我国天然抗肿瘤药物的研究进展

现代中西医结合杂志=，（）G H A I 4J G K I 4/B G L M 4N A I /N A H>I /H 5N 5G 4/B

我国天然抗肿瘤药物的研究进展

单厚昌，马伟光，高中祖

（云南中医学院，云南昆明! ）" #$##

［关键词］肿瘤；天然抗肿瘤药；研究进展［中图分类号］%$&" ’!

［文献标识码］(

［文章编号］) （）##&*&&+, $##" #! *#&$" *#-［］. 李尘远等采用=>>法测定了98*:(; (对体外培养的结

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病，据世每年新诊断的肿瘤患界卫生组织报告，全球" #多亿人口中，结果显示9肠癌

此药是从姜科植物蓬莪术或温莪术（即温郁金）地下根茎提取的一种含挥发油的制剂，内有多种倍半萜衍生物，莪术酮为主要成分。实验证明，此药对艾氏癌、1! ) " 白血病等有抑制

作用，对宫颈癌、外阴癌、皮肤癌等都有效。王寿春［) ］用

2$" 0莪术油增敏放射治疗晚期肺癌患者) $例，总缓解率达##0，总完全缓解率达+) ’. 0。紫杉醇

$#世纪. #年代初，3/45等首先从短叶红豆杉中分离到抗癌活性成分。) , , -年秋，武汉华中理工大学利用细胞培养法生产出了紫杉醇，制成了新型的抗癌药物。该药能与细胞微管蛋白结合，促进微管聚合，抑制其解聚，使细胞有丝分裂

受到阻断，从而抑制肿瘤生长［$］。其具有下列特点：分子量

大，为细胞毒性药物，能直接杀伤肿瘤细胞，经肝脏转化成非

毒性药物，抗肿瘤作用与药物浓度呈正比［-］。王彦等［+］应用

国产紫杉醇) . " 67

／6$对

&例初治晚期卵巢上皮癌患者进行

腹腔化疗，对其中! 例进行药代动力学研究，结果腹腔用药具有药代动力学优势，不良反应主要是骨髓抑制及腹痛，但较静

脉用药的不良反应小。管丽莉等［" ］联合国产紫杉醇加顺铂治

疗) +例老年晚期非小细胞肺癌患者，总有效率达+) ’, 0。玉

竹

中药玉竹属于百合科、黄精属。潘兴瑜等［! ］对玉竹的有

效成分进行了提取、纯化和分析，发现玉竹提取物8（98*(; (）对肿瘤细胞株

并能诱导促进万　

&. 细胞具有显著的抑制作用。另外，98*:(; (对? ) &#移植小鼠足垫所形成的移植瘤有明显的抑制作用，对移植瘤生长的抑制百分率达! &’" 0；98*:(; (对? ) &#腹腔移植的荷瘤鼠可延长其存活期。这都说明98*:(; (具有显著的抑瘤效果，并进一步证实了98*:(; (的抗癌效果。斑蝥提取物斑蝥素和去甲斑蝥素

斑蝥为芫青科昆虫南方大斑蝥或黄黑小斑蝥的干燥体，是我国首先发现具有抗肿瘤作用的药物，其抗癌的主要有效成分为斑蝥素。实验证明，斑蝥素能抑制@A B /细胞和人食管癌、贲门癌、胃癌、乳腺癌、纤维瘤、何杰金氏病、肝癌、肺癌及脾肉瘤细胞的代谢。斑鳌素的抗肿瘤机制主要是抑制癌细胞的蛋白质合成，降低肿瘤激素水平，从而影响肿瘤细胞的核酸代谢。去甲斑蝥素为斑蝥素的衍生物，是我国首先合成的新型抗肿瘤药物，其可明显减轻对泌尿系统的刺激作用，并增强抗癌效果，主要用于治疗肝癌、食管癌及胃癌等。临床应用和实验研究证明，其具有较强的抑制肿瘤和良好的增加白细胞

的作用，能够抑制多种肿瘤细胞的体外生长［&］。

补骨脂素（:? ; ）

补骨脂素和&*甲氧基补骨脂素（&*=; :

）是从中药补骨脂中提取的有效成分。胡云等［, ］的实验结果提示，:? ; 和*=; :对@A B /细胞可能具有诱导分化作用。韩建勋等［

)

#

］

在实验中发现低分化型黏液表皮样癌=9

样癌。张中桥［) ) ］报道补骨脂素在体内外对乳腺癌细胞有显

著的生长抑制作用。其作用机制是：在破坏线粒体的同时减少细胞的能量供应，抑制核酸及蛋白质的合成，降低有关酶的活性。半枝莲

谢珞琨等［) $］实验发现半枝莲的乙醇提取物可诱导人慢

性髓系白血病C " ! $细胞株凋亡，通过=>>检测确证了半枝莲的乙醇提取物对C " ! $细胞具有较强的抗增殖作用。月见草油

月见草是生长于我国东北地区的野生植物，月见草油中含有多价不饱和脂肪酸（:D E (），特别是亚油酸、! *亚麻酸、花生四烯酸等都具有抑制肿瘤的作用。据报道:D E (在组织培养中能抑制-种腹水癌的生长，对淋巴肉瘤也有很好的抑制作用，其中以亚油酸与亚麻酸的作用最强。用含有:D F

! ) $#) " %&&’#:

・, %; ・现代中西医结合杂志? ，（）F 02G H I F J G H 8K F L M H N 2G 8N 20@G 804N 4F H 8K =O 4H 2528H 0P 25N 2G H? 204D 4H 2%$$.? 8G #6; ’

