表皮干细胞表面标志物的研究进展

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・综述・

表皮干细胞表面标志物的研究进展

王

瑶１

刘志跃１

刘文忠１

李建福２

（１．内蒙古医学院病理生理学教研室，内蒙古呼和浩特０１００５９；２．第三军医大学西南医院整形外科，重庆４０００３８）

表皮干细胞（ｅｐｉｄｅｒｍａｌｓｔｅｍｃｅｌｌｓ，ＥＳＣｓ）是来源于胚胎外胚层的皮肤组织的专能干细胞，可以分化成各种表皮细

胞，使表皮始终处于持续的增殖、分化、脱落、消亡状态，大约每月更新一次，并且增殖与消亡的速度保持大致平衡，从而保证了皮肤形态和功能的完整性。Ｌｉａｎｇ等口］还发现ＥＳＣｓ在一定的环境条件下还可能具有胚胎细胞的多能性，是潜在的多能干细胞，具有较强的可塑性。随着时代的进步，ＥＳＣｓ越来越多地被应用于组织工程、细胞替代治疗、基因工程等科技领域，所以对ＥＳＣｓ进行精准地鉴定显得日益迫切与重

要。本文就ＥＳＣｓ表面标志物的研究进展综述如下。

１

ＥＳＣｓ的生物学特性１．１

ＥＳＣｓ的分布

ＥＳＣｓ是组织特异性干细胞，在胎儿时

期主要集中于初级表皮嵴，至成人时呈片状分布在表皮基底层和毛囊隆突部，即皮脂腺开口处与立毛肌毛囊附着处之间的毛囊外根鞘，在基底层中约占１％～１０％。在没有毛发的部位如手掌、脚掌，ＥＳＣｓ则位于与真皮乳头顶部相连的基底层。ＥＳＣｓ可以通过不对称分裂完成自我更新并且分化形成

短暂扩充细胞（ｔｒａｎｓｉｔａｍｐｌｉｆｙｉｎｇｃｅｌｌｓ，ＴＡ细胞），后者经多

次分裂后定向分化为有丝分裂后细胞和终末分化细胞。外层终末分化细胞的死亡脱落与基底干细胞的分裂维持动态

平衡，从而维持正常的组织结构［２’３］。

１．２

ＥＳＣｓ的特性ＥＳＣｓ通常处于静息状态，表现为细胞

体积小、细胞器稀少、ＲＮＡ含量低等一些较幼稚细胞的特征。此外它还有３个典型特点：①慢周期性。表现为活体细胞标记滞留，这类标记滞留细胞在体内分裂很慢，以保证其巨大的增殖潜能和减少ＤＮＡ复制时出错的几率。②自我更新能力强。ＥＳＣｓ体外培养时细胞呈克隆状生长，连续传代培养时，细胞可进行１４０次分裂，可产生１×１０‘０个子代细胞，维持组织的再生和长期动态平衡。③对皮肤基底膜的黏附性。ＥＳＣｓ主要通过整合素（ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ）实现对基底膜的黏附，这也是干细胞维持其未分化特性的基本条件，也是诱导干细胞脱离干细胞群落、进入分化的重要调控机制之一Ｌ４刮．

２

ＥＳＣｓ的鉴定方法

２．１依据生物学特性鉴定

２．１．１标记滞留细胞分析法

由于ＥＳＣｓ的细胞周期长，在

ＤＮＡ合成过程中用核素等标记物标记核苷酸，被细胞摄取并整合到ＤＮＡ中的标记物可以滞留很长一段时间；而ＴＡ

万方数据

细胞增殖快，标志物很快被稀释，因此检测不到。故可采用标记滞留法识别在体的静息干细胞，常用的标志物有用氚标记的去氧胸腺嘧啶苷（３Ｈ—ｄＴ）或胸苷类似物５一溴一２脱氧尿

苷（ＢＭＵ）。

２．１．２依据细胞形态特点及细胞周期鉴定ＥＳＣｓ具有幼稚细胞的超微结构及形态特征，显微镜下其形态较为原始，

具有体积小、胞核大、核质比高、细胞内ＲＮＡ含量低等典型

非成熟细胞特点，且在显微镜下折光性强，胞体透亮度好。但是，要从形态学上区分ＥＳＣｓ及其子代细胞是很困难的，因此形态学特征只是作为参考。细胞周期分析发现，ＥＳＣｓ有较长的ＧＯ／Ｇ１期，能将ＤＮＡ复制错误几率降至最小，且具

