一位"大神"从事合成工艺研发工作三年的体会(上)

时间过得真快！ 转眼之间我已经在Bristol-Myers Squibb从事有机合成工艺优化(process R&D)工作三年了，这三年，感谢公司的栽培，我顺利完成了从学校毕业生到有机合成工艺优化专家的转变。因为此前我一直都在学校读书，这个转变对我个人而言也是真正实现学以致用的开端，我在此把三年来的经历和体会作个总结，兴许新的有机合成化学毕业生看了能有所得。

2004年三月，我刚入公司第一天，我就被安排做新API的路线优化和第一批临床原料的合成，虽然这只是一个四步的合成工艺，但在不到三个月的时间，我完成了从最佳工艺路线的挑选，建立各步合成反应中控标准，定型API分离方案，下车间放大生产(1.5kg, 50L) 的所有工作，就这样在很短的时间内对工艺优化所牵涉到的各方面问题有了全面接触，例如如何挑选API路线 (我学到的第一课是最短的不一定是最好的)， 如何运用统计学原理迅速地优化多变量反应，如何运用自下而上的原理帮助确定分离方案，如何处理收率和质量的关系，如何检验工艺的可重复性等等。

现在回想起来，这是一个学习强度非常高的时期，一方面我得做大量实验优化各步工艺，提高我运用合成化学理论知识解决实际问题的能力；另一方面我得迅速熟悉PR&D各部门间交流对话的机制和快节奏的决策过程， 定出符合FDAcGMP工业标准的生产放大方案并付诸实施。从我这最初三个月的经历来看，我们部门实行的是通过压担子--在完成任务的同时完成对新人的培养的策略，我个人的成长经历说明这一策略是非常成功的。 当然，成功实施这一策略的前提条件是部门内有很好的团队精神，新手能及时地得到资源上，人际关系上的帮助。 在此我一方面要感谢公司对我的信任，让我直接负责新API的工艺研发，另一方面，我也要向我的很多同事致以由衷的谢意！我能迅速胜任重担是和他们对我的无私的指导和帮助分不开的。从我个人成长来说，我深切体会到不管在哪里，多做少说是新手树立良好第一印象适应公司氛围的关键，不管是老中老美，大家总还是尊重勤恳干活的人的。

在完成了第一个项目后，领导征询我的意见是否愿意领兵做一个重要的中间体工艺放大工作。这个项目和第一个完全不同，反应了有机合成工艺优化工作的极具挑战性的另一侧面，即如何啃下硬骨头。第一个项目事务繁杂但技术难度并不大，其中的挑战性在于如何依据实际情况分清工作主次，在有限的时间内作出合理决策。这第二个项目的核心内容是技术攻关，即如何将一个非常复杂的化学反应优化放大，完成三百公斤规模的生产。值得一提的是，这个放大生产是要在外包商的车间完成，这其中就还牵涉到如何顺利完成技术转移的任务。当时我工作了还不到四个月，确实并没有体察到完成这个任务所要求的方方面面的能力，只因为对这任务的技术上的挑战性充满兴趣，二话没说就接受了。现在回想起来，那时真有点不知天高地厚，豪气干云的意思，根本没想过万一做不下来会如何如何。

这个中间体的合成包括了三个主要步骤：

先是高温(140摄氏度)下进行三加二环加成反应得到消旋产物的dimer，然后将dimer转化成消旋性产物，最后将消旋性产物拆分成所需的旋光性对映体。

在我接手之前，通过多批次的办法已经合成过40公斤，这时的平均收率在16%左右。但我的任务是要生产300公斤。从前的工艺是行不通的。主要的问题有：高温下的环加成反应重复性差，收率和立体选择性变化幅度大；需进行两步分离，而消旋性产物盐的分离有极大难度(当时用了两天的离心时间)；最后拆分工艺也不稳定，析出的晶体的旋光纯度随结晶时间的延长而逐步下降。

所以要顺利实现这个放大，我必需解决这三个技术难题：1，如何确保高温反应的高收率和重现性；2，如何解决中间体的分离难题或者更进一步干脆省略中间体的分离步骤；3，如何建立稳定的拆分工艺。

而这三个难题实际上是相关的，第一个难题的解决是解决第二个和第三个难题的基础。明确这个关系后，我们三人攻关小组现聚焦第一关。我们利用了在线红外波谱仪详细研究了高温下环加成反应机理，搞清了反应物配比，浓度，溶剂成分，温度和升温速率等变量对主反应和几个副反应的影响，把反应实时收率从80%提高到95%左右，同时实现了高重复性。第一步的高收率也意味着在这一步产生较低杂质，这样为省略中间体的分离(纯化)步骤奠定了基础，也为建立起稳定的拆分工艺提供了良好原料。就这样，我们用了近五个月的时间，把一个两步分离，平均收率16%的工艺改进成一步分离，单反应罐操作，平均收率30%的稳定工艺，并顺利地实现了对外包商的技术转移和规模生产。