能抑制肿瘤的生长和! " 的饲料喂养已接种实验肿瘤的大鼠，

延长大鼠的生存期。在动物实验中用大剂量（／#$$! %$$&’）的亚油酸或" 可以完全抑制肉瘤) (" 酸腹腔注射，*+的生’长，并使小鼠淋巴细胞性白血病（腹水型）小鼠的存活时间延长。, $年代沈阳药科大学进行的抗癌药物新剂型的研究中，有*种新剂型与多价不饱和脂肪酸有关，它们分别是鸦胆子

［］#*油静脉乳、油酸多相脂质体（代号#）和鲨鱼肝油乳。*-

效应。

#(陈皮提取物

陈皮为芸香科植物柑橘及其栽培变种的干燥成熟果皮。

［］%%钱士辉等实验证明陈皮提取物对小鼠移植性肿瘤) #, $和

A 25均有显著的抑制作用。B #) 黄芪多糖

［］%*黄芪为豆科多年生草木植物。解丽华等研究发现黄

! 冬虫夏草提取物

冬虫夏草属肉座菌目麦角菌科虫草属植物，为虫草菌的子座与其寄主蝙蝠蛾幼虫尸体的复合物，俗称虫草。虫草水芪多糖可增强癌性腹水的=对肿@1细胞的激活和扩增作用，瘤细胞具有明显的杀伤作用。#*薏苡仁内脂

提物（.&’／(’腹腔注射/#$0）对小鼠皮下移植12345肺癌的局部生长和自发肺转移均有明显的抑制作用。徐仁和

等［#6］采用冬虫夏草醇提物（. ’／(’腹腔注射/*0

）进行了肿瘤克隆形成试验，结果显示虫草醇提物可明显抑制小鼠肺部

瘤克隆的形成及由此所导致的肺质量增加。赵跃然等［#. ］报

道虫草多糖（#7.&’／(’腹腔注射/#$0）对小鼠背部皮下接种) #, $细胞的生长具有明显的抑制作用。甘草多糖

甘草多糖是近年来我国学者从中药甘草残渣中分离得到的一种生物活性水溶性多糖，为89:9吡喃多糖。王岳五

等［#; ］报道甘草多糖具有一定的抗肿瘤活性，可以延长腹水瘤

小鼠的生存期，抑制实体瘤的生长。$白花蛇舌草多糖和亲脂提取物

白花蛇舌草是一年生茜草科耳属植物。赵浩如等［#+］的

实验结果显示：白花蛇舌草水溶性的多糖和亲脂提取物对#, $肿瘤细胞具有显著的抑制作用，在抑瘤的同时，多糖部分具有对化学损伤的保护作用，说明白花蛇舌草的脂溶性部位和多糖具有良好的抗肿瘤应用前景。#无花果多糖

无花果多糖是从中药无花果中提取的有效成分。戴伟娟

等［#, ］实验证明无花果多糖对小鼠移植性肿瘤) #, $和

实体瘤的生长均有显著抑制作用，两批实验结果基本一致，抑瘤率均大于*->。%柴胡提取物

中药柴胡经粉碎、浸提、超速离心、减压浓缩、冷冻干燥得

到柴胡提取物。宋景贵等［#-］的实验证明柴胡提取物对人肝

癌) ?? =9++%#细胞及小鼠移植性) #, $实体瘤具有明显抑制作用。

&五加皮提取物

单保恩等［%$］的实验结果显示，五加皮抗肿瘤活性是一种

从五加皮提取物中分离得到的分子量约; 6(:8的单纯蛋白质成分，该成分对? @9%细胞增殖有抑制作用，该成分的进一步纯化将为抗肿瘤新药物的开发和中药有效成分的研究提供实验依据。’薤白挥发油

张卿等［%#］报道薤白挥发油能够明显抑制体外培养的

#, $和A %%万　

细胞株的生长，

方数据对此%种瘤细胞有明显的细胞毒薏苡仁为禾本科植物，含有多种成分，主要含有脂肪油，

油中含薏苡仁内脂，并有多种氨基酸及糖类。李凤云等［%6］采

用水醇法提取薏苡仁内脂，并对其进行了) #, $及肝癌A %%细胞株体内抑癌活性实验，结果表明其不但有较好的抑瘤活性，还具有良好预防癌症的作用，同时对化疗药物有明显的增效作用。#! 丹参酮

丹参酮为唇形科鼠尾草属植物丹参根部的乙醚或乙醇提

取物。袁淑兰等［%. ］体内外研究和部分临床实验表明，丹参酮

可通过抑制肿瘤细胞增殖和:C " 合成、诱导肿瘤细胞分化和凋亡、影响肿瘤细胞基因表达及端粒酶活性、影响D 85B 852蛋白和膜表面蛋白等机制，对肿瘤细胞产生杀伤、诱导分化和凋亡、抑制侵袭和转移等作用。特别是其具有的诱导肿瘤细胞分化的作用，有希望使丹参酮成为一种拥有自主知识产权的、高效低毒的新型抗肿瘤药物。#" 灵芝多糖

林志彬［%; ］报道灵芝提取物（主要是多糖、三萜类）能提高

机体的非特异性免疫功能，增强机体体液免疫和细胞免疫功能，促进免疫细胞因子的产生，增强淋巴细胞的:C " 多聚酶8活性等，

达到预防癌症发生模式、初期治疗模式、后期治疗模式中产生抑瘤效果。且实验结果指出灵芝及其有效成分确无直接细胞毒作用，但可通过增强机体抗肿瘤免疫力而间接抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡，并因此发挥抗肿瘤作用。

