慢性应激动物模型研究进展

慢性应激动物模型研究进展

郑金炽林贤浩

【中国分类号】Ｒ７４９．４

【文献标识码】

Ａ

应激性生活事件在人的一生中会遇到很多，它是抑郁症的重要促发因素【ｌＪ，特别是慢性、长期的日常压力更是引发抑郁的主要原因。因此，慢性应激动物模型被广泛地运用于抑郁症的相关研究。现将近年来国内外学者提出和使用过的一些慢性应激动物模型进行综述，对其特点和不足加以评述，并提出发展合适的慢性应激动物模型的一些设想。报道如下：１

建立动物模型的必要性

理想的慢性应激动物模型具有以下用途悼Ｊ：①能够随

病程的发展过程进行跟踪观察，在发病后的不同时间、地点

进行研究；②可以直接从脑室或脑组织中采集标本，直接检

测在接受应激性生活事件后体内某些生化物质的动态改变及神经生理学上的异常变化；③可以研究慢性应激的症状学与某些生化物质异常改变的相关性；③可以在动物模型上检验治疗药物的效果和探索新药物的应用研究。

２建立慢性应激动物模型的要求

许多学者认为。良好有效的慢性应激动物模型应具有以

下特征口】：①行为表现的模拟性（模型与疾病之间症状的一致性）；②具有合理的理论基础，造模手段与临床慢性应激

障碍或抑郁症的病因之间有关联；③动物模型体内的病理生理学改变与人类在接受慢性应激后或抑郁症患者有相似性；③相应药物治疗有效外，模型所致的行为学改变必须持续足够长的时间，以允许药物的长期应用。

３慢性应激动物模型的类型

３．１习得性无助（１ｅ锄ｃｄｈｅｌｐｌｅ８８懈ｓ）慢性应激动物模型

习得性无助应激动物模型于１９６７年被提出，随后就被广泛地研究和使用。其理论依据直接来源于Ｂｅｃｋ的抑郁认知

理论，即动物在遭受不可避免而又不能控制的应激刺激时，便出现消极被动的反应，处于“无助”的、类似于抑郁的状态。该模型引入瞩目的特征在于它几乎模拟了严重抑郁的

作者单位：３５０００４福建医科大学人文学院

万方数据

【文章编号】

１０ｃｒ７—３２５６（２０１０）０２—０１３１—０３

全部症状，包括快感缺乏、对奖赏反应能力下降、体重减轻、摄食摄水减少、自主活动减少、兴趣减退等，且抗抑郁剂可使动物模型的这些症状消失。习得性无助抑郁模型对抑郁症生理学方面研究提供了有价值的线索，提示人类抑郁症发生是由于个体缺乏对外来伤害性刺激事件的自我控制。近来，ｖｏｌｌｍａｙｒ等Ｍ’采用微弱电流刺激作为应激源作用于大鼠，把经受电击而出现“无助”的动物作为模型组，并把经受电击而未出现“无助”的动物作为对照组。通过对它们的研究提

高了习得性无助抑郁模型的有效性及可靠性，并有利于进行动物的抑郁易感性研究。此模型也存在一些缺点，实验动物可能通过爬到箱壁和顶部而逃避足底电击，动物大块的排泄物可能会导致电流减小或消失等，可以试着通过增加电流的强度和延长电击时间来克服这些问题瞪】。该模型的另一主要缺陷是在人类和其它动物身上缺乏信度，以及没有证据表明习得性无助是个体抑郁的特征性行为【６】。目前研究认为ｕＩ模型与脑内的５一ＨＴ能和ＤＡ能活动词节异常，尤其是

与下丘脑５一Ｉｒｋ受体密度降低有关。在不可逃避的应激

后，血浆皮质酮水平升高，Ｈ队轴反馈调节功能损伤，同时

大鼠海马ＢＤＮＦ表达减少，导致海马ＢＤＮＦ表达减少，导致海马神经元损伤【７】。在药理学方面，三环类、单胺氧化酶抑制剂、非典型抗抑郁剂等可以逆转ＬＨ模型的“无助”行为表现，而强安定药、抗焦虑药则元此作用。【Ｈ模型对抗抑郁药敏感性、选择性较高，不仅可以用于抑郁药的筛选，还可以用于抑郁症发病机制的探讨。

