细胞凋亡和肿瘤的关系研究进展

细胞凋亡和肿瘤的关系研究进展

李娜 高俊岩 刘敏

[摘要] 细胞凋亡的过程极为复杂，是调节机体正常发育的重要机制，涉及一系列调控因子。这些调控因子在维持细胞自稳中发挥重要作用。肿瘤的发生，发展与治疗也受到与多凋亡调控蛋白的调控。本文综述了关于细胞凋亡及肿瘤的一些调控机制，望从对凋亡调控蛋白的研究中，进一步阐明凋亡的作用机理，为肿瘤以及其它一些恶性疾病的治疗提供理想的途径。

[关键词] 细胞凋亡；肿瘤

[Abstract] Apoptosis is a very complex process. It accommodates the body to grow normally by many regulators. It is important that by these regulators the body can keep steady. Also by these regulators we can control the tumor and cure the tumor. This review summarized some regulations of apoptosis and tumor. By this study we want to know more about the mechanism of apoptosis and offer perfect therapy for tumor.

[Key words] Apoptosis; tumor

多细胞机体，包括人，均存在着细胞增殖与死亡的平衡，以维反应，诱导细胞凋亡[2]。

持机体的稳态，二者是一个矛盾的两个方面，此矛盾的运动发展1.1 死亡受体途径及其调控 凋亡细胞表面有特定的感应推动着机体的生、老、病、死。细胞凋亡是多细胞生物体的一种重器即死亡受体, 死亡受体可以接受胞外的死亡信号而激活细胞要的自稳机制。它可以主动地清除多余的特异性或分化能力与机内的凋亡。细胞受到某些凋亡信号的刺激,Fas(CD95)通过与其特体不相适应的，以及已经完成功能而又不再应用的细胞；清除有异性配体FasL(CD95L)结合而在细胞膜表面发生聚合,形成的复潜在危险的细胞，如自身反应性淋巴细胞，DNA损伤又得不到修合物通过FADD与Caspase-8特异的结构域结合并使Caspase-8复有癌化危险的细胞等。故凋亡是调节生物体正常发育不可缺少形成二聚体而自身激活，Caspase-8释放到胞浆中激活效应型的一种机制，此种调节一旦失败会导致机体疾病，肿瘤的发生甚Caspase-3,6,7,导致细胞凋亡。还有研究发现，Caspase-8可把至死亡。

bcl-2家族的Bid切割成tB id, tB id能促进线粒体释放细胞色细胞的死亡有两种形式，一种是病理性死亡，称为坏死素c。释放到胞浆的cytc激活caspase-9，caspase-9再激活效应

(necrosis)。它是由于多种致病因子如局部缺血、理化因素及生物caspase，导致细胞凋亡[3]

。

因子的作用所致的细胞急速死亡。其重要的特点是细胞肿胀、溶TNFR的衔接子是TRADD。TRADD又可与另两个衔接子结解、释放出裂解产物,使周围组织产生炎症反应。另一种多发生于合：一个是FADD，另一个是RIP，RIP与TRAF2结合后进入核，生理情况下，故称为生理性死亡——凋亡(apoptosis)，又称程序通过信息的不同通路，可能经NFkB因其凋亡。

性死亡(programmedcell death，PCD)。1972年Kerr最先提出这1.2 线粒体-细胞色素C途径 当线粒体受到氧化剂、神经一概念。

酰胺、钙离子、某些胱天酶、Bax等刺激后，释放出细胞色素-C，

肿瘤细胞是永生性细胞，肿瘤的发生不仅与细胞的异常增殖从而活化Apaf-1[4]

。活化的Apaf-1通过与CARD-CARD的相互和分化有关，也与细胞凋亡的异常有关。1972年Kerr等人在提出作用活化Caspase-9，随即Caspase-9酶切Caspase-3原，导致细凋亡概念的同时预测:恶性肿瘤中的自发凋亡可能会涉及到导致胞凋亡。