%$土贝母甙甲

土贝母是一种传统的中药，药用其块茎，在古代用它来治疗乳岩、乳痈、痰核和痕病等各种疾患，有明显的散结毒、消痈

肿效果。马润娣等［%+］用了, 8时间才从其块茎中提取、

分离出. 种化合物，其中土贝母甙甲显示强抗肿瘤活性，并发现所得组分的纯度愈高，其抗瘤活性愈强，不良反应愈弱。该甙甲是一种巨环三萜皂甙，在体内不仅可抑制几种移植性小鼠肿瘤的生长，而且可延长带瘤小鼠的生存期。%#景洪哥纳香甲素

景洪哥纳香为番荔枝科植物，分布在西双版纳地区。李

朝明等［%, ］对该植物化学成分进行了研究，从中得到#个新的

抗瘤活性成分，命名为景洪哥纳香甲素。试验表明，景洪哥纳香甲素的抗肿瘤活性显著。对) E =9+-$#

（人胃癌细胞）、人" #) ####)

现代中西医结合杂志I ，（）589J 4>5K J 4B 35L M 4N 9J B N 98. J B 82N 254B 3D 124979B 48O 97N 9J 4I 982P 249=##*IB J %" A (・&=! ・

肝癌细胞! 对$（腹腔" #" 等作用均很强，%&#肉瘤体内试验，注射%／）作用明显，抑制率在*其急性毒性#’) #+以上，((／。, -#’) ((*#为! ! ! 沙尔威辛

上海药物研究所研制的沙尔威辛是从药用植物鼠尾草中分离提取的单体，再经化学修饰后的新抗癌物质，为二萜醌类化合物，对拓扑酶! 有抑制作用，目前正在临床试用中。（. 抑制剂! " 肿瘤新生血管生成/）

原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的。肿瘤既可通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气，又可通过肿瘤血［］李尘远，刘艳华，李淑华，等

［］，（）：%&! 细胞的抑制作用>

核酸和蛋白质合成的影响［］，（）：>

［］胡云，吴军正，陈建元

］，（）：性表型的影响［>

［］韩建勋，吴军正，李焰，等

］，（" ）：细胞的抑制作用［>

［］张中桥

管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移。肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、有希望的抗肿瘤治疗靶点。人们正致力于开发和研究能破坏或抑制血管生成，有效阻止肿瘤生长和转移的药物，这类药物称为. /抑制剂。第二军医大学药学院海洋药物中心从我国南海所产拟海牛科动物条纹拟海牛中分离出一种名为[1**********]9/的三萜皂苷类化合物，该化合物对肿瘤新生血管生成、相关受体酶均有显著抑制作用，能明显抑制内皮细胞的增殖、管腔的形成和迁移，其作用效果呈明显量效关系，在体外对0:&&小鼠淋巴瘤等%%种人肿瘤细胞株有明显抑制作用。中国科学院上海药物研究所发现来源于植物的天然化合物0//和0/; 具有对抗血管形成的作用，这些化合物具有较强的抗肿瘤活性。

从以上可以看出，我国自! #年代以来在天然植物抗肿瘤药物的研究开发方面取得了令国内外瞩目的成绩，在上述提取物中，莪术油、紫杉醇、去甲斑蝥素、薤白挥发油、黄芪多糖、丹参酮、灵芝多糖、土贝母甙甲为高效、不良反应小的药物。今后的目标应集中在研制开发高效、低毒抗肿瘤药物方面，同时应当借鉴、开发和利用国外现有的计算机模拟和仿生设计技术，对发现的天然抗肿瘤活性成分进行结构修饰和合成研究，力争在较短的时间内开发出拥有自主知识产权的天然抗肿瘤药物。

［

参

考

文

献

］

%］王寿春

察［>］

=

］方起程，韩锐，陈未名，等］

:］韩锐，何小庆，刘红岩，等

学研究［>］

"

］王彦，黄荣丽，黄惠芳，等］

*

］管丽莉，刘颂莲，翁洁，等］

A ］潘兴瑜，张明策，李宏伟］

中国免疫学杂志，万　

方数据=###，%A （! ）：" A #

（%=）：*A !

%=］谢珞琨，邓涛，张秋萍，等

凋亡［>］

%:］顾学裘］

药导报，%? ? ! ，%A （%）：:@*

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］徐仁和，彭祥鄂］

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］赵跃然，王美岭，徐贝力，等］

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研究［>］

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］赵浩如，李瑞，林以宁，等］

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］戴伟娟，司端运，辛勤，等］

%? ］宋景贵，肖正明，李师鹏，等

%&#肉瘤的抑制作用［>］

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］单保恩，斯重阳，张金忠，等］

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］钱士辉，王佾先，亢寿海，等］

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］解丽华，马玉彦，冯素文，等］］

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=*］袁淑兰，王修杰］

癌症，=##:，==（%=）：%:A :@%:A A

=A ］林志彬

北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，%? ? A

=! ］马润娣，于立坚，王永清］

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］李朝明，穆青，孙汉董，等］

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我国天然抗肿瘤药物的研究进展

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：被引用次数：

单厚昌， 马伟光， 高中祖

云南中医学院,云南,昆明,650200

现代中西医结合杂志

MODERN JOURNAL OF INTEGRATED TRADITIONAL CHINESE AND WESTERN MEDICINE2005，14(6)3次

参考文献(28条)

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7. 李尘远. 刘艳华. 李淑华 玉竹提取物B对人结肠癌CL-187细胞的抑制作用[期刊论文]-锦州医学院学报 2003(01)8. 郭建芬. 李广元. 翁其亮 去甲斑蝥素在体外对白血病细胞核酸和蛋白质合成的影响 1994(03)9. 胡云. 吴军正. 陈建元 补骨脂素类药物对宫颈鳞癌Hela 细胞恶性表型的影响 1999(03)