３．２行为绝望（ｂｅｈ耐ｏｕ珀ｌ为绝望模型最早由嘁等哺１制造，即强迫游泳试验。动

ｄｅＢｐａｉｒ）慢性应激动物模型行

物在强迫游泳这一应激条件下，经挣扎后出现绝望表现即不动状态。强迫游泳模型能模拟抑郁症的多方面表现。后来又衍生出鼠尾悬吊试验（ｔｌｌｉｌ

ｓ璐ｐｅＩＩｓｉ∞储ｔ，聊），该试验是

将小鼠尾部悬挂，鼠也会呈挣扎或不动状态【９Ｊ。ＢＤ模型通常以鼠在５—６ｎｌｉｎ内不动的总时间作为抑郁程度的指标。近来有学者对原有的强迫游泳模型制作方法做了改进，增加了动物攀爬时间和俯冲等检测指标的记录。经改进后使其不但能模拟抑郁症的多方面表现，且其行为学改变可被几乎

所有类型的抗抑郁剂所逆转，而且利用Ｈ锄ｉｌｔ０ＩＩ晒ｎｄ凹强迫游泳装置进行（１；啪ｅｄ

ｓｗｉ衄ｉＩｌｇ＿耐，聊），通过计算机记录

附４

并分析，自动读出数据，这样不仅省时省力，而且更精确。有学者采用慢性强迫游泳建立ＢＤ抑郁模型，经过连续１４ｄ的强迫游泳应激，ＳＤ大鼠体重增长明显下降、蔗糖水消耗减少、旷场实验中自主活动明显减少【ｌｏ】。也曾有人对ＢＤ模型产生质疑，认为ＢＤ模型刺激的类型单一、强度固定，可能导致动物在造模过程中疲劳或者适应，而抗抑郁剂可以减少动物的不动时间、提高对应激的耐受性。这些均可提高其假阳性，降低了其作为抑郁模型的有效性。ＢＤ模型操作简便，稳定性好，近３０年来被广泛应用于抑郁的遗传、分子、神经生化的变化、抗抑郁药的筛选和作用机制的研究以及各种应激源下机体的分子、神经生化变化。最近有学者用ＦＳＴ模型研究抑郁与海马损伤的关系，研究发现应激引起糖皮质激素水平增高，导致ＢＤＮＦｍＩｔＮＡ和蛋白质表达下降，引起海马损伤‘‘¨。

３．３慢性不可预见性的应激（ｃｈｍｎｉｃ哪ｐ联ｌｉｃｔａｂｌｅ

ｓｔｒ嘲，

ＣＵＳ）动物模型最初由ｌ（ａｔｚ【１２’在２０世纪８０年代初对此模型进行了一系列研究，大鼠经历一系列严重的应激因子（如强烈噪音、强光刺激、长时间行为限制等）后表现出活动能力下降，而在ＣＵｓ过程中同时接受抗抑郁剂治疗的动物却

保持了首次急性应激所致的活动能力激越状态。ｚ商ｔａ

等¨３】的研究结果显示，经历慢性应激方案动物的液体消耗量（糖精水或蔗糖水）明显下降，表明ＣｕＳ动物对愉悦事件

的反应性下降。ｃＵｓ模型具有良好的症状表现模拟性，且

ＣＵＳ中所应用的应激因子比单一电击或强迫游泳更具有多变性，使动物不能预料刺激的发生，防止动物产生适应。但ＣｕＳ过程实际操作难度较大，有时需要特殊仪器设备、应激因子的强度大，且其机制与实际生活中长期低水平应激导致抑郁症发生的机制尚有一定差距。

３．４慢性轻度不可预见性的应激（ｃｈｒｏｎｊｃ佃ｐ瞅ｂｃｔａｂｋｍｉｌｄ咖℃船。ＣＵＭＳ）动物模型

ｗｉｌｌＩ婀等ⅢＪ一起发展了ＣｕＭｓ抑

郁模型，对ｂｔｚ等的方案进行了两方面的改动，一是使应激

因子的强度明显降低，二是以快感缺乏的测量作为模型是否成功的关键。其理论依据与人类抑郁症中慢性、低水平的应激源促进疾病发生、加速疾病发展的机制更接近。ＣＵＭｓ抑

郁模型的制作包括以下几种不同的应激因子Ⅲｏ：①昼夜节

律的重新调整和光照性质的改变（闪光刺激、昼夜颠倒、间断光照）；②食物和饮水供应的调整（禁食、禁水、空瓶放

置）；③居住环境的改变（单笼饲养、变换合笼饲养对象、鼠笼倾斜、潮湿垫料）；④短时间内电击足底；⑤强迫游泳；⑥束缚应激；⑦高温环境；⑨噪音干扰；⑨陌生气味；⑩陌生异常

