盐酸克林霉素合成工艺说明书
克林霉素的合成
工艺设计
设计题目:克林霉素的合成工艺设计(十二)组 员:徐文涛 王严磊 吕功勋 彭峰 彭颖专业班级:制药10-2班 指导老师:姚日升、王淮老师
张盟
设计时间:2012.02.23-2012.03.08
克林霉素合成工艺说明书
0 前言
0.1 克林霉素简介
抗生素类药物。为林可霉素的衍生物,自1970年在我国上市。其用途主要用来对抗引起的各种感染性疾病。在应用中最常见的不良反应:过敏反应,注射局部刺激和肝功能异常,最严重的是伪膜性肠炎(PMC)。 其结构式为
通用名称:克林霉素 英文名称:Clindamycin
英文别名:Chlorodeoxylincomycin Hydrochloride、Cleocin、Clindamycin Hydrochloride
汉语拼音:Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye
中文别名:林大霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林肯霉素、氯林霉素、盐酸克林霉素、盐酸氯洁霉素 CAS NO. 18323-44-9 EINECS 242-209-1 分子式 C18H33CLN2O5S 分子量 424.98
适应症1.本品适用于革兰氏阳性菌引起的下列各种感染性疾病:(1)扁桃体炎、 克林霉素氯化钠注射液
化脓性中耳炎、鼻窦炎等。(2)急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。(3)皮肤和软组织感染:疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤和手术后感染等。(4)泌尿系统感染:急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。(5)其它:骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。2.本品适用于厌氧菌引起的各种感染性疾病:(1)脓胸、肺脓肿、厌氧菌引起的肺部感染。(2)皮肤和软组织感染、败血症。(3)腹内感染:腹膜炎、腹腔内脓肿。(4)女性盆腔及生殖器感染:子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等.
1 工艺概述
任务书中给定的合成路线是以林可霉素为起始原料,先后经过Vilsmeier试剂合成和氯化/醇合成盐两步反应将林可霉素制成克林霉素,其反应方程式为: Vilsmeier试剂合成
DMF+Cl3OOCCl
氯化/醇合成盐
C
+
H+Cl3COOC
OHClCl
N=C
Et
+
Cl+ DMF
1,2-dichlorethane/BHT
首先DMF和三光气反应合成Vilsmeier试剂,然后将得到的Vilsmeier试剂与林可霉素、1,2—二氯乙烷反应生成克林霉素,产率为90%。
2 工艺设计
其工艺流程框图如下:
3 物料
3.1 恒算基本过程
资料查得实验具体步骤如下: 将1,2 - 二氯乙烷 (100 mL)和DMF(66ml)搅拌降温,在搅拌下,将固体光气(90克)溶入到二氯乙烷(250 ml)中,在 0 ~ 5 ℃ 下,将固体光气的二氯乙烷溶液滴到上述1,2 - 二氯乙烷和DMF的混合溶液中,反应0.5 h,在 0 ~ 5 ℃ 下加入盐酸林可霉素(60克),保温反应 2 h。用 2 h 自然升温到室温,然后采用阶梯升温的方式以 3 ~ 4 h 时间范围内到 60 ℃ 进行回流反应,保温反应 10 h,反应液呈深黄色,TLC 检测至反应中原料点消失。将反应液用冰水缓慢降温到10℃以下,在20 ℃下缓慢滴加液体烧碱的水溶液(400 mL)直到pH = 10. 5 ~ 11. 0。在室温下继续水解2 h,然后用稀盐酸缓慢调到pH = 7 ~ 8 过夜。降温到 10 ℃ 以下,用稀盐酸调到 pH = 0. 5 ~ 1. 0,静置分层,留住水层 (上层) ,二氯乙烷层( 下层) 用 pH = 1 的酸水(100 mL)分别萃取 2 遍,合并 3 次的水层。加入二氯乙烷(200 ml),用液体烧碱的水溶液(400 mL)调 pH = 10 ~ 11,静止 2 h。上 层( 水层) 用 二氯乙烷(50 mL+50 mL)萃取分层。合并 3 次二氯乙烷层,加入纯化水(200 ml)反洗,静置分层,合并二氯乙烷层,将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性。加无水硫酸钠(10克)干燥澄清 ,过滤,50 ℃ 下用活性炭(3克)脱色 30 min,过滤,在 70 ℃ 和 - 0.09 ~ - 0.1MPa 条件下,减压蒸馏至浅黄色的粘 稠状油状物,得到克林霉素游离碱。以上油状物用乙酸乙酯(100 mL)溶解,60 ℃ 下用活性炭(3 g)脱色 0.5 h,加入无水乙醇(150 mL),滤液加浓盐酸调 pH = 1 以 下,生成白色沉淀,置冰箱过夜,析出白色的固体,滤饼用 乙酸乙酯(70 mL)洗白,并在 60 ℃ 下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。盐酸克林霉素 用 0.7倍的水溶解醇化物,再2倍量的丙酮50 ℃下加热溶解,溶液加20倍的丙酮 ,冰箱放置过夜,析出白色结晶。 抽滤,50 ℃ 真空干燥,得到盐酸克林霉素产品。
在此基础知识上,我们象征性的进行工艺放大设计。根据年产100t,一年工作250天,一天为一次生产单位,我们进行一些物料衡算有: 最终我们每次生产单元:得到产物克林霉素400kg。
设:资料上的90%为上述反应的反应产率,中间的损耗分析有:
整个物料衡算中,设相同步骤的损耗相同,各操作步骤里的具体损耗有:
