血管内皮细胞糖萼与心血管疾病
中国药理学通报ChinesePharmacologicalBulletin
2008
Aug;24(8):981-4
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◇讲座与综述◇
血管内皮细胞糖萼与心血管疾病
温克1,贺平年2,娄建石’
(1.天津医科大学基础It.学院药理学教研室,天津300070;2.美国西弗吉尼亚大学药理系26505,美国)
中国图书分类号:R-05;R
322.12;R329.2;R341;R540.22;
R977.6
文献标识码:A文章编号:1001—1978(2008)08—0981一04摘要:内皮细胞糖萼是覆盖于内皮细胞表面多种活性成分组成的绒毛状细胞结构。内皮细胞糖萼可调控血管通透性,介导剪切力诱导的一氧化氮释放,通过抑制凝血及细胞粘附发挥一系列血管保护作用。而糖萼的降解可能与众多心血管疾病有关。该文就内皮细胞糖萼与心血管疾病的关系作一综述。
关键词:糖萼;内皮细胞;心血管疾病
血管内皮细胞是衬于血管内壁的一层连续扁平细胞,作为心血管系统的重要屏障,将血液与组织分隔开来。其结构及功能的变化与许多心血管疾病的发生发展有关。而位于血管内皮细胞管腔膜侧,覆盖着一种富含多糖的绒毛状细胞结构:内皮细胞糖萼(glycocalyx)¨’21(F培1)。大量研究发现,在生理条件下,糖萼具有维持血管通透性,抑制细胞间粘附等血管保护作用;而在心血管疾病过程中,存在着糖萼的破坏。这使得糖萼对内皮细胞的影响以及糖萼与心血管疾病的相关性研究受到人们的关注。本文就目前糖萼与心血管疾病的关系的研究进展作一综述。
Fig1
Electronmicrographofagoatcoronary
capillary
stainedwimAlcianblue
1
内皮细胞糖萼的概述
内皮细胞糖萼由内皮细胞合成并分泌的众多分子组成。
主要包括蛋白聚糖,氨基葡聚糖,膜糖蛋白及相关血浆蛋白。
收稿R期:2008—02—13,修回日期:2008—05—24
作者简介:温克(1974一),男,博士生,讲师,研究方向:心血管药
理学,E—mail:kewer/2@yahoo.COrn;
娄建石(1954一)。男,教授,博士生导师,研究方向:心血管药理学,通讯作者,Tel:022-23542686,E・mail:jianshilou
@sina.corn
其中蛋白聚糖作为糖萼的主要骨架蛋白可维持氨基葡聚糖链与内皮细胞的联系。氨基葡聚糖链是糖萼中含量最多的成分,包括:硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、透明质烷及硫酸角质素,降解其中的一些成分可导致糖萼功能的改变。糖萼中还含有大量由内皮细胞合成并分泌的糖蛋白,主要包括内皮细胞粘附分子"1[如E一选择素、P一选择素;整合素;细胞间粘附分子1、2(ICAM一1,-2),血管细胞粘附分子1(VCAM一1)及血小板/内皮细胞粘附分子1(PECAM-1)]及一些影响凝血、止血和纤溶系统的糖蛋白。2糖萼的生物学功能
2.1调节血管通透性内皮细胞糖萼位于血液和内皮细胞
之间,通过限制液体和某些分子由内皮细胞膜转运,维持体
液平衡,是维持血管通透性的主要因素之一”1。Van
Harren
