分析方法转移内容介绍_许明哲

—176—35（1）药物分析杂志Chin J Pharm Anal 2015，

分析方法转移内容介绍

许明哲，黄宝斌，杨青云，田学波，白东亭，王佑春

（中国食品药品检定研究院，北京100050）

摘要：有关药品分析方法转移的相关指导原则和技术文件目前国内尚属鲜见，很多药品监管机构、实验室质量控制人员，甚至药品检验人员对方法转移的概念理解不清，方法转移的具体内容和适用范围不明，给分析检测及管理工作带来不便。本文在系统调研国际上有关分析方法转移标准规范内容的基础上，结合中国药品检验工作的实际情况需要，梳理药品检验相关方法转移的概念，介绍日常药品检验工作中的方法转移内容和步骤，为相关工作提供参考。关键词：分析方法转移；方法建立实验室；方法接收实验室；结果比对；指导原则中图分类号：Ｒ917

文献标识码：A

文章编号：0254－1793（2015）01－0176－07

*

Introduction to the concept and content of analytical method transfer

XU Ming －zhe ，HUANG Bao －bin ，YANG Qing －yun ，TIAN Xue －bo ，BAI Dong －ting ，WANG You －chun *

（National Institutes for Food and Drug Control ，Beijing 100050，China ）

Abstract ：Currently there are few official documents available in China that can be used as a guide for analytical method transfer．A lot of confusion and misunderstanding of analytical method transfer exists among China regulatory authorities ，laboratory quality management staff and scientists ，consequently ，lots of problems occur in the daily work of drug quality control and management．This paper surveys the international guidelines of analytical method transfer and clarifies the concept of method transfer and then illustrates the procedure of analytical method transfer with the aim to provide guidance for related work．

Keywords ：analytical method transfer ；method transferring laboratory ；method receiving laboratory ；comparative test ；guideline

分析方法转移的目的是证明一个实验室在采用另一实验室建立并经过验证的分析方法检测样品该实验室有能力成功地操作该方法，其检验结果时，

与方法建立实验室检验结果一致。分析方法转移是保证检验结果质量，保证不同实验室之间得到一致、

可靠和准确检验结果的一个重要环节，同时也是对实验室检验能力的一个重要评估。

本文对国内外有关分析方法转移的技术文件和指导原则进行了研究，在此基础上，结合我国药品检验所的实际工作内容，对方法转移概念进行了解析，从药品检验的角度提出了药品分析方法转移的步骤，以期为药品检验机构的工作者和企事业单位的质量控制人员提供一个指导性强、可具体操作的技术性参考。

*

通信作者第一作者

Tel ：（010）67095921；E －mail ：wangyc@nifdc．org．cn Tel ：（010）67095918；E －mail ：xumzhe@nifdc．org．cn

1药品分析方法转移相关的指导原则和法规要求分析方法转移最早是由药品生产行业提出的。

企业进行药品研发时，随着一个品种研发过程的不

其质量控制方法也在不断地优化和调整，到断深入，

最后产品研发成功，形成了一个经过充分验证、能够保证产品质量可控的检验方法。当产品由研发部门转到生产部门进行大规模生产时，质量控制部门需要按照研发部门建立的检验方法对产品进行出厂前的放行检验，这就牵涉到分析方法由研发实验室向生产部门检验实验室的转移问题。检验实验室要有能力操作研发实验室建立的方法，同一批样品的检

验结果要和研发实验室的检验结果一致。随着全球化的进展，许多国际大型制药企业在很多国家和地区都建立了工厂，这也涉及到药品分析方法在不同

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工厂之间的转移问题。这些企业为了保证质控部门

检验实验室能够成功地操作分析方法，对产品质量进行控制，企业内部制定了方法转移的标准操作规

SOP ），范（Standard Operation Procedure ，针对每个品种的分析方法都制定了详细的方法转移步骤。由于

药品检验机构的药品检验这些都是企业内部文件，

人员很少能看到公开的关于方法转移的指导原则和

技术文件。

目前，很少有一个官方指导原则来具体阐述药品检验机构药品检验工作中方法转移的具体操作步［1－8］

。最早关于方法转移的一个公开文件是骤

2009年美国药典（USP ）附录专家委员会在USP 论坛上发表的一篇题为“分析方法转移－新附录的建

［9］

的论述性文章，后来Agilent 公司的Ludwig 议”

