浅析制药设备验证中的设计确认
浅析制药设备验证中的设计确认
摘要：目的：提出制药企业正确开展设备设计确认工作的对策。方法：通过阐述设备设计确认的重要性、分析企业现行的设计确认工作存在问题，从而提出设计确认如何开展的对策。结果与结论：良好的设备设计确认是制药企业完整并完善设备验证的关键，因此设计确认必须得到制药企业足够的重视。 关键词：设计确认；设备验证；用户需求标准GMP
设备验证是指对生产设备的设计、选型、安装及运行的正确性以及工艺适应性的测试和评估，证实该设备能达到设计要求及规定的技术指标。设计确认(Design Qualification， 以下简称DQ)又称为预确认，是制药企业开展设备验证工作的第一步，是指企业根据自身药品生产工艺的设计情况，对生产所用的设备设计和选型，从设备的性能及设定的参数等方面，参照说明书加以考查，并由企业相关部门写出验证报告，经审核批准，然后选定设备供应厂商.。简而言之，就是制药企业评价设备技术指标并遴选最优设备供应商的过程。
一、设备DQ工作的重要性分析
1.1 现代GMP质量理念的需要
“药品的质量是生产出来的，更是设计出来的”，如果产品在工艺设计过程中就出现了问题，后续的生产控制再严密都是徒劳的。这里提到的设计不仅仅指产品本身的设计和生产工艺的设计，也包括和生产工艺密切相关的制药设备的设计。药品的质量不仅取决于生产工艺的设计质量，也受到生产设备设计质量的影响。换句话说，设计良好的生产工艺只有依托于与该工艺具有良好适应性的制药设备才能生产出质量符合标准的产品。因此，制药企业从自身的生产工艺出发，根据工艺对设备的性能、材质、结构的特定要求开展设备DQ工作，通过执行在设备开发设计制造阶段的确认，有助于将GMP管理理念在设计阶段就融人药品的生产系统中，从而真正体现“质量是设计和生产出来的”现代质
量管理价值观。
1.2 制药设备特殊性的需要
设备引人进生产环境之后，牵涉到的关系是多维的、复杂的，不仅设备和药品(物料)建立了特定的关系，如“设备的设计、选型、安装应符合生产要求”，“与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。”而且设备和生产环境也建立了特定的关系，如设备的运转、清洁和存放不能对洁净的生产环境产生影响。此外，设备也和员工操作和环境构成了综合关系，在不影响环境的情况下，还要易于员工“清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染。” 由于药品生产的特性和GMP的标准要求所导致的设备和诸多方面建立的联系，这就要求制药企业在购买设备时必须做好DQ工作。否则，一旦购买回来的设备在安装运行后发现不能满足诸多关系的要求，就不可能生产出符合预定标准的产品。
1.3 IQ、OQ、PQ基础工作的需要
DQ实际上是对设备性能确认的预确认，在制药企业结合本企业的产品、剂型、工艺要求与特点以及生产方式与规模等因素，对市场上的各种备选设备进行综合分析并最终确定某一种设备的过程中，实际上是对设备的技术资料进行仔细审计的过程。结合在设备制造企业进行的质量体系审计并现场参与制造厂验收试验(Factory Acceptance Testing，FAT)，制药企业对于要选购的设备就有了细节上的掌握，这将为之后在本企业进行的设备安装确认、运行确认及性能确认工作打下一个坚实的基础，对设备的整个验证工作必将起到事半功倍的作用。
二、设备DQ存在问题分析
2.1 GMP规范存在的问题