等心3观察了大鼠肠系膜动脉内皮细胞糖萼对荧光标记的不同分子量的右旋糖酐的通透情况,研究发现较大的分子不能透过糖萼,而较小的分子容易透过糖萼。提示糖萼可以发挥分子筛的作用,影响血管的通透性。但是分子大小并不是唯一的影响因素,由于多数氨基葡聚糖链含大量硫酸基团,因此内皮细胞糖萼带负电荷,此特点决定了该结构对带电荷物质通透的选择性。研究显示,使用硫酸鱼精蛋白中和带负电的糖萼町增加细胞对白蛋白的摄取∞J。
糖萼的某些成分受血流的剪切力及血液中某些物质的影响可发生脱落,同时内皮细胞又可以合成新的糖萼,两者处于动态平衡之中,以维持糖萼的完整性。但在疾病过程中或外源性物质(链霉蛋白酶、透明质酸酶等)刺激下,糖萼的结构会受到破坏,同时伴随血管通透性的增加旧1。且此种变化与主要影响通透性的结构——细胞问连接无关。此发现为血管通透性研究提供了一个新的思路。糖萼破坏后,外源性给予透明质烷及硫酸软骨素可重建糖萼,抑制血管通透性的增高o“。因此通过重建糖萼有可能对相关疾病的防治发
挥积极的作用。
2.2作为血流剪切力感受器影响NO的产生受血流产生的剪切力的影响,血管壁内皮细胞会发生形态学及功能的变
化,如内源性血管活性物质.NO的释放、细胞骨架的变化。但内皮细胞如何识别剪切力并进一步将机械信号转化为生物化学信号尚不清楚。最近的研究提示糖萼有可能作为内皮细胞剪切力感受器参与这一过程。应用肝素酶Ⅲ特异性的降解糖萼的硫酸乙酰肝素,发现剪切力诱导的内皮细胞NO的产生量明显减少,且此种减少并非由内皮细胞eNOS活性减弱所致哺]。应用透明质酸酶降解糖萼中透明质烷也得到类似结果一J,而降解糖萼其他成分的酶则无此作用。说
明糖萼中的某些成分(硫酸乙酰肝素、透明质烷)有可能具
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有识别及放大血流剪切力信号的作用,并通过一些与细胞膜结合的骨架蛋白将信号传递给细胞的特殊结构,如:通过与细胞膜穴样内陷(caveolae)结合的磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican)调节NO的产生;通过与肌动蛋白细胞骨架连接的多配体蛋白聚糖(syndeean)诱导细胞骨架重组。2.3血管保护作用
2.3.1抑制凝血过程在正常生理条件下,内皮细胞糖萼包含一系列重要的抗凝血物质,如抗凝血酶Ⅲ(ATIll),肝素辅因子Ⅱ、血栓调节素及组织冈子通道抑制剂(TFPI)。1…。ATlll是凝血因子IIa及xa、IXa的强效抑制剂。通过与硫酸乙酰肝素的特异位点结合,可明显增强自身抗凝血酶活性。血栓调节素是内皮细胞表达的含有硫酸软骨素的蛋白,可与凝血酶结合,使后者不仅失去促凝血活性,而且由促凝物质转化为抗凝血物质,可激活重要的抗凝因子——蛋白C。而TFPI是凝血因子Ⅶa及xa的抑制剂,该物质通过硫酸乙酰肝素与糖萼结合而发挥作用。而正是因为这些位于糖萼的凝血抑制因子,使正常的内皮细胞具有抗凝血的特性。2.3.2抑制细胞粘附尽管糖萼中含有多种细胞粘附分子,但生理条件下血液中红细胞、白细胞、血小板并不与血管内皮细胞发生粘附。在体微循环研究发现,血管内皮细胞与血液中红细胞之间存在一段空隙一隔绝区(exclusionzone)。而在糖萼受到破坏后此隔绝区明显变窄,并出现血小板、白细胞与内皮细胞的粘附…’”1。