姜黄素烟酸酯的合成
第3期化 学 世 界 ·175·
姜黄素烟酸酯的合成
何黎琴, 王效山, 罗 丹
(安徽中医学院药学院, 安徽省现代中药重点实验室, 安徽合肥230031)
摘 要:以烟酸和姜黄素为原料, 采用酰氯法经过二步反应合成了姜黄素烟酸酯, 经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证了该目标化合物的化学结构。考察了原料配比、反应温度、反应液pH 值三个
因素对反应产率的影响, 优选出最佳合成工艺。最佳合成工艺为:n (姜黄素) ∶n (烟酰氯盐酸盐) =1∶4(摩尔比) 、反应温度25~30℃、反应液pH 值为7~8。姜黄素烟酸酯收率达62%。关键词:姜黄素; 烟酸; 姜黄素烟酸酯; 合成中图分类号:R 284 文献标志码:A 文章编号:0367-6358(2011) 03-0175-03
Synthesis of Curcumin N icotinate
H E Li -qin , WANG Xiao -shan , LUO Dan
(Anhui Trad itional Ch inese Medicine College , Anh ui K ey Labora tory o f Moder niz ed Chinese Mater ia l
Med ica l , Anh ui He fei 230031, China )
Abstract :Curcumin dinicotinate w as synthesized from nico tinic acid and curcumin by em plo ying the acy lchlo ride metho d . Its chemical structure w as confirmed by M S , IR , and 1H NM R spectroscopy . The results show ed that the optim al sy nthetic conditio ns w ere as fo llow s :curcumin ∶nico tinyl chlo ride =1∶4(n ∶n ) , reactio n temperature 25~30℃and pH =7~8. The yield of curcumin dinicotinate w as 62%.Key words :curcumin ; nico tinic acid ; curcumin dinicotinate ; sy nthesis
血脂异常是指血中总胆固醇(TC ) , 低密度脂蛋白胆固醇(LDL -C ) 和三酰甘油(TG ) 高于正常范围以及高密度脂蛋白胆固醇(H DL -C ) 水平低于正常范围。血脂异常可增加冠心病的发病危险。研究证明, TC , TG , LDL 的升高和H DL 的降低分别是冠心病发病的独立危险因子[1]。姜黄素是传统中药姜黄的主要活性成分, 具有降血脂, 抗动脉粥样硬化, 抗氧化, 抗炎, 抗肿瘤等广泛的药理作用, 能明显降低血浆TC , TG , LDL -C 含量并增加H DL -C 的含[2]
量。由于姜黄素的不稳定性(如光敏感性) 及水溶性差, 体内代谢过快, 使其临床应用受到限制。但姜黄素具有毒性低、副反应小、药源广、价廉、服用方便等优势, 因此在临床上具有广阔的发展前景。
烟酸是临床上常用的调节血脂异常药物, 在药
收稿日期:2010-07-14
理剂量下能降低TC 、LDL -C 、极低密度脂蛋白胆固醇(V LDL -C ) 、TG , 同时能够有效地升高H DL -[3]
C 。由于烟酸所需的治疗剂量较大(3~6g /d ) , 且易产生面部潮红、瘙痒、胃肠道不适等副作用, 因此, 如何通过结构修饰降低其副作用, 以利于临床广泛应用成了药学工作者关注的热点。
文献[4]报道了用丁二酸酐酯化姜黄素, 得到含姜黄素母核结构且水溶性增强的衍生物。研究表明, 姜黄素酯化物在降血脂功效上强于姜黄素。颜
[5]
廷仁等合成了具有降血脂活性的烟酸衍生物β-(N -异丙氨基烟酰氨基) 乙醇烟酸酯及其马来酸盐, 黄琴[6]利用β-谷甾醇和烟酸各自的降血脂特点, 合成了β-谷甾醇烟酸酯。受此启发, 本论文利用前药设计原理, 选用具有良好降血脂作用的烟酸与姜黄
作者简介:何黎琴(1966~) , 女, 安徽歙县人, 博士生, 副教授, 主要从事药物化学的教学和研究工作。E -mail :hlq661125@126. com
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素进行拼合, 合成姜黄素烟酸酯。姜黄素烟酸酯不仅具有烟酸与姜黄素的降血脂作用, 同时也减少了烟酸中游离羧基对胃肠道的刺激, 姜黄素中的酚羟基酯化后, 稳定性增加, 此外, 由于引入水溶性较好的烟酰基, 使姜黄素烟酸酯的水溶性加大, 生物利用度得以提高。关于姜黄素烟酸酯的合成国内鲜见文献报道, 本文通过研究姜黄素烟酸酯的合成, 以期获得稳定性好, 水溶性增加, 生物利用度高, 毒副作用小, 具有协同作用的降血脂类新药, 以便工业化生产和临床应用。
1 实验部分1. 1 仪器和试剂
LCQ Adv antag e M ax 液质连用质谱仪(Finnig an 公司) ; Nico le t Avata r370DTGS 型红外光谱仪(The rm Electro n Corpo ratio n ) ; DZF2200型真空干燥箱; RE52CS 旋转蒸发仪; 薄层硅胶G 板(100×100m m ) ; 烟酸, 姜黄素, 二氯甲烷, 二氯亚砜均为CP , 三乙胺, 丙酮, 乙醇均为A R 。1. 2 实验及结果1. 2. 1
实验原理
1. 2. 2 实验步骤
