癌基因与抑癌基因研究进展
第8卷第2期口岸卫生控制 ・41・癌基因与抑癌基因研究进展
孟昭远 天津市武清区卫生防病站(301700)
摘要 癌基因是指能导致细胞性转化的核酸片段;抑癌基因是一大类可抑制细胞生长并能潜
在抑制癌变作用的基因。癌基因学说一直受到业界专家和学者的关注。癌基因学说的提出,使人类攻克恶性肿瘤这个难题有了美好的前景。目前研究的结果已表明肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果,这些基因突变主要发生在3类细胞基因,即癌基因、抑癌基因和DNA修复基因。基因治疗是用于人体的基因工程,是把基因导入人体的治疗方法。作为一种全新的医学生物学概念和治疗手段,基因治疗正逐步走向临床,并将推动21世纪医学的革命性变革。
关键词 癌基因 抑癌基因 DNA修复基因 基因治疗
步的证实。但是就是在这时Nowell和Hungerford
(1960年)发现费城染色体(Philadelphia,Ph)与慢性粒细胞白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)密切相关。1964年Brooks和Lawly用实验证明致癌物可使DNA发生突变,同时也明确了某些致癌物的致癌性与DNA亲和性之间有直接关系。从而为明确环境因素与遗传因素互相作用在肿瘤中的作用奠定了理论和实验的基础。
从此,人们开始探索病毒如何使正常细胞发生恶性转化。1965年Fried分离到一个温度敏感的多瘤病毒,虽然在非理想的温度下不能转化正常细胞,但是它能在细胞内复制。这一研究结果表明病毒具有转染和复制的能力。1969年Vogt和Toyoshima以及1970年Martin分离到温度敏感的突变型Rous肉瘤病毒。Dulbecco等在1968年证明SV40病毒不仅能够转染细胞并能将病毒DNA序列整合到细胞的基因中。
最重要的肿瘤病毒的研究进展源于逆转录酶的发现。1970年由Baltimore和Temin发现逆转录酶,它是一种由DNA模板合成DNA的一种酶,打破了只由DNA—RNA—蛋白质的法则,导致了病毒学领域的一场革命。这个发现提示了病毒RNA序列可以感染细胞,病毒也可以从宿主细胞借用DNA序列。
1969年Harris及其同事提出在恶性肿瘤中可能有一种抑制肿瘤恶性生长的基因,但获得这种基因
1 癌基因与抑癌基因
癌基因是指能导致细胞恶性转化的核酸片段。主要包括病毒癌基因(细胞癌基因)以及与细胞生长因子及其受体、蛋白激酶、转录因子及其信息加工、传递等有关的基因。
抑癌基因是一大类可抑制细胞生长并能潜在抑制癌变作用的基因。2 癌基因学说的提出
自1940年至1960年的20年是肿瘤研究发展的重要时期,在这个时期科学家们主要研究环境中致癌因素与肿瘤的关系。1941年Rous和Kidd证实多种不同的环境因素与肿瘤有关并将致癌物分成致癌和促癌两大类。根据苯并芘可导致乳头状瘤的实验结果,Charlest和Clausen假设肿瘤的发生可能与细胞中抑癌基因的失活有关。1952年Boyland第一次证明了致癌物主要作用于DNA而并非酶和蛋白质,1953年DNA双螺旋的发现为研究基因缺失与肿瘤的关系开创了一个新时代。
组织培养技术的广泛应用为研究病毒与肿瘤的关系开辟了一条新途径。1951年Gross证明小鼠白血病的无细胞提取物可导致白血症的发生。1953年Grosst和Stewar分别从鼠白血病细胞中分离到多瘤病毒。同年,Rowe、Ward等在肿瘤细胞中分离到腺病毒,这些研究进展使病毒与肿瘤关系得到进一
口岸卫生控制第8卷第2期
・42・十分困难。1971年Knudson通过对视网膜母细胞瘤的研究,假设视网膜母细胞瘤的发生至少存在两步突变,提出了抑癌基因的假说。到了1973年Rowley证明费城染色体是由9号和22号染色体异位而形成的,从发现染色体异常到明确发生异常的原因用了13年的时间,主要是因为染色体分带技术的发展。由此可见,新的实验技术的创立在重大科学发展的重要作用。
3 癌基因及抑癌基因的研究
人类通过对肿瘤遗传家系的分析、流行病学以及大量的动物试验研究证明了肿瘤的发生受遗传因素的影响,特别是近20年来,已进一步明确肿瘤是一种环境因素与遗传因素互相作用的一类疾病。
大多数环境致病因素如饮食、病毒、化学物质、射线的致癌作用都是通过影响遗传基因起作用的。癌基因是指细胞中发生变异的一类基因,这些基因在细胞中行使正常的生物学功能。当初人们将这些病毒基因的类似物称为原癌基因。事实上这些原癌基因就是细胞内的在细胞增殖和分化过程中起重要作用的基因。这些基因所编码的蛋白质都存在与细胞的各个组成部分中,包括细胞核、细胞质及细胞表面。
目前研究的结果已表明肿瘤是细胞中多种基因突变累积的结果,这些基因突变主要发生在3类细胞基因,即癌基因(oncogene)、抑癌基因(tumorsup2pressorgene)和DNA修复基因(DNArepairgene)。其中绝大多数肿瘤的基因都是体细胞变异,包括点突变、扩增、重排、缺失或甲基化状态的改变。
癌基因并不意味着其在细胞中的作用仅仅是促进肿瘤的发生,实际上只有当原癌基因发生突变导致其正常的结构和功能发生变化,也可以称原癌基因的活化,进而导致这种活化基因的表达和生物学功能发生时间核间的错位,从而在肿瘤的发生、发展过程中起促进作用。