提示,完整的糖萼可抑制细胞粘附。目前认为,生理条件下,糖萼中的氨基葡聚糖链及一些可溶性成份可能屏蔽粘附分子,阻止白细胞与内皮细胞相互作用。而一些可降解糖萼的刺激因素,如:特异性酶、炎性细胞因子、缺血/再灌注损伤,可以暴露糖萼巾的粘附分子,促使血细胞与内皮细胞相瓦作用。而外源性给予硫酸乙酰肝素或肝素恢复糖萼,能够减少病理条件下白细胞在内皮细胞表面的游走、移动及粘附u“。这叮能是此类物质作为保护动脉内皮的药物抗动脉粥样硬化的机制之一。
糖萼除可以影响凝血过程,抑制细胞间粘附之外,还可通过蛋白聚糖与一些特殊的代谢酶相互作用,如:脂蛋白脂酶,参与脂蛋白代谢;细胞外SOD,可将超氧阴离子转化为过氧化氢,有助于减少氧化应激损伤,发挥血管保护作用。3糖萼与心血管疾病的关系
对于正常的血管,内皮细胞糖萼能维持正常的血管通透性,感受血流剪切力信号,抑制门细胞与内皮细胞粘附,发挥多种血管保护作用。若此结构被破坏,糖萼的这些保护作用就会减弱。近几年,越来越多的证据表明,糖萼的变化与一些心血管疾病的发生发展有密切的关系。3.1糖萼与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化的形成涉及多方
样硬化的危险因子,OX-LDL对糖萼的破坏可能是高脂血症导致动脉粥样硬化的主要原因。
动脉粥样硬化多发生在剪切力较低的血管。Van
den
Berg等。13‘利用长期高脂饮食小鼠为实验模型,观察动物体内粥样硬化高危险区(颈动脉窦)及低危险区(颈总动脉)糖萼及动脉内膜-中膜厚度比率(1MR)的变化。研究显示,与低危险区相比,高危险区内动脉内皮糖萼厚度减小,同时IMR增加,两者呈负相关。而IMR增加通常可以用来评价动脉粥样硬化的程度,上述结果提示高脂饮食诱发的动脉粥样硬化与病变部位糖萼减少及IMR增加有关。同时发现即使在健康小鼠,高危险区颈动脉窦,其糖萼的厚度比颈总动脉更薄。随着剪切力的增加,内皮细胞糖萼内透明质烷、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素的含量逐渐增加,导致高剪切力部位糖萼厚度较大。而低剪切力部位内皮细胞糖萼厚度较小,因此有可能导致血管保护作用的减弱,细胞粘附的增加以及脂质的沉积,使此部位更易发生粥样硬化。同时发现,IMR的增加主要是内膜的明显增厚,巾膜则无明显变化,如前所述,糖萼的减少可增加内皮细胞通透性,可能IMR的增加本身就是糖萼受损通透性增加的结果。目前内皮细胞糖萼的变化可能是能够检测到有关血管壁损伤的最早的指标之一,因此糖萼可以用作心血管疾病的标志物,用于动脉粥样硬化等疾病的早期诊断。
3.2糖萼与糖尿病心血管并发症糖尿病并发症是糖尿病致死致残的主要原因,其中心血管并发症足最常见,糖尿病患者发生心血管病变的机率明显高于非糖尿病患者。研究显示,作为糖尿病的主要特征,高血糖可商接破坏内皮细胞屏障功能,增加血管通透性,破坏一氧化氮合酶功能11“,提示高血糖有可能通过损伤内皮细胞糖萼导致这一系列变化。
Nieuwdorp
15]等通过外源性给予葡萄糖方法,观察急性高血