Huber 博士在《分析方法验证》一书中也对分析方法

要注意确此类方法的经验有关。在方法转移之前，保方法接收实验室的工作人员对方法本身和方法中

涉及的关键参数有详细的了解。另外很重要的是建立一份详细的转移方案、方法操作详细步骤和双方实验室有关人员之间的良好沟通。转移方案要说明同时要确定各参数检测内容和双方实验室的职责，

比对的可接受范围。

对于国内药品检验机构来说，日常工作中涉及方法转移比较多的一种情况就是药典质量标准起草复核工作，另外委托检验和合同检验中也有涉及。当方法起草单位起草好药典质量标准后，需要复核单位对该方法进行复核，以证明方法对产品质量的可控性和方法在其他实验室的可操作性；方法复核

按照起草好的方法对相同批次单位在复核过程中，

样品进行检验，检验完成后，需要将检验结果与起

草单位的检验结果进行比对，在评估方法可行性的同时也判断复核实验室是否有能力按照起草单位起草的方法操作步骤对产品进行检验。这就是典型的方法转移过程，其中方法转移实验室是药

方法接收实验室是方法复典质量标准起草单位，

核单位，在复核的过程中有一个很重要的步骤就是复核单位将检验结果与起草单位的检验结果进

行比对。委托检验的情况也类似，是药品检验机构按照委托方提供的已经经过验证的方法进行检验，在检验开始之前，需要有一个方法转移过程，即药品检验机构要先证明其有能力成功地操作委托方提供的检验方法。3

分析方法转移的基本流程和原则

分析方法转移途径的选择和转移实验的具体设计可以选择风险评估的方式，需要考虑接收实验室以往的检验经验和检验能力、相关的仪器设备使用经验、分析方法的复杂程度以及被测样品的特点。图1定义了方法转移的基本流程。

药典收载的分析方法原则上不需要进行转移。药典分析方法需要在接收实验室的实际检验条件下进行方法确认，对某些关键的方法学参数进行考察，例如专属性、精密度、溶液稳定性等等，以证明药典方法对本次所检品种的适用性。

典型的方法转移按照分类通常涉及1 3批样品的检验。如果被测样品有多个规格，那么原则上方法转移须涵盖样品的几个规格（如最高及最低规格）。样品的批次及规格选择应由方法转出和接收实验室协商决定。

，目前关于分析方法转移的唯

一的公开性指导文件是USP 从35版开始收载的附转移有简短的阐述

〈1224〉“分析方法转移”（transfer of analytical pro-录

cedures ）［11］。该文件的适用范围是化学药品分析方不包括生物分析方法和微生物检测方法。法转移，

2药品分析方法转移概念解析

所谓的方法转移，是指分析方法在实验室之间必然涉及至少2个实验室。其中1个是方法转移，

建立/转移实验室（analytical method transferring la-boratory ），该实验室建立分析方法并进行验证，证明所建立的方法符合拟定用途；另1个是用该方法进行检验的实验室，即方法接收实验室（analytical method receiving laboratory ）。接收实验室需要证明其能够成功地在本实验室操作方法转移实验室建立的分析方法，这就是方法转移。常见的方法转移情况有：分析方法由生产企业的研发实验室转移到质控实验室；由同一生产企业的A 生产地点转移到B 生产地点；由某生产企业转移到外包生产企业；由于X 生产企业购买了Y 生产企业的产品，方法由Y 企业转移到X 企业。