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19. 宋景贵. 肖正明. 李师鹏 柴胡提取物对人肝癌细胞和小鼠S-180肉瘤的抑制作用[期刊论文]-山东中医药大学学报2001(04)

20. 单保恩. 斯重阳. 张金忠 中药五加皮抗肿瘤活性成分的分离[期刊论文]-癌变·畸变·突变 2004(04)21. 张卿. 高尔 薤白挥发油抗肿瘤作用的实验研究[期刊论文]-潍坊医学院学报 2003(05)

22. 钱士辉. 王佾先. 亢寿海 陈皮提取物体内抗肿瘤作用及其对癌细胞增殖周期的影响[期刊论文]-中国中药杂志2003(12)

23. 解丽华. 马玉彦. 冯素文 黄芪多糖对癌性腹水淋巴细胞(CTL)激活的增效作用 1994(03)24. 李凤云. 陈浩然. 冯晓东 中药薏苡仁抗肿瘤作用的研究 1994(03)

25. 袁淑兰. 王修杰 丹参酮抗肿瘤作用及其机理的研究[期刊论文]-癌症 2003(12)26. 林志彬 灵芝的现代研究

27. 马润娣. 于立坚. 王永清 土贝母甙甲抗肿瘤活性的研究 1994(06)

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相似文献(10条)

1.学位论文 周生伟 青蒿CQ-189对人红白血病细胞株（K562）增殖抑制及诱导分化的影响 2006

目的：白血病是严重威胁人类生命健康的造血系统恶性肿瘤。迄今白血病的治疗仍主要采用传统的大剂量联合化疗，但此疗法副作用大，复发率高，尤其对机体的免疫功能和骨髓造血功能有极大损伤。因而寻找特异性高，对机体毒副作用小的新型天然抗肿瘤药，是当今抗肿瘤药物研究的热门课题。 青蒿属菊科植物，青蒿素是从青蒿叶中分离的抗疟疾有效成份。研究证实：青蒿素不仅具有良好的抗疟疾作用而且又有抗肿瘤等多方面的药理作用。文献报道青蒿素衍生物对多种恶性肿瘤包括血液恶性肿瘤有选择性抑制作用。迄今为止，尚未见青蒿素衍生物对白血病增殖抑制及诱导分化的研究报道。K562细胞是一种分化很低的人类髓系白血病细胞，具有向红系、粒一单核或巨核系细胞分化的可能性，是研究白血病细胞增殖分化的理想模型。本研究以课题组分离纯化的AACO．189抗肿瘤成分为对象，采用现代生物学技术，探讨了其对K562细胞增殖、分化的影响，并初步比较了它对正常细胞的作用和相关毒性作用，旨在阐述从CQ一189具有抑制白血病的作用，为研究天然抗肿瘤药物提供理论与实验依据。

方法：本实验采用台盼兰拒染法、四甲基偶唑盐(MTT)法和流式细胞术(FCM)，研究AACQ一189体外作用对K562细胞增殖的影响及其与细胞周期调控的关系；通过光镜、电镜观察与图像分析法，研究经AACQ一189诱导后K562细胞形态学(包括胞核成熟情况、核浆比例、细胞直径、细胞体积、细胞器及特殊物质形成)的改变；细胞化学染色检测细胞内过氧化物酶(POX)及非特异性脂酶(Q—NAE)表达的变化。采用造血祖细胞体外半固体培养技术，观察AACQ一189对小鼠多向造血祖细胞(CFU-Mix)增殖分化的作用。通过台盼兰拒染法、四甲基偶唑盐(MTT)法研究AACQ一189体外作用对人脐血单个核细胞、人胚胎神经干细胞和人胚肺成纤维细胞增殖的影响。通过昆明小鼠的体内药理实验，测定AACQ一189的半数致死量(LDso)，运用石蜡切片，H．E染色技术观察AACQ一189对小鼠重要器官的损伤。 结果：

l、AACQ-189对人红白血病细胞株(K562)增殖抑制及诱导分化的影响。

1．1、AACQ一189对正常小鼠CFU-Mix和K562细胞增殖有双向调节作用：AACQ—189在一定浓度范围内(3．125-25．00mg／L)对体外培养的正常小鼠CFU-Mix无明显影响；MTT法显示：AACQ一189(3．125-25．00mg／L)对K562细胞的增殖有抑制作用，并随着药物浓度增加和时间的延长，其抑制作用逐渐增强。 1．2、AACQ一189可阻止K562细胞进入细胞增殖周期：流式细胞术检测显示，AACQ一189(12．5-25．0mg／L)作用K562细胞2天可明显减少处于增殖活跃期的细胞数，提示AACQ—189可阻止细胞进入增殖周期，从而抑制白血病细胞的增殖。

l3、AACQ．189可诱导K562细胞凋亡：流式细胞术检测显示AACQ一189(12．5-25．0mg／L)作用K562细胞2天可出现10-20％的凋亡率。电镜下可见到凋亡小体。

1．4、AACQ一189诱导K562细胞分化：①形态学观察表明：经AACQ一189诱导后，K562细胞体积增大，细胞核固缩，胞浆中见大量空泡，胞浆量减少，核膜不完整。

②细胞化学检测显示：经AACQ一189诱导后，K562细胞的血红蛋白和过氧化物酶表达明显增加。 2、AACQ-189对胚胎细胞增殖的影响。

AACQ一189在一定浓度范围内(3．125—12．5mg／L)对体外培养的人胚胎神经干细胞和人胎肺成纤维细胞的增殖无显著影响。在25．0mg／L时对人胚胎神经干细胞和人胎肺成纤维细胞有显著的抑制作用。 3、AACQ-189对小鼠的毒性实验

