干扰素与核苷

为什么要首先选择干扰素，慎重选择核苷类似物？

慢性乙肝治疗的初次治疗的两种策略：

第一种策略：以免疫为基础的干扰素alfa 治疗，经过有限的疗程（6-12个月，少数可用到18个月），达到停药后的持久应答，HBeAg 消失，同时Anti-HBe 转阳的持久血清学转换；少数病人还有可能获得HBsAg 消失，Anti-HBs 转阳的真正治愈，这虽然要靠些运气，不能做为主要目标，但有少数人的确可以达到。

第二种策略：用核苷类似物，长期服药，达到用药期间的维持应答（这意味着核苷类似物一旦开始就不能轻易停药，更不能没有经过医生的允许私自停药，否则有肝功能恶化的危险。核苷类似物一旦开始，就要无限期的应用下去，停药后多数会复发。HBV DNA 反弹到比治疗前还要高的水平）。但长期用药又带来另外一个严重的问题，就是病毒的变异。目前，有越来越多的临床研究表明，病毒变异

后，肝脏炎症和纤维化重新活动，少数病人甚至出现肝功能恶化。

除非有干扰素的禁忌症，不能使用干扰素。如精神病史或家族精神病史、严重的抑郁症、对干扰素或干扰素中的某种成份过敏、怀孕、严重的自身免疫性疾病、肝硬化失代偿（即出现肝硬化的症状如腹水等）、白细胞或血小板太低等。否则，只要病人ALT 升高、HBV DNA 阳性，没有黄疸，已经进入免疫清除期，就应该首先考虑干扰素alfa 治疗。这是目前国内占绝对多数的乙肝专家的观点，是中国的肝病学家经过多年的经验和教训得出来的结论，是在总结拉米夫定多年滥用

后，从很多失败、甚至死亡的病例中总结出来的结论。

早在1998年，拉米夫定上市时，由于其口服方便，血清HBV DNA 降低快的特点，国内的医生和病人对它没有经验，缺乏足够的认识，一时间拉米夫定卖疯了。甚至一些大小药店都在卖这种本该在医院才可以的处方药。更有基层的小医院，连脂肪肝、丙肝等毫不相干的肝病都用上了拉米夫定。好象拉米夫定就是治疗肝病

的神药一样。可见当时拉米夫定的滥用情况有多么严重。

时间到了2000年，香港的Nance Leung报道了拉米夫定停药后肝功恶化，肝坏死，病人死亡的病例。此后，在国内出现多例由于拉米夫定停药不当致肝坏死和肝功能恶化的报道。到这时，肝病医生们才明白这是个什么药，并不象他们想象的那么神奇。这种药不仅不能治愈乙肝，反而带来长期用药后各种麻烦。病毒变异的发生率不断出现，停药后病情加重的病人越来越多。成都、上海、杭州等地相继出现病人由于停用拉米夫定后致人死亡状告葛兰素公司的案件。在经过了近8年以后，中国的肝病医生终于明白，不能再滥用核苷类似物类药物。不仅仅是

拉米夫定，所有的核苷类似物都要慎用。不管新的核苷类似物药的降低HBV DNA 的能力多强，血清HBV DNA 转阴的速度多快，停药后多数还是要复发。而长期用

药多数将在不同的时间出现变异和耐药。

中国人慢性乙肝的治疗具有长期性、艰巨性和复杂性的特点。这主要是由于多数中国人慢性乙肝是母婴垂直传播，病人在出生或者很小的时候就感染了，处在非常强的免疫耐受状态，在10-20年，甚至更长的时间里，病人都处在免疫耐受期，自身的免疫系统对乙肝病毒没有免疫反应。对于在体内生存了个么久的乙肝病毒，机体对它又没有免疫识别和清除，很难想象我们能通过什么神奇的方法，在短期内将病毒全部歼灭，全部从体内清除。必须有长期与病毒做战的思想准备，绝不能急于求成。这正发我们平常经常说的一句话，冰冻三尺非一日之寒，而解