在我们的反应体系中,3次过滤,2次结晶,6次在反应釜中反应,1次水收集 盐酸克林霉素M=461.44 盐酸林可霉素分子量M=442.99 DMF分子量M=73.10 BTC分子量M=61.04
中间损耗百分率为:w%0.9950.990.9980.990.944
3
2
6
442.99400
90%426.68kg
461.44426.681000
66469.4L DMF用量:
60
盐酸林可霉素用量:
426.68100090
640.08kg
60三光气用量:
426.681000100250
2489.2L
1,2-二氯乙烷用量: 60
中间具体投料计算有:(各化学物按药用标准) 按实验数据比率放大有:
426.68103放大倍数7112
60
各步反应具体情况如下: 1、氯化:
426.68
424.98409.33kg
克林霉素 :442.99
426.68
36.4535.11kg
HCl:442.99
426.68
278.31268.07kg
1,2-二氯乙烷:442.99
2、水解
(1)NaOH与HCl反应
HCl:挥发90%,剩余 10%35.113.51kg
10%NaOH用量:
3.51
40.013.85kg,3.8510%38.85kg 36.45
3.51
58.455.63kg
NaCl生成量:36.45
3.51
18.021.73kg
H2O生成量:36.48
(2)NaOH与DMF反应 DMF用量:
0.94397g/ml,m0.94397469.4442.64kg
442.64
40.01242.30kg
NaOH用量: 73.09
442.64
68.01411.88kg
甲酸钠生成量:73.09
442.64
45.08273.01kg
二甲胺:73.09
(3)调节PH值及其它
426.6810004001.05
38.5242.432705.96kg
NaOH用量: 601000
HCl密度及用量:
1.17g/ml
2705.96
36.452465.19kg
40.01
3、萃取
426.681000
142.23L
进料量: 60
426.681000426.681000
NaOH:2000.0011.052000.0012915.65kg
6060
426.68
二氯乙烷:(200+250)0.0012133.40kg
60
HCl:0.11000.0012
CH3COClH3:2474.15948.3kg
出料量:克林霉素:424.98kg
426.68103
1010371.11kg 干燥:NaSO4
60426.68103
310321.33kg 脱色:活性炭
60
蒸馏:95%409.33388.86kg
乙酸乙酯:0.902170103
426.681000
1090.45kg
60
426.681000
1500.7895103842.16kg
60
426.681000
HCl:1500.136.451036.48kg
60
产品
H2O:474.15x0.7331.90kg CH3COClH3:2474.15948.3kg 3.2 物料平衡图
物料进出反应器的示意图如下:
工艺过程中总物料平衡图如下:
3.3
计算反应容器
有实验数据得该反应的反应时间为2h,每天规定的产量为88kg,每批辅助操作时间为5h,已知:
克林霉素的相对分子量M=420; 克林霉素前体相对分子量M=801; 苯甲醚相对分子量M=108;
克林霉素前体和苯甲醚的投料比为1:8.6; 每小时前体用量为:
881
8011.4kg/h
420245
每小时处理的总原料量为:
1.4(
1.4
7.6108)2.8kg/h 801
每小时处理的原料体积为:(由于缺乏对反应物料详细组分的分析,而水在液体物料中占绝大比例,所以在此我们估算物料密度约为水的密度)
Vh
2.8
1.75m3/h 1.6
故反应容积为:
VRVh(')1.75(25)12.25m3VT
VR
12.25
14.4m3
0.85
4 设备选型 4.1 设备选型概述
设备选型是工业设计的重要内容,在各种设备的型号选择上应坚持按GMP的要求,力求质量可靠、选择合理、安全经济。
新版GMP第五章对设备的设计、选型、安装和维护作出了原则性规定,为了保证药品质量,更好地执行GMP规范,在设备选型及安装方面应注意以下几点:
(1)设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行的消毒或灭菌。
(2)应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程,并保存相应的操作记录。 (3)应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。
(4)生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应
当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
(5)应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 (6)应当选择适当的清洗、清洁设备,并防止这类设备成为污染源。
(7)设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染,应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。
(8)生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程,设专人专柜保管,并有相应记录。
4.2 具体设备选型
本设计所涉及的单元操作包括:液体混合反应、液固相分离过滤、静止分层重结晶、干燥等,需要用到的主要设备包括:液体混合式反应釜、搅拌装置、过滤器、干燥器。