方法接收实验室有很多方式证明其能成功地在本实验室操作分析方法，最常用的方式是比对性检验。如果接收实验室采用该方法对相同样品测定的结果与方法建立实验室测定的结果进行比对，结果符合转移之前确定的相关接收标准，就说明方法接收实验室能够和方法建立实验室一样有能力成功地操作此方法，方法转移成功。被测样品的数量与方法的重要性、复杂性和接受实验室此前是否有操作

［10］

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图1Fig．1

方法转移流程

Method transfer flow chart

如果相同的检验方法被用于样品的不同检验

例如含量测定和含量均匀度检查，那么可以项目，

只做含量测定方法转移而不需要再额外进行含量均匀度检查方法的转移。另外需要注意的是，如果对照品溶液和供试品溶液的制备略有差别，如提取溶剂的量和容量器具的规格相应缩放，而其那么这些分析方法也他步骤和操作都是相同的，

被认为是相同的而不需要进行方法转移（参见“4. 4”项内容）。3. 1

转移方案在方法转移之前，首先要制定方法转移方案。通常情况下，方法转出实验室负责转移样品的检验方案的起草。根据被测样品的稳定性、结果、方法学验证数据来制定转移方案。方案中应规定样品的选择、检验批数及每次检验所需制备的样品份数以及接受标准。方案必须在转移前得到批准，在方法转移方案中需要明确以下细节：文件号，转移的目的和范围，转出实验室和接收实验室的名称和信息，样品信息（如剂型、规格、批号、储存条

件、运输条件等），被转移的分析方法（名称、标识

版本号等），测试的批数和每批重复次数，转移号、

方法所需实验用品和试剂清单（包括标准物质）等，转出实验室提供的文件清单，转移方法所需的设备清单，计划的检验步骤，需要检验的项目和结果评估的标准，报告结果的要求（如结果的修约、小数点位数等）。3. 2

与接收实验室相关文件的交接在进行分析方法的转移前，如条件允许，以下文件要交接给接收

实验室：需转移的分析方法，标准物质的证书和来源信息，标准物质的分析报告，方法验证报告。3. 3

接收实验室负责确保做好分析方法转移的准备工作。接收实验室需要做到：具备所需要的仪器设备并经过确认，有经过培训和有经验的检验人员。

需要确保检验人员对分析方法有充分的理解。培训是方法转移的关键部分，转出实验室有责任向接收实验室提供分析方法操作相关的培训，培训内

接收实验室的准备工作

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容及培训方式取决于分析方法的复杂程度，理想状

态下，转出实验室可以派1名检验人员到接收实验室进行现场培训。

4分析方法转移的类型

分析方法的转移通常可以通过以下4个途径来实现：1）比对相同批次的样品检验结果；2）通过转出和接收实验室之间的共同验证来考察实验室之间方法操作的精密度（重复性/重现性），由于转出和接收实验室都参与了分析方法的精密度验证，说明转出和接收实验室都有能力执行该方法；3）接收实验室对方法进行再验证，因为接收实验室通过再验证可以获得相应的知识和技能来进行所需的检验，证明了接收实验室有能力操作该方法；4）在某些特定的情况下可以通过免除试验的途径来完成方法转移。4. 1

通过比对检验进行方法转移比对检验就是方法转出实验室和接收验室对同1批或多批样品进然后比对检验结果。需要检验的样品批数行检验，

和每批样品需要检验的次数根据被测样品的特性和

检验方法的类型来确定。

通常，转出实验室需要通过评估检验结果的平均值和偏差（例如计算中间精密度），来确认接收实检验结果能达到验室有足够的能力操作分析方法，一定的准确度和精确度。4. 2

通过共同验证进行方法转移分析方法在转移前原则上已经过验证。然而，可以将分析方法的验证和转移合并在一起来满足1个转出实验室向1个或多个接收实验室进行方法转移的要转出实验室应参与接收实验求。在这种情况下，