在50m L 干燥的三颈烧瓶中加入20m L 氯化亚砜, 装好带干燥及气体吸收的回流装置, 于冰水浴中冷却到0℃左右, 搅拌, 加入3. 0g (24. 4mm ol ) 烟酸, 加5滴DMF 。将三颈瓶置油浴中缓慢升温到77℃左右, 搅拌回流反应4h , 减压蒸除过量氯化亚砜。残渣加适量二氯甲烷, 室温搅拌0. 5h , 过滤, 得白色固体烟酰氯盐酸盐3. 56g (20mmo l ) 。将装有烟酰氯盐酸盐和适量无水丙酮的反应瓶置于冰盐浴中, 强烈搅拌, 先后滴加无水三乙胺和1. 85g (5mm ol ) 姜黄素的20m L 丙酮溶液, 室温反应, TLC 检测反应进程。反应完成后, 过滤, 滤液浓缩, 加入适量二氯甲烷溶解, 依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤, 有机层用无水硫酸镁干燥, 过滤, 滤液浓缩, 加少量无水乙醇, 得黄色固体。二氯甲烷-乙醇重结晶, 得黄色结晶姜黄素烟酸酯1. 79g , mp :204. 2~205. 7℃,收率62%(以姜黄素计) 。1. 2. 3 实验结果
姜黄素烟酸酯为一新化合物, 其结构通过了红外光谱、质谱及核磁共振谱确证, 数据如下:
IR (KBr , ν/cm
-1
9. 43(s , 2H , Py r -H )
2 结果与讨论
(1) 在参考文献[7]制备烟酰氯盐酸盐的过程中, 我们对其后处理方法做了改进。文献[7]在制得烟酰氯盐酸盐粗品后, 加乙醚回流进行精制。由于乙醚极易挥发, 且易燃易爆, 不利于工业化生产。参考文献异喹啉磺酰氯盐酸盐的精制方法, 我们采用在室温下用二氯甲烷洗涤代替乙醚回流, 简化了精制操作, 也避免了易燃易爆试剂的使用。
(2) 在姜黄素烟酸酯的合成过程中, 分别考察了反应物的配比、反应温度及反应液的pH 值对产物收率的影响, 其结果见表1, 表2和表3
表1 反应物配比对产物收率的影响1)
n (姜黄素) ∶n (烟酰氯盐酸盐) /摩尔比
产率/%
1∶225. 01
1∶345. 35
1∶461. 94
1∶565. 46
1∶668. 06
[8]
1) 反应温度为25℃,反应液p H =8, 反应时间为4h .
表2 反应温度对产物收率的影响1)
反应温度/℃产率/%
0~536. 24
25~3062. 06
55~6065. 51
) :3018(A r -H ) , 2930, 2862
1) n (姜黄素) ∶n (烟酰氯盐酸盐)=1∶4, 反应液pH =8, 反应时间为4h .
(CH , CH 2) , 1742(C =O ) , 1631(C =O ) ; M S (ESI ,
m /z ) :[M +H ]+579;
1
表3 反应液的pH 值对产物收率的影响1)
反应液的pH 产率/%
10~1151. 12
7~862. 02
5~644. 62
H NM R (400M H z , CDCl 3) , δ/×10-6:3. 89
(s , 6H , OCH 3) , 5. 80(s , 2H , CH 2) , 6. 62(m , 2H , CH =CH ) , 7. 15(m , 3H , C 6H 3) , 7. 29(t , 3H , C 6H 3) , 7. 47~7. 49(t , 2H , Py r -H ) , 7. 68(m , 2H , CH =CH ) , 8. 49(d , 2H , Pyr -H ) , 8. 89(d , 2H , Pyr -H ) ,
1) n (姜黄素) ∶n (烟酰氯盐酸盐) =1∶4, 反应温度为25℃,反应时间为4h .
从表1可以看出, 当原料姜黄素和烟酰氯盐酸
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盐物质的量比为1∶2时, 姜黄素烟酸酯的产率只有25%,随着反应物配比的加大, 收率也随之增加。而当增加到1∶4时, 产率增加到62%左右, 再加大反应物配比, 产率增幅不大, 从成本计我们将原料姜黄素和烟酰氯盐酸盐物质的量定为1∶4。从表2可以看出反应的温度对反应有一定的影响, 冰水浴中反应, 反应进程缓慢, 而室温反应与回流条件下反应均能够达到较好的收率。表3说明反应液的pH =8时产物收率较高, 这可能跟姜黄素的稳定性及反应的机理相关。当反应液碱性较强时, 姜黄素不稳定, 易分解; 当反应液偏酸时, 姜黄素稳定性加大, 但反应生成的H Cl 不能被中和, 影响反应物向产物转化, 其结果使产物收率下降。因此, 经过多次实验, 确定了最佳的反应条件, 即姜黄素和烟酰氯盐酸盐物质的量比为1∶4, 反应温度为25℃,反应液pH =8. 3 结论
通过对姜黄素烟酸酯合成工艺的研究和条件的优化, 以烟酸和姜黄素为起始原料, 采用酰氯法经过二步反应合成了姜黄素烟酸酯, 并确定了最佳合成工艺条件:n (姜黄素) ∶n (烟酰氯盐酸盐) =1∶4
(上接第142页)
(摩尔比) 、反应温度25~30℃、反应液pH 值为7~
8。目标化合物的化学结构经红外光谱、核磁共振氢谱及质谱确证。本合成方法操作简单, 为工业化生产提供了可能的技术途径。参考文献:
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3 结论
1) 在由木醋液制CM A 类环保型融雪剂的过程中, 其浓缩馏出物中氨基酸的含量约为1. 4g /L , 不同活性炭用量不影响馏出物中氨基酸的含量。
2) 馏出物的pH 值对茚三酮显色反应有影响, 应将馏出物调整到弱酸性条件(pH =4左右) , 才能保证稳定的氨基酸含量。参考文献:
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