90年代初期,1990~1995年,针对癌基因和抑
癌基因研究中出现的问题,特别是单个基因分析的局限性,提出了人类基因组研究并全面启动。在DNA测序和基因制图的同时人们开始更注重基因功能的研究。疾病基因的识别已成为肿瘤学界和全社会关注的焦点,发现了许多与疾病相关的基因:细胞周期调控因子、凋亡相关基因、血管生长因子和受体、端粒酶,都是具有重要生物学功能的基因,并证明这些基因都参与细胞的增殖与分化的调控和正常
生命活动的维持,并进一步明确这些基因的异常与
肿瘤的发生发展密切相关,从而使疾病基因识别的研究成为生物医学界的主要任务。
最近美国科学家发现了第二个与前列腺癌有关的基因,这一发现将来也许有助于医生诊断和治疗部分病人。论文作者之一的RobertSilverman说:以前已知道正常型的RNASEL基因能让细胞在某些情况下产生自杀行为,这也许可以解释它与癌症之间的关系。细胞自杀的一个原因是它正开始变得有致癌性。有缺陷的RNASEL基因可能让前列腺癌更富侵袭性。
我国科学家近日成功发现了肝炎病毒导致肝癌的基因。在对大量的肝炎病毒导致肝癌的患者进行多角度研究之后,设在上海的国家人类基因组南方研究中心的科学家找到了肝癌发病的两条主要基因传导途径:一条是较为活跃、能够引起肿瘤的高表达基因,另一条是正常情况下能够抑制肿瘤的低表达基因。当抑制肿瘤的基因急剧减少,而引起肿瘤的基因迅速增加时,人体细胞调控就会出现紊乱,最终引发肝癌。
近年来,特别是1995~1999年,人们对基因与肿瘤的研究从盲目乐观和悲观的困惑中进入健康发展时期,多基因变异累积与肿瘤的发生、发展已成为学术界的共识。随着功能基因组、环境基因组、药物基因组研究的深入发展,疾病基因的研究也加速了肿瘤基因研究的步伐,癌基因与肿瘤关系的研究已从回顾性的实验室研究进入大规模的临床前瞻性研究。随着大规模测序、疾病基因识别、细胞信号传递和生物芯片技术的发展,将进一步明确癌基因在肿瘤发病中的作用,并将这些成果逐步用于肿瘤的预防、诊断和治疗。
癌基因c-erbB-2可引起细胞恶性转化,在维持肿瘤细胞恶性表型上也起重要作用,其表达可被EGF等肽类调节因子诱导1。有人发现c-erbB-2/neu能够阻止细胞的程序性死亡2。原癌基因c-jun对人卵巢癌细胞生长有促进作用,是一个有意
义的治疗靶基因。原癌基因MDM2编码p90(MDM2),能够与p53结合阻断其转录活化区进而来活并降解p53蛋白。野生型MDM2基因还有另一产物p76(MDM2),它不能与p53结合,p90与p76共存的比率能够调节组织对DNA损伤的应激作用3。抑癌基因p53能对多种肿瘤产生抑制,一旦突变反而促进癌变,而且p53突变随地理环境的不同而有各种不同地域类型,p53的变异常见于癌及癌前期
第8卷第2期口岸卫生控制 ・43・损伤,可能是散发及原位癌发生的重要原因4。APC、DCC和MCC都是抑癌基因,APC/MCC缺失对胃癌早期发生及发展起重要作用,且MCC缺失对胃癌早期发生及发展起重要作用,且MCC缺失率更高1。MMAC/PTEN是定位于10q2313的抑癌基因,该基因的变异及表达水平变化对成胶质细胞瘤的生长有重要影响,与病人的康复密切相关,有人报道PTEN在许多肿瘤中是因为体细胞突变而失活5。位于11q13的抑癌基因MEN1(multipleendocineneo2plasiatypel)的杂合性缺失及其休突变导致的失活促使了MEN1型弥散性内分泌的失调6。EHIT(fragilehistidinetriad)是定位于3p1412的候选肿瘤抑制基因,它的缺失在弥散性小叶乳腺癌发生中起重要作用7。候选肿瘤抑制基因SMAD4定位于18q21,在大肠癌上常有缺失,SMAD4是候选的胰腺癌抑制基因,一些大肠癌中也检出了SMAD4的突变,但发生率很低,SMAD4启动区超甲基化在大肠癌的肿瘤生成中不常见8。AS3也是一个候选肿瘤抑制基因,能调节前列腺癌细胞中雄激素诱导的终止增值作用9。pp32能抑制原癌基因介导的转化,在良性前列腺组织中表达,而pp32r1和pp32r2在前列腺癌中有表达,它们三者的选择性表达可以调节致癌力10。有人根据大多数卵巢癌在22q存在缺失推测该处有一个肿瘤抑制基因11。还有人认为11q23处有一个与大肠癌的形成相关的假定肿瘤抑制基因12。1q上也有一与甲状旁腺肿瘤相关的假定抑制癌基因13。这些发现都对癌症的研究有着重要意义。4 基因治疗
基因治疗是用于人体的基因工程,是把基因导入人体的治疗方法,最初用于遗传病的治疗,现在已经推广到癌症和艾滋病,也延伸到诊断标记方面。已知有几千种疾病是单个基因发生突变的结果,癌症、艾滋病等有一定程度上也与一个基因或多个基因的突变有关。
基因治疗是一个大的课题,涉及到包括病毒学、遗传学、分子及细胞生物学等学科。随着研究的进一步深入、技术的更新和发展,基因治疗将成为一种安全、有效的临床治疗策略而为人们所接受。作为一种全新的医学生物学概念和治疗手段,基因治疗正逐步走向临床,并将推动21世纪医学的革命性变
革。
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