我国现行98版GMP在验证一章提到了设备验证的内容包括安装确认(IQ)，运行确认(OQ)及性能确认(PQ)，但是对于是否应包括DQ并没有做出具体的规定，在药品GMP检查指南及GMP认证检查评定文件中也没有提到设备DQ的检查项。虽然在GMP实施指南及药品生产验证指南(2003版)中均对设备的DQ提出了要求，然而指南不同于规范条例，并没有法律约束力。制药企业根据药品GMP检查指南及GMP认证检查评定文件完成设备的IQ，OQ及PO文件，就可以通过GMP认证或检查，而无需花费精力去开展设备的DQ工作。和发达国家相比，在美国cGMP，EU GMP，WHO GMP以及ICH Q7a中均涉及到了设备DQ的相关内容，由此看出我国药品生产企业没有搞好设备DQ的一个重要原因就是我国GMP规范有关这个方面规定的缺失。另外，GMP实施指南及药品生产验证指南对DQ所做的都是一些原则性的规定，几乎没有任何可操作性，难以帮助制药企业有效开展DQ工作。
2.2 制药设备供应商存在的问题
由于我国现代化制药工业起步比较晚，和发达国家相比无论在规模上还是在技术水平上都非常落后，那些和制药工业相配套的制造业如药品生产设备生产行业较为落后。从质量管理的连续性来看，药机生产企业在其产品的生产过程中也必须进行有关的验证工作，包括产品的DQ等，设备DQ工作单单依靠设备的使用方——制药企业一方来进行是难以实现的，因为药机生产企业才是对设备设计和生产的技术细节与管理细节真正的掌握者。如果没有药机生产企业的参与或密切配合，设备的DQ工作是不能如期完成的。但是，从目前情况来看，与制药企业相比，药机生产行业在质量管理的理念的建立上，尤其是GMP理念的建立或具体实施方面，已经大大落后，远远跟不上药品生产企业对产品技术乃至管理功能的需求。在宏观的GMP监管方面，药机制造的因素被忽视，因为药机是按其产品标准生产的，而产品标准却较少反映GMP的要求[2]。然而制药
企业需要的不仅仅是产品，而是其功能，这个功能能否实现完全取决于制药设备商。如果药机生产行业没有应有的GMP意识，将产品的生产型标准转型为功能型标准上，将GMP理念融于设备的设计标准中，那么包括DQ在内等诸多确认工作是无法完成的。
2.3 DQ工作本身存在的问题
由于我国法规对于设备验证中DQ工作并没有做出明文规定，而发布的指南又不能很好地指导企业开展DQ，因此制药企业在进行设备验证时，对于DQ会感到无所适从，所做的DQ仅仅是技术资料的文件化，DQ流于形式。至于生产设备是否符合生产工艺的要求，是否满足企业的生产能力需要，在DQ阶段并没有得到有效验证。GMP管理理念是通过对人、机、料、法、环的有效控制和管理达到对产品质量的控制，而设备确认不仅要考虑设备满足产品质量要求，同时要满足环境、安全、维护等诸多要求。国内制药企业，设备验证DQ文件并不能完整体现这些要求。事实上，成熟的设备并不一定适用于企业自身的生产工艺，对于市场上的成型设备，企业也绝对有必要组织专家对设备的选型、材质、结构等进行适用性考察，对设备供应商的质量保证体系进行可靠性评估等确认工作，但这些工作基本都没有实施。
三、DQ工作开展研究
3.1 对工艺设备进行风险分析并形成URS
首先，制药企业从自身工艺出发确定设备验证范围，确定原则是：对工艺路线图上所有的设备做一风险分类，对于直接或间接影响药品质量的，与生产工艺过程、质量控制、环境、安全和数据真实性等方面相关的制药设备，属于必须进行验证的范围，应依据设备用途和工艺要求等因素对这类设备存在的有关风险做深入和详尽的分析，并通过设计评审将每一个具体设备的风险放大并进行分析，以便及早发现其可能影响产品质量的风险。
其次，根据风险分析结果，形成用户需求标准(User Requirement
