含马兜铃中药
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四 川 中 医
2003年第21卷第7期
Vol. 21,No. 7,2003
●综 述●
中草药肾损害的研究概况
谢 娜 张红霞 邓振华
四川大学华西基础医学与法医学院法医病理学教研室(成都610041)
提要:对当前中草药肾损害的认识进行综述。中草药肾病为长期服用含马兜铃酸的中草药所致, 中草药肾病之名来源于长期服用中草药后引起的肾功能衰竭, 包括急性和慢性肾功能衰竭。其主要的病理改变为广泛性的肾小管坏死和肾间质纤维化。发病机制目前尚不完全明确。
关键词:中草药 肾损害 综述
过去传统认为中草药毒性很小, 甚至没有, 可
长期服用。然而事实并非如此。近年来, 国内外对中草药引发的肾毒性报道日趋增多, 引起学者们的广泛关注, 并将此种肾损害称为“中草药肾病”
(Chinese Herbs Nep hropat hy , CHN ) [1]。国内有学
20世纪90年代以前曾有关于中草药引起肾脏
损害的个案报告及个别急性毒性试验报告, 但均未引起足够重视。1993年比利时Vanherweghem 首先发现9名妇女在接受含有中草药成分的减肥食疗后出现了快速进展的肾间质纤维化, 其中8例经肾穿活检证实为广泛性的肾间质纤维化; 9例中有2例初诊时即被诊断为终末期肾衰, 并立即进行透析治疗。鉴于这些患者均有长期服用中草药减肥的历史, 而且这些病例也只是在该诊所在处方中加入了汉防己和厚朴两味中药后才出现的, 因此认为此肾病与服用中草药有关系, 故命名为中草药肾病[1]。
1993年日本学者报告1例因减肥长期服用含有汉
者认为导致肾毒性的中草药都是因其含有马兜铃酸
(ARistolochia acid ; AA ) 所致, 故此应称为“马兜
铃酸肾病”(Aristolochia Acid Nep hropat hy , AAN ) 更为确切, 不宜称之为“中草药肾病”。含马兜铃酸的中草药如关木通、马兜铃、八珍散、当归四逆汤、导赤散、复方地虎汤、甘露消毒丹、口咽宁、龙胆泻肝汤、排石汤、小蓟饮子、心怡散、养阴消炎汤等13种药品已被美国食品和药物管理局禁止进口和销售。因此中草药的安全性评价应得到学术界足够的重视, 并开展常用中草药安全性评价和毒理学研究。
1 中草药肾病的发现
防己、苍术、枣、甘草和生姜等中成药所引起的获得性Fanconi 综合征的女性病人。1999年7月, 英国报道了两例因服含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾功能衰竭的病例[2]。近年国内也发现了服用含有马兜铃酸成分的中草药导致急、慢性肾间质损
[6]张学芳, 李翔, 冯春霞1电针治疗阿片类依赖稽延性戒断
现出对中枢DA 神经元的抑制作用。由于DA 是心理渴求形成过程中起主要作用的神经递质, 因而脑内DA 的释放可能在心理渴求及欣快激发领域扮演重要角色[1], 而在焦虑领域未表现出明显关系。
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(收稿日期 2003-03-28)
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害的病例[3]。由此表明, 中草药导致肾的损害是存在的。
2 中草药肾病的临床表现、病理改变及分型211 临床表现 综合相关文献报告中草药肾病一
形成。表明马兜铃酸可以导致肾小管上皮细胞损伤, 特别是近端小管上皮损伤[2~15]。张晓明等报告给予大鼠马兜铃酸215mg ・kg -1・d -1和5mg ・kg -1・d -1腹膜内注射, 成功建立了大鼠慢性马兜铃酸肾病模型, 证实了马兜铃酸有慢性毒性作用, 可引起大鼠慢性肾间质纤维化。12周后分别取用药4周、
8周、12周大鼠的肾脏标本, 发现在低剂量组用药4周的大鼠肾脏未见异常改变, 8周、12周后可见
般都有不同程度的全身症状:乏力、纳差, 恶心、呕吐及腹胀, 双下肢水肿等; 贫血发生较早, 且症状较为明显、突出, 与肾功能损害的程度不平行。部分病人患高血压; 实验室检查多数病人有蛋白尿、部分有管型尿、电解质及酸碱平衡紊乱。还有部分病人可伴有主动脉瓣膜病变及输尿管、膀胱细
8]
胞的恶性病变[2、。
