阿奇霉素分散片人体相对生物利用度及药动学

医学理论与实践２１３０６年第１９卷第２期ＪＮｅｄＴｈｏｒ＆Ｐｒ＇ａｃ

表４

投人浓度（ｔｌｇ／ｍ［．）

０．５５１２

１

ｖ叫１９，Ｎｏ．２．Ｆｅｂ２００６

Ｅｌ间变异系数表（ｎ＝９

Ａ±ＳＤ２４．９２１）±０６２７２２２６９３±５２２】５２４。７４±６．１４２

ＣＶ％２５２２．３１．】７

系数ｒ来确定，帽关系数，是个介于０和±１之问的相对数值，即０＜ｒＩ＜１．当ｒ＝＋１或一１时表示（ｘ１，ｙ１），（ｘ２，位）．．．．．．等处在一条直线上，当ｒ＝０时，表示（ｚ１，ｙ１），（＊２，ｙ２）．．

等处在杂乱元章或一条曲线上，实践工作中

绝大多数情况下０＜ｉｒ｛＜１，ｒ＞０称为正相关，ｒ＜０称为负相关，总之样本的相关系数ｒ能在一定音效下反映ｘ和Ｙ两个变量间相关的密切程度。即：

ｏ．９０＜ｒ＜０．９５

０

１０最低检测限的测定取一试管，加入少许储备液配制成

一低浓度的格列齐特标准品溶液，取趣正进样，若药物峰大

于两倍的基线噪音，则再需进行稀释，直至找至一低浓度，其药物峰相当于两倍的基线噪音．该浓度就是格列齐特的最低检测限。格歹口齐特在本实验条件下的最低检测限为５０ｎｇ／ｍＩ。１１１稳定性实验血浆提取物用甲醇溶解后室温（】６。３０℃）放置不同时间测定，结果没有明显的变化，取格列齐特

标准溶液在１５、２０、３０和４５℃恒温水浴中加热２０ｎｌｉｎ后测定，结果没有明显的变化。２讨论

表示一条平滑的直线

表示一条良好的占线

９５＜ｒ＜０．９９

０９９＜ｒ

表示线性关系很好

作者在本实验方法中对格列齐特０．５、１、２、５、１０和１２鸺，／ｍＬ血样品提取渡进行测定，所得数据见表ｌ，进行处理得标

准曲线方程：ｙ＝００２３２ｘ一０．０４６８１，ｒ＝０９９９５，ｒ＞０９９，因

此本实验方法中，样品峰面积（ｘ）和格列齐特浓度（ｒ）相应的变化值在一条直线上，能准确计算格列齐特含量。

综上所述，作者通过对比和筛选，确定格列齐特血药浓度的测定方法，为临床治疗药物（格列齐特）检测和药动学研究提供一个新的方法。

参考文棘

１邵政一．口服降糖新药格列齐特的药理作用．新药与临床．１９８７，６

（２）：８９

２

２．Ｉ建立反相高鼓液相法格列齐特是一个弱极性化合物，分子量３２３．４０９，小于２０００。通过样品预处理后以分子型存在，杂质极性相对较大，应用反相高效液相使杂质首先洗脱出来，增加柱的使用寿命。格列齐特是结晶形固体，Ｍｐｌ８０～１８２℃ｔ５Ｊ。由于格列齐特特点采用反相高效液相法测定格列齐特血药浓度，具有分离效果好，灵敏度高，操作简便。

２

２精密度试验本实验方法中对格列齐特血样０

５、５、

１２肛ｇ／ｍｋ３个浓度做了日内、日间变异，分别算出平均值、标准差及变异系数数据见表。从数据得到，格列齐特日内、日间变异均小于５％，因此本实验方法测试稳定，重现性好，能够广泛应用。

２．３流动相的选择与配比经反复实验采用流动相为乙腈：甲醇：水（３５：２０：４５）的混舍溶液，并用磷酸调节ｐＨ至３．５，用前超声脱气，保留时问为１０ｍｌｎ，样品和杂质能很好分离，峰形也较好。

２４

９２：２０８６６５Ｃ脚ｅｒ刊一ｐＩｌ８甓Ｋ曲一肛搞ｍ蛐ｃｅｌｉｑｕｉｄｃ｝】ｅｖｏｎ蚶。辨ｐｈ：

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（Ｅｎｇ）

３

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Ｎｉｓｈ㈣姆ｊ雌蛐６６３）ｄｌ啪．Ｐｆｔ蚴．Ｂ出．１９８１３，２ｓ（ｔ，３３４—６）