3．1、昆明小鼠AACQ一189半数致死量(LDso)为550mg／kg。

3．2、致死剂量的AACQ—l89对昆明小鼠的影响主要为免疫系统损伤。

结论：AACQ—189在抑制K562细胞增殖的有效浓度范围内对早期造血和胚胎细胞无显著影响。我们推测AACQ一189对肿瘤细胞的杀伤具有较高的选择性，它是一种毒副作用低，有待深入研究和开发的天然抗肿瘤药物。

2.期刊论文 刘华钢. 梁秋云. 黄慧学. LIU Hua-gang. LIANG Qiu-yun. HUANG Hui-xue 天然抗肿瘤药物的研究进展 -时珍国医国药2007,18(8)

近年来,随着癌症发病率的不断升高,天然药物抗肿瘤作用日益成为研究热点.通过查阅国内公开发表的有关天然抗肿瘤药物的研究文献,对它们的研究进展作一归纳研究,表明我国在研究天然抗肿瘤药物方面做了大量的工作,但还有待进一步深入研究.

3.学位论文 刘屹 和厚朴酚脂质体治疗卵巢癌的实验研究 2007

目的：卵巢癌是女性生殖系统恶性肿瘤中死亡率最高的肿瘤。近年来传统的手术治疗和放疗手段似乎己处于平台期，总的生存率没有明显的提高，寻找有效而毒性小的抗癌药物一直是临床化疗的迫切要求。

和厚朴酚(honokiol)是一种从中药厚朴中提取的小分子天然产物，在体内、体外的实验中能抑制多种肿瘤细胞的生长，具有抗增生、抗肿瘤作用，并影响多种酶的生物活性，是一种潜在的化疗药物。但由于和厚朴酚不溶于水，难于吸收，阻碍了它的进一步临床应用。脂质体作为新型药物载体，能包裹抗生素、抗真菌药、化疗药物、生物制剂等，能改变药物的水溶性、体内分布和体内代谢。本实验使用脂质体包裹和厚朴酚，制备和厚朴酚脂质体

(honokiol encapsulated by pegylated liposomes，H-PEGL)，观察其在体外和动物模型体内的抗卵巢癌活性，比较与化疗药物顺铂联合应用的疗效，并对和厚朴酚抗肿瘤的机制进行初步的探讨。 方法：

1．通过薄膜一超声分散法制备纳米和厚朴酚脂质体，检测和厚朴酚纳米脂质体的理化特性。

2．通过MTT法分析和厚朴酚脂质体在体外对SKOV3肿瘤细胞增殖的影响。在荧光显微镜下观察和厚朴酚脂质体诱导细胞凋亡的形态学改变，并用流式细胞术检测其对肿瘤细胞凋亡和细胞周期的影响；

3．应用BALB/c裸鼠建立SKOV3人卵巢癌皮下瘤模型。用不同剂量的和厚朴酚脂质体治疗荷瘤裸鼠，观察疗效和筛选有效治疗剂量，同时观察和厚朴酚脂质体可能的不良反应。

4.应用BALB/c裸鼠建立SKOV3人卵巢癌腹腔移植瘤模型。荷瘤小鼠模型随机分为4个治疗组，即：和厚朴酚脂质体组；空白脂质体组；DDP组与NS对照组，观察和厚朴酚脂质体对裸鼠腹腔瘤生长抑制情况和腹水的生成。

5.分别用和厚朴酚脂质体、DDP单药、和厚朴酚脂质体和DDP联合治疗、NS和空白脂质体对照处理荷皮下瘤裸鼠，观察联合治疗对裸鼠肿瘤生长的抑制情况和不良反应。

6.通过CD31免疫组化检测肿瘤组织内微血管数量以及通过TUNEL法检测肿瘤组织细胞凋亡的情况。 结果：

1.和厚朴酚脂质体粒径大小为130±20nm，包封率为85％。将和厚朴酚脂质体用5％葡萄糖液溶解后放入4℃的冰箱中放置1月无沉淀析出。

2.MTT实验表明和厚朴酚脂质体呈时间和剂量依赖的抑制SKOV3细胞的增殖。荧光显微镜下，见和厚朴酚脂质体组凋亡细胞明显增加。流式细胞仪检测和厚朴酚脂质体诱导SKOV3肿瘤细胞的凋亡率是35.0±5.5％，和对照组(包括空白脂质体和 PBS)相比差异有显著性(P

5.动物实验表明和厚朴酚脂质体和DDP联合治疗导致更强的抗肿瘤效应，在联合治疗的28天后，对肿瘤生长的抑制就表现出协同效应(协同指数：1.48)，并最终导致部分肿瘤消退。而且和厚朴酚脂质体和DDP联合治疗没有明显的不良反应。

6.免疫组化(CD31染色)证实和厚朴酚脂质体治疗组的肿瘤组织微血管密度明显低于DDP处理组(P0.05)。和厚朴酚脂质体+DDP联合治疗对降低肿瘤组织的微血管数量和增加肿瘤组织凋亡细胞的作用较单独和厚朴酚脂质体或DDP处理更加显著(P

结论：本研究采用脂质体包裹方法明显改善了和厚朴酚的水溶性。实验证实了和厚朴酚脂质体在体外具有抗肿瘤细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡的作用，发现和厚朴酚脂质体在体内抑制荷瘤小鼠肿瘤生长的效果与剂量相关。证实了和厚朴酚脂质体能有效的抑制腹腔移植瘤鼠模型肿瘤的生长，其抗肿瘤机制与诱导肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤新生血管的形成有关。进一步实验证实和厚朴酚脂质体和DDP联合治疗能协同增加肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤新生血管的形成，从而导致了更强的抗肿瘤效应。