室的内部试验来获得方法重现性数据并评估实验

室间差异（如，不同仪器、不同检验人员、不同经验和检验能力）。可以选择1批或多批样品由2个或2个以上实验室的多个检验人员在不同时间进行多次检验。该批样品必须要有代表性，如对于杂质测定来说，该批样品至少包含所有相关的杂质。对于具有不同规格的样品，通常每个规格需要检验1批。如果规格平均分配，那么至少需要包括最低和最高规格的批次。转出实验室和接收实验室的检验人员应尽量使用相同/等同的检验设备（如分析仪器，色谱柱等）。

对于数据分析和评估，每个实验室需要计算总体平均值（每个实验室所有结果的平均值）和单个平均值（每个检验人员所有结果的平均值）。通过统计学方法如方差分析（ANOVA ）或其他合适

的统计学方法计算每个实验室的总标准偏差（中间精密度），来考察不同检验人员之间、不同检验日期之间、不同批次/规格样品之间、不同仪器之间以及不同检测之间的差异。

总体来说，转出实验室和接收实验室共同验证的实验结果都应符合方法转移的接受标准。以下是几个需要评估的参数：每个实验室不同检验人员间的差异；转出实验室和接收实验室的总体平均值的差异；每个实验室总体重复性（中间精密度）。4. 3

通过再验证进行方法转移

分析方法转移

的另一种方式是接收实验室重复部分或所有的方法学验证试验。如验证试验顺利完成并符合接受则接收实验室即被认为有能力操作该分析标准，

方法。再验证的方法学参数根据将要转移的方法的特点和复杂程度来确定。例如，含量均匀度检查主要是由方法准确性及精密度决定的，因此方法接收实验室至少要对方法的准确度和精密度做再验证。4. 4

通过免除实验进行方法转移

免除实验的方

法转移是一种不需要或可以减少比对检验项目的方法转移方式。方法接收实验室可不预先进行检验结果比对而直接用分析方法进行正式检验。如采取免除实验进行方法转移，一定要有记录并说明原因。一些可能的原因举例如下：接收实验室已经检验过这个样品或类似样品，并且对检验步骤很熟悉；新剂型与接收实验室以前检验过的剂型有类似的活性组分和含量；分析方法与已在应用的方法类似或相同；接收实验室对别的样品分析方法验证时已包括此类新方法；建立分析方法的检验人员加入了接收实验室；新方法与以前已转移的方法之间只有微小的变更；接收方检验人员与转出方检验人员的技术水平相当；需要转移的方法为通用的检验方法并且接收实验室具有足够的经验。5

接收标准和结果评估

药品生产企业在制定方法转移接收标准时，不同生产企业和不同产品之间的接收标准会发生很大的变化。表1列举了某一特定样品的分析方法转移标准作为基本参考，列举的接收标准会因样品规格、生产工艺、分析方法以及产品的质量标准而变化。有些特殊的分析方法或质量控制参数没有包含在表格中，接收标准可以根据情况而定并在方法转移方案中明确说明。

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表1

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通过比对试验进行某样品（原料药或制剂）相关分析方法转移的接受标准示例Tab．1

Example ofmethod transfer by comparison test of API or products

原料药（或功能性辅料）（API /functionalexcipient ）

不适用（not applicable ）

1

制剂（product ）应符合标准要求（comply with the specification ）

检验项目（test items ）

外观（目测）appearance （visual inspection ）溶液澄明度（solution clari-ty ）

溶液颜色（solution color ）

样品数（duplicated samples ）

1

*

1

溶液吸收值（solution ab-sorption rate ）熔点（melting point ）

1Δ≤0. 03或者Δ≤标准的50%，选择小的数值（Δ≤0. 03or Δ≤50%of acceptable criteria ）

Δ≤标准的50%（Δ≤50%of acceptable criteria ）

3Δ≤2ħ 或视项目而定

（Δ≤2ħ or judged by visual test ）

不适用（not applicable ）

鉴别（红外分光光度法）（identification ，IＲ）鉴别（液相色谱法，紫外分光光度法，薄层色谱）（identification ，HPLC ，UV ，TLC ）

