龄。骨密度：脊柱、股骨头等部位，检查性腺功能减退导致的骨质疏松情况。

特殊检查：1、hCG反应试验：明确青春期前儿童体内有无睾丸，以及Leydig细胞功能：hCG1500iu im，正常男童血睾酮可达300ng/L。2、雌激素拮抗剂反应试验：检验下丘脑-垂体-睾丸轴的完整性：克罗米芬，25-100mg/day×7day，正常人血LH&FSH升高两倍以上。3、GnRH刺激试验：鉴别诊断下丘脑性和垂体性性腺功能减退症：GnRH，100ug，iv，30-45min，LH上升3-6倍，FSH仅上升约50%。

（二）青春期发育异常的处理选择

处理前，应鉴别体质性发育延迟与性腺功能减退，原发性性腺功能减退或雄激素不敏感者可能较容易，因为有高促性腺素（FSH、LH）和染色体核型异常（如克氏征）。而继发性性腺功能减退者鉴别较困难，除非有其他临床表现（如嗅觉减退或缺失等）。同时，要了解患者（患儿）的治疗预期。

等待观察：优点是减少人为干预，可能等到自然启动发育，缺点是身体、第二性征发育慢于同龄人；心理不良影响；可能影响学习成绩。

处理选择（模拟青春期发育）：全模拟：GnRH脉冲泵，适用于下丘脑异常者；部分模拟：rFSH（hMG）、hCG注射，适用于下丘脑或垂体异常者；终端模拟（睾酮替代或补充）：适用于睾丸异常或睾酮受体异常者。

（三）青春期发育异常的处理

对于体质性发育延迟：为改善性征及心理感受，可以人

工诱导（模拟）青春期发育。治疗应在14岁后开始，短期应用小剂量睾酮（如十一酸睾酮，40mg-80mg/日）；治疗数月后暂停2-3月，检测LH、FSH、T，观察自身发育情况；如仍未启动，则根据具体情况及患儿要求在治疗中观察。

对于继发性性腺功能减退症患者无生育要求者，行睾酮替代治疗，以症状改善为主，兼顾血清睾酮生理水平（不同发育期）。但延期促性腺治疗，患者睾丸生精细胞凋亡及反应情况有待对照研究。有生育要求者，可以hCG或联合hMG治疗（部分模拟）诱导生精。

对于下丘脑性性腺功能减退症，可用GnRH类似物注射泵进行脉冲式治疗（全模拟）。

对于原发性性腺功能减退症患者，青春期发育不能完成者（如无睾症），或发育不完全者（如克氏征），予以睾酮替代或补充治疗；

雄激素不敏感综合征（不完全型）患者，可考虑大剂量睾酮补充治疗，改善阴茎及第二性征发育情况，效果不理想。

雄激素补充治疗的注意事项：初始治疗时，采用小剂量口服雄激素制剂（如口服十一酸睾酮），模拟青春发育早期雄激素分泌模式；达到满意身高或骨骺闭合、雄性化充足后可过渡到较大剂量雄激素制剂；hCG治疗也宜从小剂量（如500IU/周）起始。

青春期发育异常治疗的疗效评价应以生殖器（睾丸、阴茎），第二性征（毛发、喉结），体型（身高、肌肉）及体能，情绪及代谢的变化为主，血清睾酮水平为辅。

对于垂体多种激素缺乏的患者，因病情复杂，建议与内分泌医生协商治疗方案。如生长激素缺乏（GH、IGF-1、激发试验）：可补充生长激素治疗，骨骺闭合闭合前应用，越早效果越好。如甲状腺激素缺乏：优甲乐小剂量（25-50ug）开始治疗，密切观察。如肾上腺皮质激素缺乏：因代谢需要，优先补充，氢化可的松或泼尼松（2.5-10mg/日）；垂体激素缺乏，常需终生替代治疗。

参考文献

[1]Sisk CL and Foster DL. The neural basis of puberty and adolescence， Nature Neuroscience，  7（10）:1040-1047, 2004.

[2]Roseweir AK. The role of kisspeptin in the control of gonadotrophin secretion, Human Reproduction Update, 15(2):203-212, 2009.

[3]Sam AH and Dhillo WS. Kisspeptin: a critical regulator of puberty and reproductive function.Curr Drug Targets. 11(8):971-977,2010.

[4] Marshall WA and Tanner JM. Variations in the Pattern of Pubertal Changes in Boys. Arch Dis Child. 45(239): 13–23.1970.

[5]卫生部《性早熟诊疗指南(试行)》2010.12.7.

摘自《中华临床医师杂志》2012,6（13）;3483-3485. 作者：白文俊 于志勇