有自我更新分化成表皮中各种细胞的能力。Ｐａｐｉｎｉ等Ｊ３将所分离的ＥＳＣｓ接种在胶原支架上进行三维培养，能够形成与在体表皮相似的结构，这是鉴定ＥＳＣｓ最有说服力的方式．２．１．３克隆分析法ＥＳＣｓ在体外形成全克隆，而ＴＡ细胞形成次克隆，通过对克隆形成力的分析可以进行干细胞的体外鉴别。将单个干细胞接种培养，若能形成全克隆，并能连续传代，就可以鉴定其为ＥＳＣｓ。这是鉴定ＥＳＣｓ比较有力的

方法。

２．２依据ＥＳＣｓ表面标记物鉴定主要的方法是分子标记

法。鉴定ＥＳＣｓ的关键是要找到特异的细胞表面标志物。目前关于ＥＳＣｓ的标志物主要有整合素、角蛋白（ｋｅｒａｔｉｎｓ）、增

殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ）、基因物质ｐ６３及ＣＤ７１、连接蛋白４３

（ｃｏｎｎｅｘｉｎ

４３，Ｃｘ４３）、Ｃ８／１４４Ｂ以及ＣＤ３４等［““。

虽然当前用于ＥＳＣｓ分离与鉴定的表面标志物有很多ｔ国内外对ＥＳＣｓ表面标志物的研究也取得了一定的进展，但尚未能找到一种绝对的公认的ＥＳＣｓ标志物。鉴别ＥＳＣｓ多需联合多种ＥＳＣｓ标志物并结合其生物学特征。ＥＳＣｓ区别于ＴＡ细胞的主要特征有慢周期性、自我更新能力强及某些表面标记的不同表达程度等，这些特点目前常被用于ＥＳＣｓ的鉴别与纯化。

３

ＥＳｃｓ的表面分子标志物

３．１整合素整合素是一类位于细胞膜表面的糖蛋白受体

家族分子。ＥＳＣｓ是整合素表达水平最高的一类细胞，主要通过表达整合素实现对基底膜各种成分的黏附。而ＥＳＣｓ对

基底膜的脱黏附是诱导其进入分化周期并最终脱落的重要调控机制之一［１“。在ＥＳＣｓ中高水平表达的整合素有ａ２ｐ１，ａ３ｐ１和ａ５ｐ１及ａ６１１４。其中ａ２ｆｌｌ整合素是胶原和层粘连蛋

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白（ＬＮ）的受体，是区分ＥＳＣｓ与ＴＡ细胞与终末分化细胞的第一表面标志物。ＥＳＣｓ和ＴＡ细胞表面高表达ｐ１整合素，而有丝分裂后细胞及终末分化细胞不表达ｐ１整合素，因此可用ｐ１整合素的抗体来加以区别。同时，ＥＳＣｓ的阳整合素表达量是ＴＡ细胞的２倍，在激光共聚焦显微镜下能分辨其差异。通过ＲＮＡ干扰技术下调ＥＳＣｓ中Ｂ１整合素的表达，可以观察到ＥＳＣｓ启动分化，克隆形成能力明显降低［１“，说明ｐ１整合素在保持干细胞特性方面具有重要作用。此外还发现ｐ１整合素表达水平的高低与细胞体外克隆形成能力

成正相关ｎ“。

另外，ｐ１整合素阳性细胞也高表达ａ６整合素。ａ６整合素通过半桥粒介导基底细胞与基底膜的黏附，也被认为是ＥＳＣｓ的表面标记。因为能与基质发生快速黏附的ｐ１及ａ６整合素阳性细胞并非全部是干细胞，还包括ＴＡ细胞，有学者用免疫荧光法检测ａ６整合素及另一个与增殖有关的单克隆抗体１０Ｇ７来区分ＥＳＣｓ、ＴＡ细胞和终末分化细胞，ａ６表达阳性和１０Ｇ７表达阴性为干细胞；ｄ６和１０Ｇ７表达均阳性

的细胞为ＴＡ细胞；ａ６表达阴性和角蛋白１０（Ｋ１０）表达阳性的细胞为终末分化细胞［１“。３．２角蛋白

角蛋白是表皮细胞的结构蛋白，它们通过直

径为１０ｒｉｍ的微丝在细胞内形成广泛的网状结构，在人体的

上皮组织中有不少于２０种不同种类的角蛋白表达。不同分化程度的表皮细胞表达不同的角蛋白，因而可用于鉴别ＥＳＣｓ、ＴＡ细胞和终末分化细胞。ＥＳＣｓ表达角蛋白１９（Ｋ１９），Ｋ１９是已知角蛋白家族中最小的一个，分子质量仅有