冻冻久的坚冰也不能一蹴而就。

中国人乙肝治疗困难的另一个原因是中国的乙肝以C 型乙肝为主，在上海可能占到70%左右，根据目前在全球范围内对乙肝的认识，C 型和D 型乙肝治疗要比B

型和A 型困难得多。

乙肝治疗的长期性和艰巨性决定了无论是肝病医生，还是乙肝病人自己都要认真地对待，一定要有策略上的思考，然后再做决定。因为，一个决定做出后，这个决定所带来的结果不是一天、两天就能看到，而是要一年、两年甚至更长时间才能看到。这样漫长、耗时、耗力、耗财的“任务”，怎能轻易下决定！这就是为什么乙肝专家们在决定选择哪种药物时提出了乙肝治疗的两种策略。这不是我的创造，而是国内知名的学者和专家们多年结验的总结，国内最主流专家学者们的

共识。

这里要说明一下，上面的两种策略主要针开始治疗阶段，在初始治疗时，如果能用干扰素，就尽量不用核苷类似物。但从总体抗病毒上，两种策略不是对立和矛盾的，临床上如果应用得好，应该是互补的。毕竟还有很多干扰素治疗也无效的

病人。

干扰素与核苷类似物有着本质的区别，作用的原理完全不同。有时医生会根据病人的不同情况，采取干扰素与核苷类似物的不同的组合方式，以达到最大程度地控制病毒。但对于如何进行组合就更加复杂，每个人都可能有不同的观点，这就是为什么病人从一家医院到另一家医院，从一个医生换另一个医生，会有完全不

同的治疗方案，甚至完全相反的方案。经常弄得乙肝病人摸不着头脑。

为什么现在用核苷类似物的病人这么多呢？

一个最主要的原因是核苷类似物，如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等通过口服

给药，服药期间副作用比干扰素少。

第二个原因是核苷类似物除拉米夫定外，多数是新药，医生和病人都比较有兴趣，

容易引起医生和病人的注意力。

还有一个更重要的原因，是核苷类似物降低血清的HBV DNA 的速度快，病人用药后很快血清里面的HBV DNA 就转阴了。这种HBV DNA 暂时、快速转阴，对医生和

病人都有很强的吸引力。

最后，就是核苷类似物一年的药费相对干扰素，尤其是进口的干扰素要便宜。由于这些原因，很多不明真相的病人轻易就做出了首先选择核苷类似物的决定，而没有考虑到一年、二年、三年以后会怎么样。没有考虑一旦用上核苷类似物是不能轻易停药的，否则可能带来严重后果。没有考虑长期用核苷类似物的变异和停药后的复发问题。如果医生没有耐心或没有很多时间向病人解释，病人很难区分

这两种药物到底应该首选哪一个？

干扰素是人体内针对病毒感染产生的多功能的蛋白质，具有抗病毒、增强乙肝特异性免疫和抗纤维化等多种功能。虽然干扰素的直接抗病毒力较弱，但其提高机体识别乙肝病毒，增强针对乙肝病毒的特异性免疫功能对达到停药后的持久应答致关重要。相比这下，核苷类似物只能暂时抑制细胞浆内的HBV DNA 的合成，不是通过免疫起作用，所以，无论它对血清的HBV DNA 降得多快，都不能从根本上长期控制病毒，必须长期服药，达到服药期间的维持应答，停药后多数要复发，

前功尽弃。但长期用药的最大问题是病毒的变异和耐药。

明白两种药物的作用机理后，就不难明白为什么能用干扰素一定要首选选择干扰素，只有干扰素不能用，或者多次治疗失败后再考虑核苷类似物。核苷类似物虽然可以取得暂时的HBV DNA 下降快或者消失，而且新的恩替卡韦降病毒的速度比拉米夫定快得多，但本质上，无论降的速度多快，最终结果不大同小异。因为它们的作用原理是一样的。虽然HBV DNA 下降快，但治疗一年的血清转换率与拉米

夫定没有大的区别。

干扰素alfa 除了直接抗病毒的作用外，最主要的作用是可以加强人体免疫对乙肝病毒的识别，加强淋巴细胞对感染肝细胞的清除。一种叫做CD8+的淋巴细胞激活后，识别感染的肝细胞，将其溶解破坏，将CCC-DNA 一起清除。这种通过免

