慢性乙型肝炎
慢性乙型肝炎最新研究进展
东南大学：龙向桢
摘要：本文通过总结慢性乙型肝炎最新研究成果，对慢性乙型肝炎的发病机制、病毒复制和治疗进行深入探讨，为以后对慢性乙肝病毒（HBV ）患者制定更合理的治疗方案提供理论依据。
关键词:慢性乙型肝炎，乙型肝炎携带者，乙肝治疗，乙肝发病机制，复制和传播，自身免疫。
慢性乙型肝炎是一种在全世界范围广泛流传，并严重危害人类身体健康，被世界卫生组织列为要加强控制最终消灭的传染性疾病。全世界约有20亿人被慢性乙肝病毒（HBV ）感染，携带者约有3.5亿人，其中我国HBV 感染者约有7.2亿人，携带者约有1.2亿人，现症患者约有3000万人。HBV 携带者绝大多数发展成HBV 患者，HBV 患者最终出现重症肝炎、肝腹水、肝硬化和肝癌而导致死亡。
1. 慢性乙型肝炎的发病机制
乙肝病毒进入人体后通过血液迅速到达肝细胞和其他组织，引起炎症反应。乙肝的发病机制极为复杂，至今尚未能完全阐明。目前认为，乙肝病毒（HBV ）不直接引起肝细胞致病，而是乙肝病毒表面抗原引发机体的免疫应答，发生固有免疫和适应性免疫应答，在免疫清除乙肝病毒的同时造成肝细胞的损伤、坏死和肝组织的炎症反应。由于人体的免疫应答状态不同，乙肝病毒感染人体时发生的免疫反应强弱不同，从而出现从乙肝病毒携带者到重型乙型肝炎等一系列轻重不同的临床症状。
1.1 乙肝病毒的免疫介导损害机制
乙肝是宿主免疫与乙肝病毒相互作用的结果，在大多数情况下，乙肝病毒在人体内的复制并不引起细胞损害，人体的免疫系统清除乙肝病毒时，病毒抗原诱导的细胞免疫应答是导致肝细胞损害的决定因素，同时也是病毒被清除的主要途径。病毒抗原多肽被CD8T 细胞识别后，CD8T 获得了通过非致细胞病变性、细胞因子介导的抑制病毒复制而使HBV 受染细胞恢复正常能力，同时又获得穿孔素、Fas 配体和IFN-α介导的致死途径破坏HBV 受染细胞的能力。另外，Nk 细胞的直接杀伤作用和抗体依赖性细胞毒性作用也造成肝细胞损害。慢性持续HBV 感染者的HBV 特异性免疫反应很弱，不足以清除所有受感染肝细胞中的病毒，但足以持续破坏受染肝细胞，并引起肝脏慢性炎症。
CTL 特异性免疫反应清除HBV 起中重要作用同时也介导组织损伤。在慢性HBV 患者中，外周血HBV 特异性免疫反应活性低，但肝组织内免疫反应活跃。抗原特异性CTL 应答机制包括细胞毒性作用以及分泌细胞因子发挥非细胞毒性杀病毒作用，后者为机体有效清除HBV 感染的主要机制；虽然肝细胞损伤继发于HBV 抗原所诱导的细胞免疫反应，但肝内HBV 抗原非特异性炎症细胞直接引起肝细胞损伤，表现为肝细胞的凋亡和炎性坏死灶。从而看出，机体重要的免疫效应形式是细胞因子介导的非肝细胞损伤性清除HBV 病毒的机制。HBV 病毒特异性T 细胞引起的肝内炎性侵润持续存在，则可以诱导慢性坏死性炎性肝病，病最终形成肝细胞癌。
1.2 乙肝病毒的直接损害机制
细胞内过度表达的HBsAg 聚积于肝细胞内质网中而不能有效分泌，肝细胞体积被动增大、水肿、嗜酸性变，并出现毛玻璃样细胞凝固性坏死，局灶性肝细胞退变、溶解性坏死，患者血清转氨酶升高。HBsAg 的过度表达可能耗竭肝细胞的营养成分而导致肝细胞损伤及功能衰竭。HBcAg 直接致肝细胞损伤的机制尚不十分清楚，除有可能类似于HBsAg 过度堆积所呈现的肝细胞机械性损伤外，另一可能机制是细胞核中的HBcAg 与宿主细胞的DNA 直接结合并阻碍其复制和转录。HBV 的x 蛋白也可引起肝脏损伤，在感染早期，x 蛋白使肝细胞对肿瘤坏死因子等炎性介质更敏感而诱导细胞凋亡。