在优化这一复杂反应过程中，方法论方面我有两点重要体会，第一，在技术攻关时，一定要站在战略性的高度来详尽分析各个矛盾，找到主要矛盾，集中所有资源先解决主要矛盾，只有这样才能高屋建瓴，事半功倍；第二，在提高解决具体技术问题技巧时，一定要牢记“工欲善其事，必先利其器 ’的古训；在现代科研实践中，我的理解是这意味着用最合适的仪器去获得最可靠的数据。以对高温下环加成反应机理研究为例，如果没有在线红外波谱仪，这项工作肯定要持续更长时间。

现代应用研究往往是多人合作，如何处理好科研实践中的人和人的关系是每一个从业者要天天面对的任务之一。 我的体会是一方面要互相尊重，另一方面要实事求是，直言敢谏。 这二方面是相辅相成的。互相尊重是要对他人劳动有客观合理评价，而不是唯唯诺诺和稀泥，不敢评判，科研工作来不得这些，在一个这样快节奏的研发机构中，如果一个团队成员间是和稀泥的态度，那么这个团队是不可能高效优质地完成任务的；实事求是，直言敢谏的态度实际上正是重视他人老动成果的具体表现。对如何做同一件事，每个人都会有自己的想法，只有大家都能畅所欲言，最后才能择优而用。而直言敢谏是一定要遵循就事论事的原则，不能搀杂任何个人感情色彩。这样提出的建议往往是建设性的容易被接受。

在科研交流中尊重他人的另一具体表现是在准备交流资料时。科研实践中工作量最大的任务往往是获取数据，而数据又是一切分析决策的基础，是技术交流的主要内容。正因为数据是这么重要，每个科研人员都应该欢迎对数据获取过程进行详尽检查。我的体会是在交流时，一定要树立这种欢迎检查的观念，而在准备交流材料时，要尽量选择易于检查的形式。我从前一直重内容而轻形式，实际上这个观念是要不得的。因为在对选择表达形式的过程中，往往能升华对内容的理解；而合理的表达方式往往是实现高效交流的前提。我们在向外包商技术转移时，从如何表述最佳工艺操作，设备选型要求，到产物表征分析方法，进行了小组内全面讨论，历经6次修改才开始转移。而在这6次修改中，我们又发现了工艺的不足之处并补充实验将工艺完善。当然，对我个人而言，这么个“吹毛求疵”的过程也大大地强化了我应用EXCEL, CHEMDRAW 等软件作图作表的能力。

在经过一年时间锻炼后，我对Process R&D的过程有了个大致理解。这时，我已逐步体会到在研发中树立全局观站到战略高度分析决策的极端重要性。因为Process R&D在制药工业届是提供临床研究物质基础的关键部门， 下游临床研究部门制定研究计划，招聘临床对象都得知道何时有药，Process R&D就得做到一言九鼎，何时能供何药来不得半点含糊，这样，规划管理一个复杂多步的合成项目的难度真是随步数加长而呈指数性增长，真是需要运筹帷幄，决胜千里之外。

差不多两年前，我们有一新药需进入临床，药化路线要22步，如何确保供应成了我们部门的一大挑战。显然，就算能用药化路线供最初毒理实验用药，后期临床用药必需另辟稀径。部门高层就这样未雨绸缪，早早地组织精兵强将进行新工艺研发。我当时也主动请樱，加入这个团队，一方面是因爱啃硬骨头，想看看自己所设计的路线究竟任何，另一方面更重要的是想了解学习这么管理复杂的项目的研发。

两年一转眼就过去了，我们团队完成了一期毒理，二期药物稳定性测试用药的供应，项目是阔步前进，因为下游部门胃口大增，而我们团队的压力更是有增无减。这时，在确保现有路线顺利放大的同时，如何最大限度利用资源开辟新路线已是十万火急。虽然我不是项目领导，我也能体会到要理清其中千头万续，按时保质完成各项任务的难度。就这样，这两年，旁观侧击，我感到自己对研发工作的很多问题的认识又有进一步提高。例如，如何处理近期和中，远期目标的关系，在制定目标时，又如何做到保守和进取的平衡，对已知的和未知的风险的进行合理评估，如何理顺协调队员个人目标和团队目标关系，等等。

未完……

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编辑：小E