物品（塑料杯、木勺、碎布片等）。将几种不同的应激因子在实验全程中应用，顺序随机，使动物不能预料刺激的发生。在ｃｕＭｓ抑郁模型中，应激因子的多变性和不可预测性是模型制造成功的关键。ｃｕＭＳ抑郁模型主要模拟了人类抑郁

万方数据

的核心症状即快感缺乏，同时模拟了其他重型抑郁障碍的症状表现，如运动能力及社会交往能力下降、探索行为能力下降、侵犯攻击能力缺陷、性行为能力下降等。慢性应激介导的行为异常可保持几个月，抗抑郁剂的长期应用可纠正这些异常行为。目前，大多采用液体消耗实验中糖水消耗量、糖水偏爱百分比作为测量ＣＵＭｓ抑郁模型快感缺乏的有效客观指标，少数用颅内自我刺激或位置偏爱实验（用食物作为奖赏条件来观察动物的位置取向）来衡量。多数研究表明，经过２—３周的ＣｕＭＳ，动物糖水消耗量明显下降，表明对奖赏的反应性下降。但也有少数学者认为，体重增长缓慢及糖

水消耗量下降是禁食、禁水的代谢变化所致，糖水消耗下降

反映了快感缺乏、体重变化和饥饿的协同作用ｕ…。ＣｕＭＳ抑郁模型具有高度的有效性，并可持续几个月，基本符合抑郁模型的要求，它是目前国外文献中广泛使用的模型ⅢＪ。

此模型的不足之处在于，实际操作慢性轻度应激过程的工作量较大、持续时间较长。但此模型可用于研究主要用于抑郁的神经生物学、行为学以及精神药理学评价及其他模型无力解决的问题¨“。

３．５孤养模型或分养模型此类模型包括灵长类动物的仔母分离、群养小鸡的孤养、配对仓鼠雌雄分离、群居大鼠的分

养等。Ｈｅ衄嘲ｙ等¨州的研究表明，一些灵长类或非灵长类

动物在仔母分离后会出现双相反应，最初躁动后的幼仔表现为活动和饮食减少，且出现类似与临床悲伤者的表现如背部隆起的身体姿势和悲伤的。面部表情”，称为“绝望”期。其他几种模型无运动能力的下降，只表现动机性和坚持性的下降，而这些行为可能与“兴趣丧失”有一定关系。有关灵长类动物分离的研究颇多，大部分涉及幼仔和母亲的分离，而不是成年动物问的分离。但抑郁性障碍一般罕见于儿童，故以上述资料来支持人类抑郁性障碍的病因理论尚值得怀疑。孤养模型或分养模型可作为抑郁性障碍的孤独、社会交往减少及异常的模型。

３．６其他如利用动物相互咬杀、等待行为、昼夜节律颠倒等来建立慢性应激动物模型，但目前已很少单独使用。

综上所述，目前慢性应激动物模型有多种方法，通过这些动物模型有利于我们探讨各种应激对机体的影响，并且大部分用来探讨抑郁症的病因、发病机制以及抗抑郁药物的筛选和疗效。近年来，慢性应激动物模型得到了极大的发展，使其效度及信度均都得到很好的提高，但仍不能完全克服假阳性和假阴性。目前，国外学者广泛采用慢性应激模型来制造动物的抑郁状态进而探讨抑郁症的病因和抗抑郁药的作用机制及效果，因此，对慢性应激动物模型准确有效的评价还需要有更全面的的指标来验证，比如应用神经影像学和神

４小结和展望

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附５

经电生理的研究结果。慢性应激动物模型可以考虑从幼年Ｉａｌｃｄ丽ｔｌＩ山规嘲５ｅｄ

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开始建立模型以便能够更加全面的研究慢性应激对在不同ｒ峭ｉｎ哦ｂｎｉｎ

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发育时期的影响。随着科学技术的发展，期望不远的将来，Ｂ劬脑，２瞄，１７５（２）：２３３—２４０．

有更符合临床标准的慢性应激动物模型及模型评价方法的１ｌ

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精神病学讲座光碟和书籍出版

喻东山主讲的“抗抑郁药的作用原理和选择”ＤＶＤ光喻东山收。另有售：喻东山主讲的。抗精神病药的选择和联

碟。将于２０１０年２月份由江苏音像出版社出版，共３张，６小用”ＤＶＤ光碟ｌ张（２５元）、“喻东山精神药理深度解析一

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址：２１００２９南京市广州路２６４号南京医科大学附属脑科医院

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