另外，HBV 侵入肝细胞后对肝细胞的代谢和结构将其干扰和错构作用，从而引起代谢异常和功能障碍。由于这种作用非常缓慢，因此，引起肝细胞代谢、功能和结构的变化也非常缓慢，是一种慢性进行性改变。HBV 病毒在肝细胞内反复持续复制可将HBV-DNA 整合到肝细胞蛋白的DNA 中，形成异常核蛋白DNA 的肝细胞，也造成肝细胞的损害和功能障碍，引起肝细胞变性、坏死、衰亡，发展为慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌的病理基础。
2. 慢性乙型肝炎的复制
HBV 病毒进入人体后病毒表面抗原吸附至易感者肝细胞受体，入包后脱壳，进入肝细胞核内。开放的环状HBV-DNA 在细胞内酶的作用下经过修补形成共价闭合环状HBV-DNA （ccc DNA），以此为模板合成前基因组信使RNA （HBVmRNA ），HBVmRNA 从细胞核进入
到细胞质中成为mRNA ，经翻译后形成核心蛋白和多聚酶蛋白。HBVmRNA 、核心蛋白和多聚酶蛋白达到足够数量后经装配形成核衣壳颗粒。在病毒颗粒的内部，HBVmRNA 被反转录成子代负链DNA ，而HBVmRNA 模板同时被病毒RNA 酶降解，然后以子代负链为模板合成正链DNA ，形成新的双链HBV-DNA ，完成HBV 病毒的复制。一些新合成的带有HBV-DNA 的核衣壳再回到肝细胞核中，以保持稳定的ccc DNA池，并继续复制, 周而复始。
3. 慢性乙型肝炎的治疗
目前对于乙肝的治疗没有确切的有效药物，HBV 病毒不能被有效的杀灭和清除，又由于HBV 病毒的特殊生物活性和特殊的致病作用，很容易转变为HBV 病毒携带者、慢性乙肝、肝硬化和肝癌等。因此，对慢性乙肝的治疗目的是有效的提高病人的免疫能力和抗病毒能力，最大限度的抑制HBV 病毒复制、消除HBV 病毒作用或清除HBV 病毒，减轻或消除肝细胞的炎症坏死和纤维化组织增生，延缓或阻止肝功能的损害，肝硬化和肝癌的形成，及其并发症的发生，从而有效改善病人的健康状态、延长生存时间或杀灭HBV 病毒。
3.1抗病毒治疗
3.1.1干扰素（IFN ）
干扰素能阻止病毒在宿主肝细胞内复制，且具有免疫调节作用，是目前公认的治疗乙肝的主要药物，并取得了一定的疗效。由有白细胞、单核细胞和B 细胞等合成及分泌，在异种核酸诱导下产生的一种非抗体的低分子糖蛋白，属细胞因子。在病毒感染的早期，当抗体
尚未生成前，机体受到病毒或双股的刺激，引起免疫应答而产生干扰素。
干扰素与细胞表面的受体结合后，激活抗病毒蛋白(2’5’As 、蛋白激酶、礴酸二酯酶等) 的产生，阻碍前基因组信使RNA 的合成，从而减少核心蛋白和多聚酶蛋白的合成。许多研究资料显示：HBeAg 阳性和ALT>3uLN的慢性乙型肝炎经干扰素α治疗后持续应答率达30%一40%，wong 等在总共837例慢性乙型肝炎病人接受干扰素a5-10MUI/d或每周3次，4—6个月的治疗后HBV-DNA 持续阴转率37%（对照组17%），HBeAg 消失或血清转换率33%（对照12%），HBsAg 持续阴转率7.8%（对照组1.8%），说明用干扰素治疗后可以改善慢性乙型肝炎的预后，降低肝硬化和肝癌的发生率。此外干扰素还有增强免疫功能的作用(HLA抗原增多，使NK 细胞及细胞毒T 细胞活性增高) 。由于干扰素有一定的副作用．特别对血象的影响，故患者应在医生指导观察下进行，切不可盲目使用。