有部分近曲肾小管上皮细胞发生空泡变性及胞浆内有嗜酸性颗粒, 但病变轻、范围局限。而在高剂量组用药4周就发现个别近曲小管上皮细胞发生空泡变性, 8周、12周后肾脏改变和低剂量组同期改变一致, 只是损伤程度加重, 并伴有部分近曲小管上皮细胞发生脱落[3]。J ean -Pierre 等报告给予家兔马兜铃酸011mg ・kg -1・d -121月后发现有肾脏间质纤维化, 而且皮质侧重于髓质侧[2]。
312 马兜铃酸引起肾小管上皮细胞转分化 近年
212 病理 急性病人肾脏的损害肉眼观肾脏大小
一般正常, 慢性病人肾脏体积缩小, 两侧多不对称, 且肾脏外形也不规整。光镜下观察最突出的改变为广泛的肾间质纤维化和肾小管坏死; 肾小管萎缩及消失, 以近皮质受累最明显; 肾小管上皮细胞胞浆缺失, 部分肾小管腔内有蛋白质管型, 而肾小球的病变相对较轻; 少数肾小球有缺血现象, 未见系膜扩张及毛细血管内血栓形成; 小叶间动脉和入球小动脉血管壁增厚, 管腔狭窄, 同时还伴有输尿管轻度不典型性增生。免疫荧光检查, 仅少数病例有轻微IgM 和补体C 3在系膜区呈颗粒状沉积。电镜下发现为肾小球呈缺血改变, 无电子致密物在肾小球沉积, 肾小管基底膜明显增厚, 且连接紧密; 上皮细胞萎缩, 间质可见大的胶原在内膜和中膜的平滑肌细胞之间蓄积。日本和国内的病例报告显示, 某些病例可表现为肾小管功能障碍, 可见
Fanconi 综合征、肾小管酸中毒、肾性糖尿和/或氨
研究表明, 肾小管上皮细胞转分化很可能是肾间质纤维化的重要机制之一。发现马兜铃酸可诱导肾小管上皮细胞表达a 平滑肌肌动蛋白(a -SMA ) 和波形蛋白, 表明肾小管上皮细胞已转变为肌成纤维细胞(Myofibroblast , Myo F ) [18]。有动物实验将马兜铃酸加入到大鼠的肾小管上皮细胞培养液中, 可诱导上皮细胞转化成纤维细胞, 表明马兜铃酸还可以直接刺激纤维母细胞增生或使其活性增强, 从而导致肾间质纤维化[12]。唐功耀等在研究马兜铃酸μg/ml 浓度对人体肾细胞作用的实验研究中用40
的马兜铃酸孵育人肾上皮细胞(H K -2) 和肾间质纤维细胞(hRIFs ) , 结果表明马兜铃酸可显著上
) 、纤溶酶调H K -2的转化生长因子-β(T GF -β
基酸尿, 血清肌酐、尿素氮可正常, 肾脏病理见肾小管变性及萎缩, 肾小球无明显病变, 肾间质纤维
8]化也不明显[2、。
原激活物抑制物1(PA I -1) 和金属蛋白酶组织抑制物(TIM P -1) mRNA 表达, 也可上调hRIFs 、细胞I 型胶原(COL I ) 、T GF -β、PA I -1和
TIM P -1mRNA 的表达[22]。
313 马兜铃酸的DNA 加成物(DNA Adducts )
213 类型 谌贻璞根据25例患中草药肾病病人的
临床表现将中草药肾病分为4种类型。一为急性中草药肾病, 病人发病急骤, 均有短期服用大量含
AA 的病史, 发病后迅速出现少尿性或非少尿性急
性肾功能衰竭, 肾小管功能障碍。二为急进性中草药肾病, 此型病人常有数月频繁小量服用含AA 的药物史, 患者常在1年内肾脏缩小, 进入终末期肾衰竭。三为慢性中草药肾病, 此类病人常有多年间断小剂量服用含AA 药物史, 病变隐袭进展, 逐渐出现肾小管功能及肾小管损害, 数年内逐渐从氮质血症进入终末期肾衰竭。四为肾小管酸中毒合并
Fanconi 综合征, 此类病人表现为肾小管酸中毒及Fanconi 综合征[11]。3 发病原因与机制
311 肾小管上皮细胞坏死 国内外有关中草药肾
在中草药肾病的病理标本中检测到马兜铃酸的
DNA 加成物, 这种DNA 加成物可以促进肾间质纤
维化过程的发生。同时DNA 加成物还具有致癌作用[5~7]。1999年, Cosyns 等报道了马兜铃内酰胺激活与癌相关的P53基因[6]。2000年, Nortier 等对39名因服广防己减肥丸致肾衰竭病人肾组织和输尿管进行了组织学检查和DNA 加成物的定量分析, 证实了马兜铃酸的基因致癌毒性[7]。据Volker
M. Arlt 等报告认为DNA 加成物的产生与草药中
的马兜铃酸和赫曲霉菌两者均有关系, 但是后者所起的作用远远小于前者。这种DNA 加成物的产生在性别上无质的差异, 仅有量上的不同, 女性尤为显著[5]。
病的动物实验研究证实马兜铃酸可导致肾小管上皮细胞凋亡或坏死, 并进而发展成间质纤维化及瘢痕
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314 肾小管壁缺血 Cosyns 等报告马兜铃酸可以