肿瘤消退的治疗作用[1]。

大量证据表明，细胞色素C从线粒体释放至胞质是引发凋亡1 细胞凋亡的关键步骤。凋亡过程中细胞色素C的释放是线粒体外膜通透性细胞凋亡属诱发行为，其诱因很多，如DNA损伤、生长因子增高的结果。关于细胞色素C释放的具体机制，目前主要有两种假撤除、糖皮质激素作用、FasL以及TNF作用、细胞间接触等。细胞说：①线粒体外膜蛋白聚合形成膜通透转运孔(PTP)复合体，导致凋亡的机制极为复杂，除了涉及诸如凋亡因子、受体、适配蛋白、外膜非特异性断裂；②Bcl-2家族蛋白形成通道，调控细胞色素C启动蛋白、效应蛋白、抑制蛋白等多种蛋白的相互作用外，还涉及释放。

到线粒体和内质网。

2 肿瘤的调控研究发现细胞凋亡主要有2条独立的凋亡途径。一条是通过正常人体组织、细胞的生长受到精确的调控。而肿瘤细胞具死亡受体激活途径。死亡受体即细胞膜表面的某些蛋白质，它们有无限生长的特性。通过研究证实，肿瘤细胞的无限生长是肿瘤能与携带凋亡信号的专一性配基结合，并迅速将凋亡信号转导至细胞凋亡受抑制的结果，因而凋亡障碍同肿瘤的发生、发展具有细胞内而诱导细胞凋亡。另一条通路是线粒体-细胞色素C途径。密切的关系。凋亡是体内细胞平衡的一个关键要素，通过消除不线粒体释放的细胞色素C能与Apaf-1及Caspase-9形成复合体(凋健康的细胞而达到平衡。

亡小体)，在dATP、ATP存在下激活caspase-3，启动caspase级联

2.1 抗凋亡因素的调控

2.1.1 Bcl-2与肿瘤细胞凋亡调控Bcl-2家族成员都含有作者单位：100037 海军总医院检验科 (李娜 刘敏) 100053 北京1～4个Bcl-2同源结构域(BH1～4)。其中BH4是抗凋亡蛋白所特有卫生学校 (高俊岩)

的结构域，BH3是与促进凋亡有关的结构域。根据功能和结构可

将Bcl-2基因家族分为两类，一类是抗凋亡的(anti-apoptotic)，如：Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1；一类是促进凋亡的(pro-apoptotic)，如：Bax、Bak、Bad、Bid、Bim，在促凋亡蛋白中还有一类仅含BH3结构，如Bid、Bad。具有抑制凋亡作用的Bcl-2和Bcl-xL可抑制Caspase-3或类似蛋白酶的活性进而抑制凋亡[5]。

高水平的Bc1-2蛋白可抑制细胞死亡延长细胞寿命，是目前公认的抗凋亡基因，Bc1-2的存在有利于保持正常细胞的增殖能力，Bc1-2的异常表达在重度异型增生区及癌变区明显增加，使已经发生癌变的及有明显癌变倾向的细胞寿命延长、堆积, 从而形成癌性瘤块。

2.1.2 凋亡抑制剂IAPS与肿瘤细胞凋亡调控IAPSN端有1-3个BIR(baculoviral IAP repeat)其保守结构：CX2CX6WX3DX5HX6C。这个保守结构对凋亡抑制作用发挥具重要意义。已知IAP家族成员有:cIAP1、cIAP2、XIAP、NIAP、survivin 和livivin等，是否所有的IAP都有调节凋亡的作用目前还不清楚。

2.1.2.1 XIAP与肿瘤细胞凋亡调控 XIAP是IAPS的一种，它能结合Caspase-9并抑制Caspase-9的蛋白酶活性，因而能阻止凋亡发生。XIAP也可以结合并抑制Caspase-3的活性，Caspase-3同XIAP结合，受到IAP的BIR区调节，这对于IAP的功能发挥是必要的。

IAPSC端富含Cys的锌指结构域：RING结构参与蛋白质分子间相互作用，在增殖分化调控中发挥功能。可以促进XIAP 和已经结合了XIAP的Caspase的降解，可能还存在其他一些IAP分子，通过结合、抑制、降解Caspase而抑制凋亡发生[6]。