3.1.2 核苷酸类似物
核苷类似物在慢性乙肝的治疗中有着重要的作用，包括嘧啶类似物（拉米夫定、替比夫定、克拉夫定和恩曲他滨）和嘌呤类似物（恩替卡韦、阿德福韦酯和替若福韦酯）两大类。
核苷酸由膜转运机制介导其摄取，口服后能迅速吸收，血浆浓度与口服剂量呈线性相关，可经过血液循环自由穿过组织，广泛分布于人体各部分。核苷酸在细胞内磷酸化后有抗病毒活性，抗病毒效应依赖细胞内磷酸化活性代谢产物的浓度，口服利用率一般大于80%。
核苷酸类似物的效应靶位都在病毒聚合酶，抑制病毒复制。嘧啶类的LMV 、FTC 和LdT 与其相应核苷竞争结合，在细胞内天然核苷酸与病毒合酶合成，核苷酸类似物与天然核苷竞争渗入，从而干扰病毒聚合酶的正常生成。由HBV-DNA 反转录合成HBV-DNA 需启动HBV 聚合酶、聚合酶诱导反转录单链DNA 和以单链为模板合成双链的连续机制，ETV 和ADVdip 作用可分为：A ：YMDD 基序是聚合酶的活性部位，催化核苷酸延长HBV-DNA 单链；B ：LMV 在YMDD 出渗入，终止聚合酶链延长，从而抑制HBV-NDA 链合成；C ：YMDD 基序中的M 被V 替代，与核苷酸的亲和性降低，使LMV 的病毒抑制减弱。然而核苷酸类似物对HBV-DNA 有很强的抑制作用，但抑制作用是可逆的，停药后又由ccc DNA模板开始复制，因此应用核苷酸类似物抗病毒治疗需要长期服用。
3.1,3 联合治疗
由于慢性乙肝抗病毒药物的持续应答率低和有的药物耐药的发生，单独用药治疗的效果均不能令人满意，从实践及理论提出联合治疗可提高疗。联合治疗是研究治疗慢性乙型肝炎的一个重要方向，其目标是提高持续应答和减少耐药发生率。
联合抗治疗是当前研究的一个重要方向，其目标提高持续应答率和预防或减少耐药突变。现主张应用1个抗病毒的药如拉米夫定、干扰素、Ara —Amp 等加免疫调节剂如乙肝疫苗、胸腺肽(包括胸腺索q ．即日达仙) 、左旋咪唑涂布剂、卡介苗(包括卡介苗素) 、猪苓多糖等。确切的疗效，尚须由I 临床实践证实。并且可以通过联合治疗去
发现一种高效低毒的理想联合药物，能够识别乙肝病毒并能区分被感染细胞和健康细胞，把病毒及被感染细胞杀死，就能把病治好。
3.2保肝治疗
虽然不能杀灭和清除HBV 病毒，但保肝治疗可以减轻肝脏炎症反应，防止肝细胞坏死和纤维组织增生，阻断肝硬化的形成。因此，在慢性乙肝的治疗中不能只强调抗病毒治疗，一味的追求转阴（目前不能杀灭和清除HBV 病毒），而忽视了保肝治疗，导致病情恶化。保肝治疗可以促进肝细胞的代谢和再生能力，减轻和消除炎症反应，提高抗毒抗病毒能力、提高免疫力和巨噬细胞的吞噬功能，减轻或阻断肝细胞的变性坏死，抑制和阻断纤维组织增生，从此阻断肝硬化的形成或发展。
为了获得更为满意的治疗效果，我们广大医务工作者还应继续努力，积极实践．认真总结，以求不断提高医疗水平。
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东南大学：龙向桢