[2]Jean -Pierre C osyns , Jean -Paul Dehoux , et al. Chronic aris 2tolochia acid toxicity in rabbits :A m odel of Chinese herbs nephropathy ? K idney international , 2001, 59:2164~2173
[3]张小明, 郑法雷, 等1马兜铃酸致大鼠慢性肾小管—间质
损伤肾小管壁, 表现为管壁增生、增厚, 管腔狭窄, 引起缺血, 特别是间质慢性缺血, 最终导致肾小管萎缩及间质纤维化[6]。Colson 等报告在中草药肾病病人血中测到一种叫血清素的物质, 此种血清素能引起肾小球前血管收缩致肾缺血, 还可使巨噬细胞增殖, 在较短时间内进展为肾间质纤维化[21]。
315 免疫反应的参与 Vanherweghem 等报告认
损伤的初步研究1中国中西医肾病杂志, 2001, 2(1) :6~9
[4]陈佳韵, 王永钧1含马兜铃酸中药致肾损害16例临床分
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[5]Arlt VM , Annie Pfohl -Leszkowicz , et al. Analyses of DAN adducts formed by ochratoxin A and aristolochic acid in patients with Chinese herbs nephropathy. Mutation research , 2001, 494:143
为中草药肾病引起的肾间质纤维化可能有免疫机制的参与, 因肾上腺皮质激素可以延缓病程的进展
[1]
~150
[6]Cosyns J P , Jadoul M , Squifflet J P , et al. Urothelial lesion in Chinese -herb nephropathy. Am J K idney Dis , 1999, 33(6) :1011
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[9]罗月中, 叶任高1中草药性肾损害的防治1中国中西医结
。服用中药导致全身过敏反应, 进而引起急性
过敏性间质性肾炎, 肾组织中有嗜酸性细胞浸润, 从而中草药诱发的细胞生长因子的释放。
4 治疗与防治
411 治疗原则 诊断中草药肾病后应及时停药。
李平认为最好采用中西医结合的方法治疗[19]。对于急性或慢性中草药肾病患者早期可采用糖皮质激素治疗, 可延缓肾间质纤维化的进展; 同时进行抗纤维化治疗, 一般多采用活血化瘀的中药, 如丹参、当归、赤芍等; 进行免疫调节, 提高机体的免疫力, 促进肾小管间质病变的修复; 促进有毒物质的排泄和酸碱平衡[20]。同时还要改善贫血和高血压。加强营养支持治疗, 防止和纠正水盐、电解质、酸碱失衡, 对慢性小管间质疾病或非少尿性肾衰, 要保证液体入量, 使尿量维持在2000ml/d 以上, 以减低药物在肾髓质的浓度
[9~10,20]
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[10]俞东容, 毛黎明1马兜铃酸肾病及其防治1浙江中医学
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[14]郑法雷, 张晓明1慢性马兜铃酸肾病动物模型的建立及其
。
412 预防原则 加强科普知识的宣传, 提高人们
对中草药肾损害的认识。不要滥用中药。对含马兜铃酸的中药, 应用时应小心谨慎。肝肾功能不良者应禁用。避免使用目前尚不明其对肾作用的中草药或超常规使用中草药[9~10]。
5 结 论
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[16]晓玫, 杨莉, 等1木通所致肾小管间质肾病及其临床病理
中草药肾病是新近发现的有关中草药毒副作用的疾病, 是对长期认为中草药无毒副作用的一重要反面例子。中草药肾病的出现反映了以往对中草药的毒副作用认识不足, 对中药的毒理学研究亟待加强。中草药在我国用于疾病治疗已有2000多年的历史, 但其毒副作用的研究才刚刚起步。因此, 正视中药毒副反应的问题, 加强中药毒理学的研究, 加强中药的规范化管理, 健全中药不良反应的监测制度, 这有利于中医药的发展。
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