本研究为和厚朴酚治疗肿瘤的下一步研究拓展了一个新的方向，为联合治疗卵巢癌提供了一种新的良好耐受的天然抗肿瘤药物选择，同时为和厚朴酚的临床应用打下基础。

4.会议论文 朱承根. 杨晶. 李第灶. 赵亮. 潘显道. 熊瑜 天然抗肿瘤药鬼臼毒素及其衍生物研究进展 2004

目的:综述鬼臼毒素及其衍生物的发展历史、构效关系及临床应用.方法:通过查阅相关文献,掌握基本资料并加以整理、阐述.结果:鬼臼毒素及其衍生

物的结构修饰可以得到有效的苗头化合物.结论:鬼臼毒素及其衍生物是有研究前景的抗肿瘤化合物.

5.会议论文 李楠. 邢国秀. 崔丽君. 杨美燕 天然抗肿瘤药维生素B的提取工艺研究 2002

苦杏仁苷是中药苦杏仁的有效成分,是一种天然的抗肿瘤药.本文以苦杏仁为原料,用正交试验法对苦杏仁苷提取纯化工艺进行优化筛选.

6.学位论文 何国平 蟾皮中抗肿瘤小分子化合物的获取和抗肿瘤作用机制的研究 2009

第一部分蟾皮中抗肿瘤活性小分子化合物的获取和抗肿瘤作用机制研究 研究背景和目的：

卫生部《2008中国卫生统计年鉴》中的资料显示，恶性肿瘤已经成为严重危害我国人民生命健康的首要因素，尤其在大城市中，其死亡率占所有死因构成比的28.84％，对我国人民的生活和健康形成了极大的威胁。从世界范围内来看，恶性肿瘤也已经成为人类的头号杀手。尽管恶性肿瘤可以通过手术、化疗、放疗等手段部分根治或缓解，抗肿瘤药物的研发在过去的十多年也取得了长足的进步，但手术治愈率低、放化疗毒副反应严重使患者难于承受的局面没有根本改观，继续寻找特异性强、高效低毒的抗肿瘤药物，仍然是医学领域的研究热点。

近年来，由于定向设计、合成先导药物及从组合化合物库中获得抗肿瘤药物前体愈来愈困难，并且化学药物相对毒副作用较强，所以人们已将目光转向天然药物。具有悠久历史并能有效治疗肿瘤的中药在医学界备受关注，经常作为放疗或者化疗的辅助方法。从中药中提取有效成分并将之开发成新药，是中药进入国际市场的一种有效方式。我国已在这一领域积累了一定的经验。从中药青蒿中研制出来的青蒿素及其衍生物的制剂，是目前治疗疟疾最好的药物，就是中药发展获得成功的一个典型。

已经从蟾蜍中分离出来的单体化合物有蟾毒灵、华蟾蜍精醇等蟾蜍二烯内酯类化合物，临床中多作为强心剂使用，对其机制的研究也较为透彻。现代中药学研究表明蟾皮及其制剂治疗肝癌、肺癌等恶性肿瘤疗效确切。目前在临床上广泛应用的蟾蜍来源的抗肿瘤制剂主要有华蟾素注射液、华蟾素胶囊等。但是因为工艺粗糙，纯度不高，成分复杂，易导致毒副反应，且抗肿瘤机理不明，故其治疗价值受限；此外，已经从蟾皮及其制剂中分离出的有抗肿瘤活性的化合物多为脂溶性，对于蟾皮中的水溶性组分尚未见有深入的开发。

本研究将采用生物检定导向的分离策略，借助于先进的分离纯化手段，对蟾皮水溶性组分进行了深入的分离纯化和活性研究，揭示蟾蜍中的药效组分对肿瘤细胞信号通路的调控作用，明确其抗肿瘤作用机理，为进一步开发天然抗肿瘤药物提供科学的理论依据及特异、有效的小分子药性化合物/先导化合物。

实验方法：

1.利用工业色谱、高效液相色谱和纯化工厂技术平台对蟾皮的组分进行层层深入的分离纯化； 2.采用CCK-8法对分离出的各级组分进行抗肿瘤活性鉴定； 3.应用流式细胞术分析蟾皮活性组分对肿瘤细胞周期的影响；

4.利用Western Blot和RT-PCR等分子生物学技术，初步探讨蟾皮活性组分调节肿瘤细胞中目的基因表达的情况； 5.建立活体成像荷瘤小鼠模型，长期监测药效组分体内治疗效果。 结果：

1.在蟾皮的4种工业色谱粗提组分中，Ⅳ号具有抗肿瘤活性；该组分在10-4mg/ml水平就表现出抑制肿瘤细胞增殖的效应，且随着浓度的升高而增强； 2.在Ⅳ号粗提组分进一步分离出的11种初筛组分中，第11号(HCS411)具有抗肿瘤活性，且活性强于Ⅳ号组分；

3.肝癌、肺癌、白血病和前列腺癌细胞对HCS411最敏感，乳腺癌、骨肉瘤和食管癌细胞较敏感，宫颈癌和结肠癌细胞不敏感； 4.与正常肝细胞相比较，HCS411对肝癌细胞呈现一定的特异性；

5.HCS411的抑制肿瘤细胞增殖活性较目前临床抗肿瘤常用的华蟾素注射液及顺铂均强； 6.HCS411可以通过诱导G2/M期阻滞抑制肿瘤细胞增殖； 7.HCS411抗肿瘤活性不依赖P53：