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ｆｈ∞ｍＭ６ｍｏｆ垂ｃ／ｄｄｅｉｎ

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ｐＨ值对回收率的影响ｐＨ值的变化对提取回收率影响较大是由于格列齐特分子结构决定，格列齐特系一种磺酰

２１

Ｍ础ｋｉｒｎｍｍ．灿ｉｏ（脚．Ｃｌｉｎ．Ｐ日ｌｈｏｌ

ｐ：ｄｃｈｍⅢｏ∞ｐｈｙ““ｇｎｍｉｍｎｅｘｅｈａｎｇｅｒｅｓｉｎ．ｋｌｒｒａｍＢ，

Ｈｙ”伽Ｎｅｄ．Ｎｉｓｈｉ－

ｎａ－ｒｄｙａ，Ｊａｐａｌｌ自５３）Ｊｃｂｍｍａｔｃｇｒ．１９８０１８３（４．４６７—７３）（Ｅｎｇ）．

４刘泉林，陈强．等国产和进ＶＩ格列齐特体外溶出度测定及其药动学特性比较临床药学，１９９４，３（２）：１４．

５剂采林，高申，王前祥，等｝吼Ｊｃ耐定血浆中格列齐特浓度药物分析杂志，１９９４，１４（Ｉ）：１１．

６马剑文，韩永平．沈克温．主编现代药品检验学．北京：人民军医

出版社，１９９４．４１３—４５９

脲类化台物，分子结构中具有一定的酸性（ｐＫａ分别为２和５，９ｓ），随着ＤＨ升高可解离成盐，极性增强丽影响有机溶剂的萃取，因此提取过程中每毫升血样品加人００５ｍｏｌ／Ｌ盐酸（ｐＨｌ．５）１．Ｏ瑚Ｌ使血浆中格列齐特由离子型变为分子型，分子型格列齐特特易溶于有机溶剂６１。

２．５标准曲线的线性标准曲线的线性关系是通过样品的

收稿日期２００５—０７—０２

（编辑太行）

阿奇霉素分散片人体相对生物利用度及药动学

刘

新纪敬娟刘哲杜旭召石家庄四药有限公司，河北省石家庄市０５（１０２１

摘要目的：研究阿奇霉素分散片受试制剂与参比制剂人体相对生物利用度及药物动力学。方法：２０名受试者单剂

量双周期随机交叉试验设计。口服受试制剂和参比制剂各２片（相当于阿奇霉索５００ｒａｇ），定时取血，用微生物法测定血药浓度。结果：受试制剂与参比制剂的血药浓度时间曲线基本一致，符合一级吸收二房室模型。受试制剂与参比制剂主要药动学参数分别为：血清中阿奇霉素的Ｔｍａｘ分别为（１６７５±０．５２０）ｈ（均值±标准差，下同）和（Ｉ．６５０±０．５８７）ｈ，ｃｌｌ砒分别为（０．５３７±０

１０６）∥ｎｌＬ和（ｏ

５ｔ６±０

１３７）∥１１ｌＬ，ｔｌ／２分别为（４３．７４４±１２．２９８）ｈ和（４０．１３０±

万方数据　

医学理论与实践２００６年第１９卷第２期ＪＭｅｄＴｈｅｏｒ＆ｌ。ｒａｅＶｏｌ，１９，Ｎｏ２，Ｆｅｂ２００６

１１，５５５）ｈ＋ＡＵｔ；一。分别为（８．２３７５：２．１７４）埘ｇ．ｈ一１・ｍＬ一‘和（８，３４Ｉ±２．０８３）惩．ｈ

１－ｍＬ１，Ａｕｃｐ。分别为（９．１４０±２．１４ｔ）

ｔａｇ．ｈ一１・ｍＬ一１和（９．１１０±１．９８９）ｇｇ・ｈ一。ｍＬ。以Ａｕｑ＋。计算，阿奇霉素分散片的相对生物利用度平均为（１００．２±１９．５）％。结论：统计学结果表明受试制剂与参比制剂生物等效。