疫激活所获得的应答，停药后多较持久。

核苷类似物只抑制细胞将内的HBV DNA 合成，对人体免疫没有作用，不能通过激

活免疫功能清除CCC DNA ，这种只抑制细胞浆内病毒，停药后多数复发，必须长

期用药，不能间断。

干扰素的作用机制

干扰素是人体受到病毒感染时产生的一种多功能蛋白质（生物学上叫细胞因子）。我们都得过流行性感冒，当你发热、全身肌肉、关节酸痛、全身无力时，你就感受到了干扰素的存在。当然也还有其它细胞因子的参与，但干扰素是病毒感染时产生的最主要的细胞因子之一。如果您曾经注射过干扰素，医生会告诉你打干扰素后会出现“流感样症状”，这是因为流感时的症状其实也是干扰素引起的。

干扰素是个多功能的蛋白质，属于人体天然免疫的重要组成部分。总的来说，干

扰素具有以下几个重要作用：

1、抗病毒作用。当我们的机体感染病毒时，体内会产生大量的干扰素。

2、抗增生作用。这是干扰素能用于治疗多种肿瘤的原因。

3、免疫调节作用。干扰素是天然免疫的一部分，但干扰素也参与多种特异性的细胞免疫，如增强感染的肝细胞表达被T 淋巴细胞识别的蛋白质，帮助T 细胞识

别病毒感染的细胞等。

4、抗纤维化作用。这是为什么干扰素治疗的病人肝纤维化会明显好转。

此外，干扰素还有抗新血管增生、促进细胞凋亡等多种功能。但在治疗慢性乙肝

方面，抗病毒作用和免疫调节作用，以及抗纤维化作用可能是主要的。

那干扰素是怎样起作用的呢？干扰素需要“攻破肝细胞膜吗”？

干扰素根本不需要攻破肝细胞，干扰素必须通过与细胞表面的干扰素受体结合才

能发挥其生物学作用。

干扰素有抗病毒、免疫调节、抗纤维化作用，但这些作用的实现并不是靠干扰素本身直接作用实现的，而是通过与细胞表面的受体结合，把“信号”从细胞表面传入细胞核，在那里激活一系列基因，表达出发挥干扰素作用的一系列蛋白质，

干扰素激活产生的这些蛋白质来完成干扰素的功能。

干扰素与位于细胞表面的干扰素受体结合后，把干扰素的信号传到细胞核，激活干扰素要激活的基因，从而表达出实现干扰素功能的一系列蛋白质。其中最重要

的标志性的两种蛋白质就是PKR 和25OAS 。这两种蛋白质再去激活其它一些特殊功能的蛋白质产生，达到抗病毒或免疫增强的作用。如通过PKR ，干扰素可以刺激细胞产生一种RNA 酶，这种RNA 酶在细胞内产生后，可以直接水解病毒的RNA 或单链DNA ，直接降低病毒的产生。干扰素激活的蛋白还可以干扰病毒在细胞内的组装，使病毒量下降。更重要的是，干扰素可以刺激感染的细胞在细胞表面产生标记蛋白质，有利于免疫细胞识别感染的肝细胞，当进入免疫清除期后，将有助于细胞毒性的T 淋巴细胞将感染的肝细胞清除，同时一起将cccDNA 清除。这种通过加强免疫达到清除病毒的作用是干扰素有别于核苷类似物的根本所在。干扰素还能通过其激活的一系列蛋白质，促进感染的肝细胞发生凋亡等等。此外，

到目前为止，对干扰素还有许多没研究清楚的方面，有待进一步明确。

综上所述，干扰素与细胞表面的干扰素受体结合是干扰素发挥其生物作用的关键。当有活性的干扰素与干扰素受体结合后，通过激活一系列蛋白质，发挥抗病毒和增强抗病毒免疫的作用。干扰素可以刺激细胞产生多种直接抗病毒蛋白，直接灭活或水解病毒。更重要的是增强抗病毒的免疫功能，达到持久抑制病毒的目

的。

但是，如果病人自身的免疫没有激活，没有进入免疫清除期，干扰素也无能为力。它必须在人体针对乙肝病毒的细胞免疫激活后，才能充分发挥它的作用。打个形象的比喻，“星星之火，可以燎原”，这星星之火要靠病人自己来点燃，一旦有了星星之火，干扰素可以帮助燎原。又好比汽车要跑起来必须要先打火，打火后再加油车就跑起来了。“打火”要靠病人自己，干扰素可以起到加油的作用。

与核苷类似物相比，干扰素最大的作用是借助病人自身免疫的激活，经过有限疗程的治疗，达到停药后的持久应答。少数病人更可以表面抗原转阴，表面抗体转

阳，达到最终治愈的目的。