8.HCS411经纯化工厂分离后得到60个精细组分，有7个有较强的抗肿瘤活性；其中以2-SX048429活性最强； 9.荷瘤动物模型活体成像检测结果显示，2-SX048429活性成份在体内也有较强的抗肿瘤作用。 结论：

本研究采用生物鉴定导向的分离方法，首次从蟾皮可溶性组分中逐步分离出了具有抗肿瘤活性的7个精细组分，为进一步发现抗肿瘤小分子化合物奠定了良好的基础；对其抗肿瘤机制进行的初步研究表明，这些组分可以通过不依赖于p53的方式使肿瘤细胞阻滞于G2/M期，进而抑制肿瘤细胞增殖。 第二部分镍化合物通过调控细胞周期的致癌机制 研究背景和目的：

肺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一，也是全球发病率和死亡率增长最快的肿瘤。在世界大多数国家，肺癌的患病率和死亡率呈逐年上升的趋势，尤其是发达国家，肺癌在男性常见的恶性肿瘤中居首位。尽管目前对于肺癌的诊断和治疗方法较过去都有了很大改进，但肺癌的早期诊断困难、术后复发及转移率高等仍是临床研究的瓶颈问题。目前迫切需要从预防入手，从根源上控制这种对人类威胁极大的疾病。而要采取有效的预防措施，就必须深入了解肺癌发生的病因。虽然肿瘤的发生是环境因素和体内遗传因素相互作用的结果，但从总体上来看，环境因素是致癌的主要原因。据报导，80％～90％的人类癌症与环境中的理化因素有关，其中又以化学因素致癌为主。重金属镍及其化合物就是其中一种主要的环境致癌物。

流行病学资料显示，接触镍化合物与肺癌发病率的上升关系密切，但到目前为止，镍诱发肺癌的机制尚不清楚。研究者在多种肿瘤组织肺癌组织中都发现，cyclin B1呈过表达状态。近年的研究表明，镍化合物刺激调控的基因中的大多数的转录因子确定为由HIF-1α介导的低氧信号通路的靶蛋白。在肿瘤的发生和发展阶段，紊乱的细胞周期被认为是最重要的细胞内事件之一。在肿瘤发生中，基因突变的细胞被认为是必不可少的。在G1/S期转化过程中，cyclin D1和cyclin E是重要的调控因子，它们和许多肿瘤的发生相关，比如乳腺癌、肺癌和前列腺癌。此外，中国仓鼠卵巢细胞经镍处理后，G2/M期比例会明显增加，这通常和cyclinA和cyclin B相关。p53在G1/S期和G2/M期检查点起作用，其产物p53是一个转录因子，正常情况下很不稳定，这样就不能积累到足够高的水平而促进转录。所以，有必要研究清楚在镍致癌过程中所有的细胞周期蛋白的调控，包括cyclinD1、cyclin E、cyclin A和cyclin B，还有重要的细胞周期调控因子p53，以及它们在其中的生物学功能。

考虑到肺是镍化合物作用于体内的最主要的靶器官，本研究选择以人支气管上皮细胞Beas2B作为细胞模型，来研究镍化合物在肺癌发生中的机制，主要包括它对细胞周期中多种主要的周期蛋白的表达、细胞周期的进展以及细胞增殖的影响。 实验方法：

1.采用流式细胞术检测NiCl2刺激后Beas2B细胞的周期变化；

2.利用Western Blot和RT-PCR检测NiCl2处理的Beas2B细胞中cyclin D1、cyclin E、cyclin B1和cyclin A的表达水平； 3.应用报告基因检测的方法分析NiCl2对cyclin D1表达和P53活化的影响； 4.利用PI和cyclin A2双染法分析NiCl2处理前后Beas2B细胞M期的变化； 5.应用DNA重组技术构建pSuper/siCyclin B1表达质粒； 6.采用CCK-8法检测NiCl2对细胞增殖的影响。 结果：

1.NiCl2刺激的Beas2B细胞生长明显被抑制，流式细胞术检测发现细胞组滞于G2/M期； 2.NiCl2上调了Beas2B细胞中cyclin D1和cyclin E的表达； 3.HIF-1不参与NiCl2诱导的cyclin D1和cyclin E的表达； 4.P53不参与NiCl2诱导的G2/M期阻滞； 5.NiCl2刺激后cyclin B1的表达增加；

6.干扰cyclin B1后，NiCl2诱导的M期阻滞和生长抑制效应被显著削弱。 结论：

本研首次发现了在支气管上皮细胞中，镍化合物可以诱导cyclin D1和cyclin E表达上调并促进了细胞的G1/S期转换；转录因子HIF-1不参与这一过程。镍诱导的cyclin B1积累可以引起细胞的M期阻滞并最终导致细胞生长抑制；在细胞周期调控中发挥重要作用的蛋白p53没有参与其中。这些结果不仅加深了我们对于镍化合物致癌机制的理解，也为预防和治疗镍诱发的肿瘤作提供了新的思路。

7.期刊论文 王震宇. 王荣富. 韩士群. 刘爱琴. WANG Zhen-yu. WANG Rong-fu. HAN Shi-qun. LIU Ai-qin 天然抗肿瘤药苦参碱的研究与开发 -食品与药品A2007,9(6)

阐述了天然药物苦参碱的抗肿瘤机制及制取工艺,探讨了苦参碱生产、应用研究存在的问题及发展前景,以期为苦参碱的深入研究提供参考.