４０

ｋＤａ，其在多种组织中均有表达，在新生儿皮肤基底层中有Ｋ１９表达，成人无毛囊皮肤如手掌、脚掌等部位基底层的干细胞Ｋ１９表达阳性，而有毛发的皮肤基底层中ＥＳＣｓ的Ｋ１９表达则呈阴性。ＴＡ细胞往往表达Ｋ５和Ｋ１４，终末分

化细胞则表达Ｋ１和Ｋ１０。毛囊隆突部ＥＳＣｓ还可表达Ｋ１５，Ｋ１５阴性而Ｋ１９阳性可能是早期的ＴＡ细胞，因此Ｋ１５可能

较Ｋ１９对鉴别毛囊的隆突部ＥＳＣｓ更有意义。而谢举临等［１４３研究发现，干细胞能够表达角蛋白，其中Ｋ１０是分化程

度高的表皮细胞的特征蛋白，因此可以说Ｋ１０是ＥＳＣｓ和

ＴＡ细胞表面的阴性分子标志，故对于ＥＳＣｓ和ＴＡ细胞的

鉴定有重要意义。

３．３

ｐ６３

ｐ６３是一种肿瘤抑制因子，是与ｐ５３同源的转录

因子，ｐ６３蛋白亚型在人体组织中呈广泛且有选择性地表达，尤其在增生的上皮细胞内多见。ｐ６３和它的两个同源体ｐ７３、ｐ５３的结构极其相似，皮肤活检及正常人表皮细胞的原代培养细胞都表达ｐ６３和ｐ７３，ｐ６３以非活化形式ＤＮｐ６３存在于正常人表皮细胞中。有研究证实ｐ６３和ｐ７３均参与表皮细胞的终末分化。ｐ６３高表达于成熟表皮基底层的ＥＳＣｓ，随着角朊细胞（ＫＣ）的终末分化，ｐ６３表达下调［１”。ｐ６３在体

内的独立表达不足以用来鉴定ＥＳＣｓ，因为它在基底全层，大

量的基底上层细胞和毛囊的外根鞘部都有表达。因此需要与其他标志物共同来鉴定ＥＳＣｓ。

３．４

ＣＤ７１

ＣＤ７１为ＥＳＣｓ表面转铁蛋白受体。从细胞数

万方数据

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量、形态、分布部位、所含标记保留细胞比例等多方面看，低水平表达ＣＤ７１的那部分表皮细胞均符合ＥＳＣｓ的特征［１“。

有学者采用细胞动力学分析结合特定荧光激活的细胞分选

法，从鼠背部ＴＡ细胞中成功分离出ＥＳＣｓ，并证实其具有高表达ａ６整合素和低表达转铁蛋白受体ＣＤ７１的表型特性；相反，ＴＡ细胞则表现高表达ａ６整合素和高表达转铁蛋白受体

ＣＤ７１（ａ６ｈＣＤ７１ｈ）的特性。同时鼠背部皮肤的免疫印迹实

验也揭示了在毛囊隆突部有低表达ＣＤ７１的细胞，即ＥＳＣｓ。３．５血管紧张素转化酶（ＡＣＥ）

ＡＣＥ已被发现存在于表

皮角质形成细胞的胞膜［１７ｄ８］。ＡＣＥ和中性内肽酶（ｎｅｕｔｒａｌｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）作为终止皮肤神经一内分泌介导子作用的关键酶调控着皮肤细胞的存活、创伤愈合和组织再生［１…。ＡＣＥ

不仅在成人皮肤基底层部分的表皮细胞胞膜、汗腺和毛囊表

达，在胎儿皮肤发育过程中ＡＣＥ与目前常用于鉴别ＥＳＣｓ的分子标志物ｐ１整合素、Ｋ１９、ｐ６３等呈现出几乎相同的表达变化和组织定位。这也说明了ＡＣＥ与ＥＳＣｓ之间的密切关