关键词阿奇霉素分散片生物利用度药物动力学

中图分类号：Ｐ０６９ｊ文献标识码：Ａ文章编号：１１３０１—７５８５（２００６）０２—０２２９—０３阿奇霉素（Ａｚｉｔｈｘｘ蛐ｙｃｉｎＡＺＭ）是一种新型大环内脂类抗生索。ＡＺＭ的结构使其具有独特的药代动力学特点，对酸稳定，ＩＳＩ服不受胃酸破坏．且组织分布广，组织血药浓度高，半衰期长，使得其在多数组织中作用持久，疗效显著。分散片与其他口服制剂相比，具有崩解快、崩解颗粒细、易吸收的特点。由国家药品临床研究基地河北省人民医院对石家庄四药股份有限公司生产的阿奇霉素分散片与参比制剂进行人体相对生物利用度试验及药物动力学研究，以便为临床应用

提供药动学的理论依据。

１材料与方法Ｊ．１药品与试剂

Ｉｌ

１受试制剂：阿奇霉索分散片，石家庄四药股份有限公

司生产，规格：２５０ｎ∥片，批号：０３０４０１，有效期暂定２年。

１

１．２参比制剂：阿奇霉素分散片，四川珍珠制药有限公司

生产，规格：２５０ｍｇ／片，生产批号：０３０８０５，有效期：１５年。Ｉ．１．３试剂：阿奇霉索标准品，每毫克相当于９４６单位，编号：３０３５２—２００２０３，中国药品生物制品检定所。

１，２仪器ＹＺ一８７５医用净化工作台，３０３—１Ａ数显电热保温箱（上海附光实验仪器有限公司），ＨＹＴＡ一０．８离心机（北京

医用离心机厂），（Ｄ３ｍｍ角膜环钻，１０皿进样器（上海医用激

光仪器厂）。

１

３血药浓度测定方法

１．３．１阿奇霉素标准溶液的制各：精密称取阿奇霉索标准品适量，用灭菌水配制成１０００，ｔ，ｇ／ｍＬ的贮备液，临用前用正常人空白血清稀释成１．０、０．５、０．２５、０．１２５、０

０６２５、０．０３１２、

０．０１５６、ｏ．００７８∥ｍＬ的系列浓度血清标准溶液。

１．３．２测定方法：用微生物法测定血药浓度。

１

４分析方法确证

１．４．１测定方法的准确度与精密度：取空自血清０．５ｍＬ，配制高、中、低三个浓度（分别为０

５、０

１．７．５、０．０３１２，ｕ∥ｍＬ）的阿

奇霉素质控（Ｑｃ）样品，６样本，连续测定３ｄ，计算Ｑｃ样品的测得浓度，与配制浓度对照，求得本法的准确度和精密度，数据见表１。结论：该测定方法的准确度和精密度符合生物等效性分析方法的要求。

表１血清阿奇霉素浓度测定方法准确度和精密度

项８、丽』篆掣ＪＬ蕊ｒ

１，４．２冷冻解循环样品稳定性考察：配制高、中、低三个浓

万　

方数据度阿奇霉索血清样品，分别为０．５、０．１２５、０．０３１２ｔ罐ｙ＇ｍＬ，冷冻解冻后测定其浓度三次，每次测兰回，计算３Ｆ均值分别为０．４９８、０．１２７、０．０３１４ｔｚｇ／ｍＬ。结论：阿奇霉素血清样品冷冻解循环三次浓度稳定。

１．５阿奇霉素分散片药动学厦生物利用度试验

１５

ｌ给药方案：本试验采用单剂量双周期随机交叉试验

设计。受试者禁食１２ｈ后空腹，服用受试制剂或参比制剂２片（相当于阿奇霉索５００ｍｇ），用２００ｍＬ温开水送下，４ｈ后进统一餐。两试验周期问隔３周。

１５

２受试者选择：选择２０名男性健康志愿者，年龄（２３．Ｉ

±１．１）岁；体重（６６．６±６６）ｋ；身高（１７４．６１５

３１）ｃｒａ，经心电

图、肝、肾功能生化检验均为正常。

１

３．０、４．０…６

５

３样品采集与处理：分别于服药前、后０．５、１．０、２．０、

０

８．０、１２．０、２４，０、４８．０、７２，０、９６．０、１７０．０、１４４．Ｏｈ由

前臂静脉取血２ｍＬ并立即移入离心试管中，静置３ｈ后，离心

ｌＯｍｉｎ（３０００ｒ

ｐ

ｍ），分离血清，所得血清置低温冰箱一４０℃保

存待浏；受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床。１．５．４数据处理及分析：对２０名受试者测得的阿奇霉索血药浓度一时问数据，采用３Ｐ９７实用药代动力学计算程序对数据进行处理，并求出主要药物动力学参数。２研究数据