8.学位论文 肖春芬 天然及含膦化合物与肿瘤细胞相互作用研究 2007

高效抗肿瘤药物的研究与开发一直是世界性的课题。目前，抗肿瘤植物药在临床上的使用已经逐步占据了主导地位，靶向药物也显示出它固有的优越性。鉴于一些临床已经用于化疗的药物往往缺乏选择性，杀死肿瘤细胞的同时，也杀死了正常细胞，毒性较大，设计和合成具有选择性和靶向性的抗肿瘤药物已经成为新型抗肿瘤药物研究的重要课题之一。

本文对天然抗肿瘤药物与肿瘤细胞的相互作用进行了研究：合成了三个系列季膦盐类化合物并研究了其与肿瘤细胞的相互作用；初步确认了该类化合物在抗肿瘤过程中的靶向作用。研究工作主要包括以下三个方面内容：

1．天然药物与肿瘤细胞的相互作用研究通过体外观察中药有效成分高良姜素、厚朴酚、姜黄素、喜树碱、苦参碱、人参皂甙Rg1单药及它们两两联用或三者联用时对小鼠肉瘤株S180增殖的抑制作用，探讨了各抗癌活性成分间的相互作用规律及各活性成分联用的可能性。采用 MTT 法测定有效成分单用和联用对肉瘤细胞株 S180 的增殖抑制率，用抑制浓度的分数之和(Sum OfFractional Inhibitory Concentration，SFIC)及联用表观抑制率(OstensibleInhibition，OI)分析方法评价了联合用药的效果。结果表明：喜树碱与苦参碱、喜树碱与高良姜素1∶1(质量比)联用表现出较好的增效作用，其中喜树碱与苦参碱联用IC为2.918μg/ml；喜树碱与高良姜素联用IC为56.49μg/ml。所有三组份联用以及其它二组份联用都表现出拮抗作用。说明中药有效成分联合使用时，相互之间存在着协同与拮抗作用，我们用Chem3DUltra 8.0初步模拟研究表明有效成分间的相互作用与它们的分子立体结构有关。 2．含季膦盐类化合物与肿瘤细胞的相互作用研究选择一些有细胞毒性的小分子化合物作为起始原料，在合成以酯键和双酰胺键为链接点的几个不同系列季膦盐化合物的基础上，探讨含酯键和双酰胺键的季膦化合物的合成条件，研究含不同结构单元的季膦盐类化合物对其活性的影响。以苯酚、酰肼类等本身具有细胞毒性的化合物作为起始原料，合成了三个系列的季膦盐类化合物，运用IR、NMR、MS对17个化合物进行了结构表征，采用MTT法测定三类13个含不同结构单元的季膦盐对四类肿瘤细胞的增殖抑制率。测试结果表明：化合物2a、2c在浓度为5μg/mL时，表现出较好的抗肺癌A549活性，抑制率分别为61.86％、65.12％；化合物6d、6e、6f、6g、6h、6i、6k在浓度为0.05mg/mL、0.5mg/mL、5mg/mL 时，均表现出较好的抗肉瘤细胞株 S180 活性，呈剂量依赖性，浓度为5mg/mL时的抑制率分别为84.30％、100％、83.96％、86.16％、83.50％、91％、90.15％。测试结果说明将季膦的结构单元引入使化合物具有靶向性，能使苯酚、酰肼类化合物能更好的发挥细胞毒性作用。

3．姜黄素的膦化修饰将季膦结构单元引入具有抗癌活性的姜黄素，以改善其水溶性和使其更具靶向性。在姜黄素的酚羟基上进行膦化，首先是姜黄素与氯烷酰氯反应生成酯，然后与三苯基膦反应生成膦盐。合成的六种酯结构经IR、NMR确认；合成了两种姜黄素膦化修饰物，但产率低且不易分离，膦盐的合成条件还在研究中。

本文对天然药物与肿瘤细胞的相互作用进行了研究：共设计、合成了17个化合物，其中16个未见文献报道，在13个已测活性化合物中有9个表现出较好的活性；并对姜黄素的膦化修饰进行了初步探讨。结合本课题组前期工作，通过分别比较苯胺与苯酚为母体的两类化合物的活性，比较酰肼、醇和氨基葡萄糖为母体的三类化合物的活性，进一部明确了非膦部分片段的结构毒性与化合物活性问的关系，为进一步筛选合适的抗肿瘤药物奠定了基础。

9.期刊论文 潘显道. 王存英 天然抗肿瘤药喜树碱衍生物的研究进展 -药学学报2003,38(9)

1喜树碱的发展历史

喜树碱(camptothecin,CPT)是美国化学家Wall ME和Wani MC[1]在1966年首先从中国珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中提取出来的一种生物碱。

10.期刊论文 朱承根. 杨晶. 李弟灶. 赵亮. 潘显道. 熊瑜 天然抗肿瘤药鬼臼毒素及其衍生物研究进展 -药品评价2004,1(4)

1鬼臼毒素及其衍生物的概述

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)(图1)又叫鬼臼素、鬼臼毒、鬼臼脂素,是从鬼臼类植物中分离得到的天然抗肿瘤活性成分.

引证文献(3条)

1. 张小燕. 卞美璐. 房青. 陈庆云. 陈志华. 徐梅 保妇康栓对人乳头状瘤病毒抑制作用的实验研究[期刊论文]-中日友好医院学报 2007(4)

2. 韩江敏. 林能明. 方罗 2002～2005年浙江省肿瘤医院抗肿瘤药物用药分析[期刊论文]-中国肿瘤 2007(1)3. 殳迎春. 范平国 动物类中药在抗肿瘤方面的应用[期刊论文]-现代医药卫生 2005(20)

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