Specification， 以下简称URS)。URS强调制药设备应满足药品生产企业需求的意愿，也是产品市场发展要求的趋势。该术语指用户对产品性能、技术、使用、服务等提出的要求，并在购销合同中经制造方和使用方共同确立的文件。URS一般由制药企业编写，也可以由设备供应商编写，经由制药企业的质保等部门共同审核后审批，作为采购合同的有机组成部分。而最终达成的URS，往往是双方多次反复协商的结果。在URS中，应对设备的各项具体质量特性要求做出明确的规定，尤其是对产品质量有着直接影响的设备关键参数。此外，双方约定的项目和供应商应提供的服务也需在URS予以说明。可以说，DQ工作就是对URS各项要求的确认，URS中的各项陈述就是DQ工作的接受标准。因此，一份编写良好的URS是DO顺利进行的必要条件。
3.2 设备主要性能的确认
DQ工作的主要内容是有关设备主要性能的合理确认，对于药品生产企业的DQ工作而言，对设备主要性能的确认是从设备的功能、材质以及结构这.三个方面来详细考察。
3.2.1 设备功能确认
由于药品生产的特殊性，制药企业宜从设备的洁净功能、清洗功能、在线监测与控制功能以及安全保护功能进行分析。对各个功能的具体考察内容可详见表l。
洁净对设备来说包含两层含义，即设备不对环境造成污染以及不对药物产生污染。美国FDA在cGMP中建议为防止意外污染，应尽可能考虑在设备上实现，在密闭系统中进行，即“不见阳光”的装置【2】。在实际生产中，由于设备密封及结构设计缺陷，药液、清洗剂、污物交互渗漏侵蚀，导致几者之间的相互污染，甚至影响设备性能。因此，企业考察洁净功能时，应做和所加工药物(物
料)之间的物理或化学测试，也要做密闭性能测试，对测试结果进行分析，形成规范性的测试结果和分析文件。
清洗功能有在线清洗和非在线清洗，自动清洗和人工清洗等。但无论哪种清洗都必须证明清洗工作能达到规定标准，必须证明清洗工作不对环境和药品产生影响。这个工作必须做清洁验证，根据设备的特点做清洁验证的方案，并进行严格实施，并做出规范的清洁验证报告。在线监测与控制功能主要指设备具有分析、处理系统，能自动完成多个工序的功能，是实现设备连线、联动操作和控制的前提。GMP要求药品的生产应具有连续性，工序传输的时间尽可能的短。因此在设备的DQ工作中，如何降低传输周转、间隔，减少人与药物的接触及缩短药物暴露时间成为制药企业选购设备时必须考察的条件。企业生产实践也证明了在制药T艺流程中，设备的协调连线与在线控制功能对药品质量的控制是最有成效的，因此企业应尽可能的选购具有在线监测和控制功能的设备。
在设备的安全功能DQ工作中，应定量(设置严格的数量标准)对设备的防尘、防水、防过热、防爆、防渗入、防静电、防过载等安保功能进行测试，并且有些还要考虑在非正常情况下的保护，像高速运转设备的紧急制动，高压设备的“安全阀”；粉体动轴密封不得向药物方面泄露的结构；以及无瓶止灌、自动废弃、卡阻停机、异物剔除等。
3.2.2 设备材质确认
GMP规定制造设备的材料不得对药品性质、纯度、质量产生影响，其所用材
料需具有安全性、辨别性及使用强度。因而材料的选用应考虑在药物等介质的腐蚀性，接触性，气味性的环境条件下不发生反应，不释放微粒，不与所生产的药物或有要求的工艺介质发生化学反应或吸附，这就使得制药企业在进行DQ是对选材应持谨慎的态度。对于金属材料，凡与药物及腐蚀性介质接触的以及潮湿环境下工作的均应选用低含碳量的不锈钢材料、钛及钛复合材料或铁基涂覆耐腐蚀、耐热、耐磨等涂层的材料制造。而非金属材料的选择原则是无毒性、耐腐蚀，即：不应是松散状的、掉渣、掉毛的，特殊用途的还应结合材料的耐热、耐油、不吸附、不吸湿等性质考虑选用，密封填料和过滤材料尤应注意卫生性能的要求 。
3.2.3 设备结构确认