2.1.2.2 Survivin蛋白与肿瘤细胞凋亡调控 Survivin蛋白是IAP家族的“明星”分子，是细胞凋亡的重要调控基因，其表达过度可使细胞凋亡明显减少[7]。它的N端仅有1个Cys/His为基础的锌指结构－BIR重复单元，它由1个反向平行的β片层和4个小α螺旋组成，BIR区中有Cys-pro-Thr插入；C端缺乏介导蛋白－蛋白相互作用，显示泛素化E3-连接酶活性的RING motif，代之以一个特征性的长42个Aa的α-螺旋motif，为survivin同微管结合所必需。

Survivin蛋白借助分子中唯一的BIR结构直接同线粒体活化因子Smac/DIABL相作用间接地抑制Caspases的级联反应，阻断其线粒体依赖的凋亡途径；有效地对抗胞外，如FasL、TNF和胞内，如肿瘤化疗药物、电离辐射等基因毒对细胞的凋亡诱导。

2.1.3 死亡受体阻断分子 正常组织在生理条件下有一种假性受体(DcRs)的膜蛋白存在。DcRs是一种糖磷脂膜锚定蛋白，与功能型受体DR4、DR5结构同源，在胞外有TRAIL(肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体)结合区，含有一跨膜区，但其胞内信号区缺失或突变，因此可以阻断TRAIL诱发的细胞凋亡。DcRs主要表达在正常细胞，而在肿瘤组织中不表达。由于DcRs和TRAIL结构上的部分同源性及表达特点，有可能通过选择性表达TRAIL来诱导肿瘤细胞凋亡。

2.2 促凋亡因素的调控

2.2.1 p53基因 野生型p53是肿瘤抑癌基因，它与细胞的生长阻滞和凋亡有关，因此它能促进放、化疗剂的杀伤作用。

野生型p53蛋白在功能上可分为位于氨基端的酸性活化基团，位于羧基端的碱性非特异性的DNA结合基团，及位于中央的具有序列特异性的DNA结合基团。

野生型p53蛋白通过其分子中部的序列特异性DNA结合基

团在G1晚期与DNA的特别序列结合，使细胞周期减慢，出现G1停顿。

借助转录依赖和不依赖的机制调控凋亡，诱导线粒体蛋白表达：Apaf-1，Bax，Noxa，p53AIP1，p53DINP1，mtCLIC，Pidd，PUMA，引发Cyt-c释放，Caspase活化，细胞凋亡。

所以p53基因是促凋亡基因,野生型p53蛋白被称为“分子卫兵”，对机体起保护作用。

2.2.2 C-myc 以往的研究认为C-myc作用在于促进细胞增殖，它可活化p53，此作用可为bcl-2抑制。近来则发现C-myc过表达也可诱导某些细胞凋亡，抑制其增殖，它可出现于细胞周期的各个时相。C-myc的促增殖与诱导凋亡的功能区域是相同的。其表达增强时,具体作用取决于所接受的外来信号。有研究表明,在一些促生长类生长因子存在时，C-myc的高表达促使细胞增殖；而缺乏促生长类生长因子时，C-myc高表达促使细胞进入凋亡。C-myc和bcl-2协同作用可封闭p53蛋白进入核中，从而阻

[8]

断p53诱导的凋亡和生长停止。

2.2.3 p16基因 p16基因又称多肿瘤抑制基因(MTS1)，p16蛋白能特异抑制CDK4活性，p16蛋白能与CDK4结合，能阻止细胞生长分裂，进而促进细胞凋亡，推测它在细胞凋亡的发生中可能具有重要作用。p16蛋白还可以通过调控细胞周期发挥抑癌功能，体外研究证实，p16蛋白能特异抑制CDK4活性，使之不能解除Rb基因对转录因子的抑制，从而阻止细胞从G1期进入S期，抑制细胞增殖进而达到抑癌目的。

3 结论综上所述，细胞凋亡是一种很复杂的生理及病理现象，大量的实验表明，不同的诱导因素可通过相同的信号传导途径诱发细胞凋亡；并且不同的信号传导途径也不是孤立发挥作用，而是紧密联系和相互作用的，整个信号传导系统呈现复杂的网状调控结构。随着生命科学的发展，我们越来越重视研究细胞凋亡在肿瘤治疗中的重要性，今后我们应该看到从凋亡发生通路中找到更多、更有效的治疗肿瘤的切入点，并且有效拮抗凋亡抑制因子的作用，最大限度地选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，参考文献

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