干燥失重（热失重仪，干燥箱，红外分光光度法）TGA ，oven ，（loss on dry ，

IＲ）水分（卡尔费休）KF ）（water ，

1应符合标准要求（comply with the specification ）

1应符合标准要求（comply with the specification ）

2平均值偏差Δ（deviation of mean value Δ）：ＲT≤X ≤0. 5%：≤0. 1%abs 0. 5%＜X ≤5. 0%：≤15%rel

s rel （中间精密度（intermediate precision ），n =4）0. 1%≤X ≤0. 2%：≤50%0. 2%＜X ≤0. 5%：≤40%0. 5%＜X ≤5. 0%：≤15%

＊＊：

平均值偏差Δ（deviation of mean value Δ）：0. 1%≤X ≤0. 5%：≤0. 1%abs 0. 5%＜X ≤5. 0%：≤20%rel

s rel （中间精密度（intermediate precision ），n =4）0. 1%≤X ≤0. 2%：≤50%0. 2%＜X ≤0. 5%：≤40%0. 5%＜X ≤5. 0%：≤15%

＊＊

：

杂质（例如：相关物质、对降解产物、溶剂残映体、

e．g．relat-留）（impurity ，

enantiomers ，edsubstances ，

degraded products ，residual solvents ）

2或3（2or 3）

平均值偏差Δ（deviation of mean value Δ）：ＲT≤X ≤0. 5%：≤0. 1%abs 0. 5%＜X ≤2. 0%：≤0. 2%abs

s rel （中间精密度（intermediate precision ），n =6）X ＜0. 1%：≤40%0. 1%≤X ≤0. 2%：≤30%0. 2%＜X ≤0. 5%：≤15%0. 5%＜X ≤2. 0%：≤10%

＊＊

：

平均值偏差Δ（deviation of mean value Δ）：ＲT≤X ≤0. 5%：≤0. 1%abs 0. 5%＜X ≤1. 0%：≤0. 2%abs X ＞1. 0%：≤0. 3%abs

s rel （中间精密度（intermediate precision ），n =6）X ＜0. 1%：≤40%0. 1%＜X ≤0. 2%：≤30%0. 2%＜X ≤0. 5%：≤20%0. 5%＜X ≤2. 0%：≤10%

＊＊

：

DSC ）纯度（DSC ）（purity ，2平均值偏差Δ≤0. 3%abs 和/或项目另有规定（deviation of mean value Δ≤0. 3%abs and /orwith other criteria ）

不适用（not applicable ）

表1（续）

检验项目（test items ）

溶出度（dissolution ）

样品数（duplicated samples ）6，12或24＊＊＊

1

AAS ）重金属（ICP －OES ，（heavy metals ，ICP －OES ，AAS ）

比旋光度（specific rota-tion ）

2

平均值偏差（deviation of mean value ）Δ：X ＞10ʎ ：≤2. 0%相对值（relative value ）X ≤10ʎ ：项目标准（specification ）

s rel （中间精密度（intermediate precision ），n =4）X ＞10ʎ ：≤3. 0%

GC ，CE ）含量测定（HPLC ，HPLC ，GC ，CE ）（assay ，

2或3（2or 3）

平均值偏差（deviation of mean value ）Δ≤2. 0%abs

s rel （中间精密度（intermediate precision ），n =6）

≤2. 0%

含量测定（滴定法）（as-say ，titration ）

2

平均值偏差（deviation of mean value ）Δ≤1. 0%abs

＊＊＊＊：

*

原料药（或功能性辅料）（API /functionalexcipient ）

不适用（not applicable ）

制剂（product ）

平均值偏差（deviation of mean value ）：Δ≤5. 0%abs at Q value or 50≤f 2≤100

应符合标准要求（comply with the specification ）不适用（not applicable ）

不适用（not applicable ）

平均值偏差（deviation of mean value ）Δ≤2%abs

：s rel （中间精密度（intermediate precision ），n =6）

≤2. 0%

平均值偏差（deviation of mean value ）Δ≤1. 0%abs

s rel （中间精密度（intermediate precision ），n =4）2：≤1. 0%

＊＊

：

UV ，含量均匀度（HPLC ，HPLC ，UV ，table-formity ，tsweight variation ）

10或30不适用（not applicable ）双方结果均符合含量均匀度要求（USP /JP/EP ）（both side's results should comply with the requirement of content uniformity ）；