设备的结构具有不变性，不合理、不适用的设备一旦投入使用，要做更改几乎是不可能的。因此，设备的结构对生产的影响是先决的，对设备结构的考察也是DO工作的重中之重，设备结构的确认可根据表2展开。设备的结构与药物的清洗和设备自身的清洁有着直接关系，制药设备几乎都与药物(药品)有直接、间接的接触，粉体、液体、颗粒、膏体等性状多样，因此企业选购制药设备时，主体部件(即与物料直接接触的部位)应有利于物料的流动、位移、反应、交换及清洗等。实践证明设备内的凹凸、槽、台、棱角是最不利物料清除、清洗的，因此要求这些部位的结构要素应尽可能采用大的圆角、斜面、锥角等以免挂带和阻滞物料，这对固定、回转的容器及药机上的盛料、输料机构具有良好的自卸性和易清洗性是极为重要的。
另外，制药设备中一些非主要部件结构(辅助部件)的设计在是DO中也是不可忽视的。例如，国内某隧道干燥机使用中瓶子常被污染，经检查认为：空气过滤器为顶置结构，与侧置的相比接受落尘面积大，失效快且不便更换，结构不尽合理；过滤材料采用毡棉，易掉毛，当过滤阻滞时层流即变为混流，出现
尘埃飘浮现象。由此表明，设备的某些非主要部件对药品生产也有不小的影响，制药企业在设备结构考察中不得忽略辅助部件的确认。
此外，制药设备应满足产品验证的有关要求，合理设置有关参数的测试点和必要的验证预留孑L或取样口等。
3.3 设备供应商的遴选
在确定设备的关键参数后，接下来的工作就是根据产品工艺属性和设备关键参数遴选出最优的设备供应商。具体可从以下几方面开展，参看表3。
在确定设备供应商后，应对设备供应商的质量保证体系进行现场审查。检查设备的技术文件(如：P&ID，施工图等 是否考虑到用户要求标准(URS)及GMP的要求，设备所用的材质、结构、外观、功能性能是否符合产品质量标准。此外，制药企业还应参与设备制造商的工厂验收试验(FAT)，并详细记录各项试验数据，为之后设备进入生产现场后进行的SAT，IQ，OQ，PQ等工作做好铺垫。
四、结束语
虽然我国药品生产企业设备DQ工作还举步为艰，但其T作的重要性，尤其是在质量保证国际通用化的大背景下，就越发突显出来。值得欣慰的是，我国政府有关部门已经意识到了这个问题的重要性，《制药机械(设备)验证导则》(JB／T20091—2007)由国家发展和改革委员会2007年第16号公告予以发布，并已于2007年 月1日起实施，这为我国设备制造企业和制药企业的设备验证工作提供了行动指南。在该导则中，明确提出药品生产企业是制药设备验证工作的实施主体，设备制造企业应积极配合使用方的设备验证工作，并提出了验证内容和实施方案，这将更好地指导设备制造商配合制药企业完成设备的验证工作、尤其是DQ工作。此外，导则还提出了“制药机械(设备)新产品DQ”的概念，使得DQ内涵外延，它是指制药机械(设备)新产品的设计符合产品标准、药品生产质量管理规范(GMP)，满足用户需求标准(URS)要求等方面的核实及文件化工作。新产品DQ的目的在于增强制造方设计管理和产品设计符合GMP要求的措施保证，这就将GMP理念引入到了设备制造行业。设备制造商所做的新产品DQ丁作及形成的确认技术文件可作为制药企业设备选型采购时DQ的参考资料，必将增强设备DQ的广度和深度。有理由相信，在法规规范的指导下，在制药企业及设备制造企业的共同努力下，我国设备DQ及整体验证工作必将有良好的开端。
参考文献：
[1] 梁毅．GMP教程[M】．北京：中国医药科技出版社，2003．1：189
[2] 董春亮．制药机械标准化与GMP实施[J]通用机械，2004，8．
[3] 姚日生．制药工程原理与设备[M]．北京：高等教育出版社2007，1：200．203．
[4] 苏霖．制药设备与药品生产GMP规范[J]．中国制药装备，2006．7：22—26．