联性以及ＡＣＥ对ＥＳＣｓ可能的调控作用。

３．６

Ｃｘ４３

Ｃｘ４３属于连接蛋白家族，是存在于正常人皮肤

基底层的连接蛋白，每一个蛋白都是一种基因的产物。目前已发现十几种连接蛋白。研究证实在新生儿包皮基底层和

毛囊隆突部约１０％的细胞缺乏Ｃｘ４３表达［２…。而鼠皮肤的

实验研究表明，大多数慢周期细胞不表达Ｃｘ４３，少量表达Ｃｘ４３的标记滞留细胞可能是ＴＡ细胞［２…。因此认为Ｃｘ４３

可作为ＥＳＣｓ的阴性表面标志物。３．７细胞内ＰＣＮＡ

程大胜等［２１］采用流式细胞仪检测

Ｅ：ｓｃｓ表面ｐ１整合素、ＣＤ２９和ＰＣＮＡ的荧光标记强度，ＰＣＮＡ在细胞核内合成，其量的变化与ＤＮＡ合成相一致，是评价细胞增殖状态的一个指标ｆ对不同的Ⅳ型胶原黏附时间及细胞

周期进行分析，结果显示，ＣＤ２９＋／ＰＣＮＡ－与鉴定干细胞的基

本指标均具有良好的相关性，可以作为ＥＳＣｓ的检测指标。３．８端粒酶染色体末端由重复的ＤＮＡ（ＴＴＡＧＧＧ）序列所组成的端粒序列的丢失被认为和细胞的衰老和老化相关。端粒长度的维持即重复序列向染色体末端的添加由端粒酶催化。端粒酶组成成分包括：ＲＮＡ组分（ｈＴＲ）、端粒酶相关

蛋白（ＴＥＰ）和端粒酶逆转录酶（ＴＥＲＴ）［２２’２３］，其中ＴＥＲＴ对

端粒酶活性起关键作用。人体大多数正常细胞和组织中端粒酶均无活性，在干细胞中端粒酶的适量表达有助于干细胞

的增殖分化。目前研究证实，在表皮基底层细胞及新生儿包

皮中端粒酶均有活性表达［２“２５］，但对不同发育阶段皮肤ＥＳＣｓ的端粒酶活性表达特征仍缺乏相应的了解。胎儿皮肤来源、少儿皮肤来源和成人皮肤来源的ＥＳＣｓ均有端粒酶活性表达，其表达由强到弱依次为人胎儿皮肤来源ＥＳＣｓ、少儿

皮肤来源ＥＳＣｓ、成人皮肤来源ＥＳＣｓ。提示端粒酶活性表达

可以鉴定ＥＳＣｓ在体外的自我更新和增殖能力。

３．９桥粒蛋白

Ｗａｎ等［２６］报道了鉴别、分离ＥＳＣ￥的一种新

方法。当角质形成细胞分化、成熟并从皮肤的基底层向表皮迁移时，上皮细胞之间互相连接的特殊结构——桥粒增多；在对琰℃ｓ分化过程的研究中他们还发现，随着ＥＳＣｓ的分化，桥

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粒蛋白如ｄｅｓｍｏｇｌｅｉｎｓ（Ｄｓｇ）和ｄｅｓｍｏｐｌａｋｉｎ表达增加。利用高表达的ｐ１整合素和低表达的Ｄｓ９３，研究者获得了高纯度ＥＳＣｓ。因此，桥粒蛋白可作为表面标志物用于鉴定ＥＳＣｓ。３．１０胰岛素样因子（ＩＧＦ）及胰岛素样生长因子结合蛋白

（Ｉｇｆｂｐ）ＩＧＦ信号系统已被认定是调控细胞增殖的关键媒

介之一。研究证实，真皮的Ｉｇｆｂｐ３基因表达减少导致了皮肤

老龄化，虽然它的缺失并未与老化表现直接相关，但它通过

对ＩＧＦ的作用来达到调节ＥＳＣｓ的生长和分化。随着皮肤的老龄化，ＥＳＣｓ的Ｉｇｆｂｐ３表达减少，而ＩＧＦ／Ｉｇｆｂｐ［ｚ７－２９］信号系统通过影响组织的生长、糖酵解、脂代谢等过程，则逐渐成为许多皮肤细胞成熟老化过程的金牌标志物。

４展

望

ＥＳＣｓ在创面愈合过程中扮演着重要角色，是皮肤发生、修复、改建的源泉，研究其增殖、分化及调控机制，对于促进皮肤结构和功能的生理性修复具有重要意义［３“３１］。ＥＳＣｓ具有无限增殖和多向分化潜能，对今后进行表皮重建将具有重大实用价值，虽尚有许多问题亟待解决，但相信随着科技的

进步，随着分子生物学、分子遗传学、组织重建工程等学科的发展，使创伤修复无论是在形态还是功能上都达到综合康复已经不再只是个梦想，ＥＳＣｓ的研究也将在整个生命科学领域产生极其深远的影响。

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