4.2.1 反应釜
4.2.1.a 制备中间体的反应釜(Ⅰ)
由物料恒算可知,反应釜(Ⅰ)每天的处理量为含有303Kg克林霉素前体的液体物理和其他液体共5000L~6000L的物料量,处理量较大,因此选用三台容积偏小的液-液混合反应釜。这种反应釜的特点是混合叶搅拌轮繁多,物料混合均匀,反应速度快,散热也较快等。反应釜结构有釜体、釜盖、夹套、搅拌器、传动装置、轴封装置、支撑等部件。搅拌形式一般有锚式、浆式、涡轮式、推进式等。
本设计采用开式平盖式反应釜,公称容积1500L,实际容量1480L,夹套容量90L,电机功率7.5KW,搅拌转速80,由于本反应是在-40ºC~-60ºC条件下反应,需要低温,通入液氮制冷,夹套内通入液氮保温,且反应釜材料为耐低温合金钢。 4.2.1.b 制备克林霉素的反应釜(Ⅱ)
由于该反应各种物料量与上反应差别不大,因此选用开式平盖式反应釜,材质为不锈钢,公称容量1500L,实际容量1480L,夹套容量90L,电机功率7.5KW,搅拌转速80,附图如下
4.2.2 物料储槽
本工艺过程中物料储槽较多,根据物料恒算的结果,选用5个容量为5000L的卧式椭圆形封头储槽,材质为不锈钢,3个容量为800L的卧式椭圆形封头储槽,材质为不锈钢。
4.2.3 过滤机
本分离过程选用现阶段应用较广泛的SS系列三足过滤离心机,此种类的过滤机适用于化工、制药、食品、轻工业等行业。选用SS1500型号三足过滤离心机,转速为600r/min,工作容积360L,分离因素300W/g,外形尺寸为L*b*h 2640*1850*1100,其附图如下:
4.2.4 结晶分离器
由于本工艺过程物料量较多,用于冷却结晶的容量可选用5000L,材质为普通的不锈钢。结晶后的过滤可采用简单的真空过滤。
4.2.5 干燥器
本工艺选用现阶段较实用的气流式干燥器,该种干燥器的优点是干燥速度快、干燥强度大、自动化程度高、产品质量好、热源可选用等。
选用GQZ1000气流干燥器,蒸发量为1000Kg/h,送风温度120~650ºC,出风温度65~150ºC,材质为不锈钢,装机功率92KW,热源选用水蒸气。其附图如下:
5 质量监控
5.1 参考GMP规范:
第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险,厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用,并符合下列要求:
(一) 应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,并有相应评估报告;
(二) 生产特殊性质的药品,如高致敏性药品(如青霉素类)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品),必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压,排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求,排风口应当远离其他空气净化系统的进风口;
第四十七条 生产区和贮存区应当有足够的空间,确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品,避免不同产品或物料的混淆、交叉污染,避免生产或质量 控制操作发生遗漏或差错。
第七十一条 设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途,应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险,便于操作、清洁、维护,以及必要时进行的消毒或灭菌。
第七十二条 应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程,并保存相应的操作记录。
第七十四条 生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀,不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。
第七十五条 应当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。
第九十六条 制药用水应当适合其用途,并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。
第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。
第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀;储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器;管道的设计和安装应当避免死角、盲管。
5.2 根据GMP规范设计的质量监控方案
1、克林霉素前体中加入三氯化铝的硝基甲烷溶液过程,釜内连接温度传感器,将温度控制在-60℃,滴加完毕后,反应釜搅拌过程,控制温度在-40℃。
2、加入钯碳和氯化镁过程,连接压力传感器保证500KPa的条件。
3、所加辅料(钯碳、氯化镁、甲醇等)应严格执行GMP相应原辅料标准,以减少杂质出现和不可控反应的发生。
4、在流程的最后阶段,是克林霉素产品产出阶段,严格的无菌洁净区,过滤离心机、重结
晶釜、和气流干燥器都在隔离的无菌的洁净区里操作和维修以及清洗。
5、无菌洁净区里的原料试剂都要严格的医用无菌高纯度的试剂,其中包括水、冷却甲醇,水-异丙醇重结晶剂。
6、在获取最后产品时,严格遵循GMP规范,避免细菌污染,产品干燥,包装,检验,运输,储存,每一步都需实现无菌化。