10个单元的平均值在含量测对于每个实验室，

试平均值的+3%内；如其中1个实验室s rel ＞4%，那么s rel （接收实验室）/s rel （转移实验the mean value of 室）≤2（for each laboratory ，

10unites should be within 3%of the mean val-ue of assay．If one laboratory's s rel ＞4%，s rel （re-ceiving lab ）/s rel （transferring lab ）≤2

片重差异）（content uni-（10or 30）

Δ：转出实验室和接收实验室的平均值绝对偏差（absolute deviation between the mean value of transferring laboratories and receiving laboratories ）ＲT：报告阈值（report threshold value ）

*：每批样品需要配制的供试品溶液数（the duplicated number of test solutions for each batch ）

if n =4，intermediate ＊＊：中间精密度，如n =4，则是在转移实验室和接收实验室进行的2个重复测定的相对标准偏差（intermediate precision ，precision expressed by the standard deviation between the two duplicated tests in the transferring lab and receiving lab ，respectively ）EP 和JP 制定（according to the requirements of USP ，EP and JP ）＊＊＊：根据USP ，

方法转出实验室和接收实验室的检验数据要根

据方法转移方案的接收标准进行评估，并在方法转移报告中汇总比较。如多个实验室参与方法转移，那么每个方法接收实验室的结果都要和方法转出实验室的结果进行比较。

如在方法转移中出现以下情况，需要进行进一步调查：如结果不符合接收标准，接收实验室在转出实验室的协助下调查分析根本原因；如实验中发现

接收实验室需要在转移过程中及时通知重大偏差，

转出实验室，并撰写偏差报告，小偏差需要在方法转

移报告中备注并解释；如不稳定样品没有在规定时

间内完成检验，接收实验室需调查原因并评估该偏离对整个方法转移的影响，并在方法转移报告中说明；如有任何的异常结果，就必须对产生异常结果的实验室根据SOP 进行调查并形成调查报告。方法转移结果应符合规定并由接收实验室的分析专家进行签字确认，并得到审核部门的批准。6

方法转移报告

方法转移报告由接收实验室的检验人员汇总转出实验室的和接收实验室的检验结果，并根据方法转移方案中的接收标准对整个方法转移做出评估及总结。如果分析方法需要进行变更，转出实验室应在方法转移总结报告中提出分析方法变更的细节并评估变更后的方法是否需要再验证。如果是共同验证或再验证，接收实验室的结果由转出实验室的检验人员根据最后阶段验证报告进行核对，共同验证的结果须放在方法转移报告中，保证可追溯性。如果接收实验室需要使用不同的供试品溶液制备方法，如使用自动样品制备系统代替手动样品制方法转移中需要说明这个变化仍能适用于实验备，

目的的理由，变化产生的相关结果和结论需要在方法转移报告中详细记录。

转出实验室和所有参与的接收实验室都要审核方法转移报告并由所有相关实验室的审核部门批准。转移报告可能包括以下内容：被测样品名称；转移的分析方法（名称，版本号）；方法转移方案；接收实验室人员的培训记录；责任（如方法转移总结报告的审核和批准）；转移中使用的仪器、器具和试剂；转出实验室及接收实验室的检验结果；评估方法转移报告中的偏差及异常结果的调查；根据接收标准评估数据；后续的工作安排（如果适用）；总结和结论。7

结语

分析方法转移是保证方法接收实验室成功操作

分析方法的一个重要步骤，也是评估方法接收实验室检验能力的一个重要指标。本文阐述了分析方法转移的概念、分类、适用范围、具体操作步骤和参考的方法转移接收标准。希望能帮助国内药品检验机构的检验人员和实验室的质量管理人员正确理解概

在实际工作中做到理论结合实际并加以具体应念，用。

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（本文于2014年9月10日收到）