２．１阿奇霉素血药浓度受试者各时间点血清中阿奇霉素浓度见表２。表中数据表明：口服两种分散片，其吸收的程度基本一致，差异无显著性。

表２

２０名志愿者单剂量口服５００ｍｇ阿奇霉素后

ｗ一（“，—ｊｉ：：ｉ８酱目Ｍ“—ｊｉｉ：ｉ！！１８｝

的经时血药浓度

２．２阿奇霉素药动学特征及参数２０名受试者口服两种制剂的阿奇霉素后的药时曲线均一致呈二房室模型特征。药

动学参数见表３，其中受试制剂和参比制剂的主要药动学参

数分别为：清除半衰期ＴＩ／２：（４３．７４４±１２．２９８）ｈ和（４０．１３０４－－１１．５５５）ｈ，Ｔｍａｘ分别为（１６７５±０．５２０）ｈ和（１．６５０±０．５８７）ｈ，Ｃ，ｔＢｘ分别为（０５３７±０．ｔ０６）ｌ』∥ｒｎＬ和（０．５１６±０．１３７）ｔ，＃ｍＩ，，符合文献报道，药动学参数经配对ｆ检验．结果表明，两种制剂的药动学参数差异均无显著性（Ｐ＞０．０５）。

医学理论与实践２００６年第１９卷第２期Ｊ

Ｎｅｄ＇Ｔｈｅｏｒ＆ＰｍｃＶｏｌ１９，Ｎｏ２，Ｆｅｂ２００６

表３

２０名志愿者单剂量口服５００ｒａｇ剂ＡＩＪｃ¨。的９０％置后区间为参比制剂相应参数的９３．４％

阿奇霉素后药动学参数

一１０７．０％，可认为两制剂在体内生物作用等效。石家庄四药动学参数试验制荆

参比制剂药股份有限公司生产的阿奇霉素分散片在人体内生物利用Ｔ１ｍ（ｈ）４３．７４４±１２

２９８

加．１３０±１１５５５

度符台规定。ｃｒｎ赶（∥ｍＬ）

０．５钾±０１０６

０．５１６±０．１３７

３讨论

Ｔｒｒｍ（ｈ）

１

６７５±０５２０１

６５０±０５８７

ＡＵ岛．．（Ｍ．ｈ／札）

８．２３７±２．１７４

分散片作为一种新制剂，由于药物服用前已分散在水８．３４１±２．０８３ＡｕＧｐ。（ｐｇｈ／ｍＬ）

９

ｔ４０±２．１４１

９．１｜０±１．９８９

中，没有崩解过程，比普通片剂和胶囊吸收快，还特别适合干吞咽困难的患者，因而倍受临床欢迎。虽然阿奇霉素的绝对２３

阿奇霉素分散片相对生物利用度及生物等效性评价

受试者口服５ＣＯｍｇ阿奇霉索分散片受试制剂和参比伽剂后，生物利用度仅３７％，但它吸收后能迅速而广泛地渗入组织，ＡＵＧ睁：分别为（８．２３７±２，１７４）ｐｇ・ｈ。１・ｒⅡＬ’１和（８．３４１±２０８３）

特别优先分布于感染部位，浓度超过很多病原菌的最小抑菌

浓度，并保持一卜很长的时间。

１４０±２．１４１）ｕｇ・ｈ一・ｍＬ－１

和（９．１１０±１．９８９），ｔｔｇ・ｈ一・ｎ】Ｌ～。以Ａｕ‘＿叫计算，阿奇霉素参考文献

分散片的相对生物利用度平均为（１００．２±１９．５）％。对主要１国家药典委员会药物制刑人体生物利用度和生物等效性试验指

药物动力学参数对数转换后进行方差分析，结果显示，两种

导原则中华人民共和国药典，２０００年版二部，附录１９３—１９７２张蔷，郭蓓宁，张婴元．阿奇霉素药代动力学研究［Ｊ］，中国临床药

个体间、制剂问和周期间差异无显著意义；进一步采取积单理学朵志，１９９６，１２（２）：８９

侧检验和（１～ｈ）置信区间法分析，Ａｕ％＋。和ｃｒｕａｘ均拒绝不３储小曼，周燕，曹小梅．等．国产阿奇霉素分散片的人体生物利用

等效假设（Ｐ＜００５），受试制剂Ａｕ艮．．的９０％置信区间为参度及其药动学［Ｊ］．中国医院药学杂志，２０００，２０（１０）：５９２—５９４．

比制剂相应参数的９１．７％～１０５８％，受试制剂ｃ－Ｉｌ吕ｘ的９０％收稿日期涮一０９一１４

置信区间为参比制剂相应参数的９５．Ｉ％～１１７．５％，受试制

（编辑

太行）

’～●一‘一一一一’１，“ｏ●

宫内节育器下移致阴道大出血１例

鞠涛１

于世荣２

１山东省文登市医学美容院２６４４００；２文登市计划生育技术指导站

关键词节育器下移阴道大出血

中图分类号：Ｒ７１３．９文献标识码：Ｂ文章编号：１００１—７５８５（２００６）０２—０２３１—０１１病例介绍

动好，表面光滑无压痛，双尉件区无异常。考虑阴道黏膜出

王某，女，３９岁，ｃｌＰｔｋ，因阴道突然大出血３ｈ急诊来院。

血为宫内节育器尾丝戳扎所致。诊断为阴道壁血管损伤大患者平日月经规律暑二募ｄ，量中等，有血块，偶有痛经。１０

出血。立即静脉输液，同时吸尽阴道内血液及血块，用碘伏棉球消毒阴道和宫颈，止血钳钳夹节育器尾丝，随之取出一年前在产后２年于当地计生服务站顺利放置一宫内节育器，枚Ｔｃｕ２２０型宫内节育器。暴露局部黏膜，用１％医用可吸收

术后无不适感，曾在当地医院行Ｂ超检查多次元异常发现。聚乙醇酸手术缝合线…８’字形缝合阴道黏膜破裂日２针，于

但近２年常感觉阴道有针刺样疼痛，性生活时男方也有针刺纱布１块填压阴道内，留院观察。术后予以抗感染药物口

样感觉，无月经改变，末次月经２００４年１１月１２日。２（Ｘ１４年服，术后２４ｈ取出阴道内纱布，检查阴道壁无出血，痊愈出１１月２２日蹲下解小便后突发阴道大量流鲜血及血块，伴头院。术后２０：１复查，阴遒黏膜愈合良好，局部仍可见手术缝晕，四肢无力，无心慌、憋气，无腹痛、外伤及性生活史。

合线，月经正常，无不规则阴道出血，阴道针刺感消失。

Ａ院查体：Ｔ

３６

３℃、Ｐ９０次／ｒａｉｎ、Ｒ２１次／ｍ／ｒ，、Ｂｐ

１１０／

２讨论

７０ｍｍＨｇ。发育正常，营养中等，面色苍白，轻度贫血貌。心放置宫内节育器后应告知使用者放置年限和注意事项，肺（一），肝脾未触及。会阴和下肢内侧直至足跟布满血迹。定期Ｂ超检查节育器的情况。时间过长，可导致宫内节育器Ｂ超检查子宫及双附件未见异常，节育器位置下移。常规消发生各种变化，如失效、变形、下移等。因Ｔｃｕ型宫内节育器毒外阴行妇科检查：外阴、阴道已婚经产型，阴道内涌出鲜血最长年限不超过８年，本病例因节育器放置时间长达１０年，及血块约２００ｍＬ，用无菌干棉球擦净血液见宫颈光滑，宫颈致使尾丝增粗、变硬。而节育器位置下移使尾丝外露部分增长，困排尿后盆底肌肉收缩导致节育器尾丝尖端戳扎阴道壁的小动脉，导致阴道大出血，临床罕见。

收稿日期２００５—０７—１８

（编辑雪松）

万　

方数据腭・ｈ一・ⅡｌＬ一，Ａｕ（ｏ。分别为（９制剂中阿奇霉素的Ｉｎ（ＡＵＧｈ。）、ｉｎｒＡＩＩ（Ｄ－．ｔ）和“Ｃａｎａｘ）在

・病例报告・

外口可见２根黑色节育器尾丝外露，长约３ｃｍ，尾丝较正常明显增粗变硬。阴道壁上段右侧壁黏膜处有一０．２ｅｍ长的破裂１２１，并随动脉跳动而搏动，有活动ｒ眭出血，破裂口水平位

置，相当于宫内节育器尾丝末梢处。子宫后位．大小正常，活