糖症对健康志愿者血管功能及糖萼的影响。研究显示急性高血糖导致血管功能失调,表现为血流诱导的血管扩张(FMD)明显减弱;同时发现血浆中透明质烷水平增加,提示存在糖萼的降解。为进一步明确糖萼是否与糖尿病并发症有关,应用正交偏振光谱成像技术观察糖尿病人舌下毛细血管糖萼的变化显示:糖尿病患者糖萼的含量仅为健康对照组的一半,同时患有微白蛋白尿的糖尿病病人糖萼的数量更少,而微白蛋白尿可作为内皮细胞损伤的一个标志。上述研究说明,糖尿病人存在糖萼的损伤,在同时合并微白蛋白尿时损伤更加明显,提示糖萼的损伤与糖尿病心血管并发症密切相关。
3.3
糖萼与缺血/再灌注损伤许多组织、器官均可发生缺
血/再灌注损伤,』£严莺程度及I临床表现尽管有明显区别,但存在着一共同的病理变化,即微血管功能失调|1“,表现为内皮细胞肿胀,血管通透性增加,白细胞粘附、迁移。研究发现,豚鼠心肌缺血/再灌注时出现内皮细胞糖萼的破坏,并进一步导致内皮细胞功能的变化,表现为内皮依赖性的冠脉扩张作用减弱,此种功能上改变有可能是因为糖萼作为调节NO生成的感受器发生破坏后,导致NO产生减少所致。而心肌缺血预适应或SOD可阻止上述变化…1。在肠缺4/再
面因素,如:高脂血症(主要为血浆LDI。水平较高),血管壁剪切力的异常,内皮细胞受损等。而内皮细胞糖萼的破坏可能与此病变有关。
氧化修饰的低密度脂蛋白(OX.LDL)是动脉粥样硬化的一个重要的危险因素。给予动物OX.LDL,剂量相当于动脉粥样硬化病人体内的水平,可导致血管内皮细胞糖萼的破坏,并促进白细胞与内皮细胞的粘附¨“。提示作为动脉粥
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灌注模型上也发现肠系膜静脉糖萼结构的改变¨“。而别嘌呤醇或肝素可通过抑制结合在糖萼上的黄嘌呤氧化还原酶活性,减少内源性ROS的产生,减弱缺8/再灌注对糖萼的影响¨…。说明缺血/再灌注过程中,ROS的产生是内皮细胞糖萼损伤的一个主要因素。这为抗氧化剂用于抗缺血/再灌注损伤治疗提供了新的理论基础。研究亦发现,补充外源性透明质烷、肝素可恢复内皮细胞糖萼,或通过给予百日咳毒素抑制G蛋白诱导的氨基葡聚糖链的脱落,均可减弱缺血/再灌注损伤。,说明可以通过影响内皮细胞糖萼的结构影响缺血/再灌注损伤的过程。3.4糖萼与血栓栓塞性疾病
由于抗凝血物质的存在,完
整的糖萼具有抑制凝血、抑制血小板内皮细胞粘附的功能,是维持血液正常流动状态的基础。血栓栓塞性疾病的根本原因就是一系列高危因素对内皮细胞的损伤,导致凝血系统的激活。内皮细胞糖萼是与血流接触最前沿的屏障,当血液循环中出现高脂、高糖、高粘、高剪切力时就会先于内皮细胞其他结构而受到损伤,因此有可能导致血栓栓塞性疾病的发生。实验性研究亦发现特异性的破坏糖萼可导致血栓的形成及血小板一内皮细胞粘附【1“。但是尚缺乏临床研究的相关报道。
综上所述,内皮细胞糖萼在生理条件下发挥着重要的血管保护作用,包括维持正常血管通透性,介导NO释放,抑制凝血,抑制白细胞、血小板粘附等。在心血管疾病中,存在着内皮细胞糖萼的破坏,恢复糖萼有助于疾病的缓解。作为内皮细胞的重要屏障,维持糖萼的完整性即是保护内皮细胞的有效方式之一。常用的保护血管内皮的药物,如:硫酸多糖类药物、抗氧化剂等,即具有修复糖萼或减少糖萼损伤的作用。目前,有关内皮细胞糖萼的临床研究较少,在体的观测手段主要为内皮细胞糖萼总容量的检测,而缺乏对大血管内皮细胞糖萼的直接可视性观察,因此需要一些更有效检测方式。相信随着研究的深入,糖萼有可能成为心血管疾病早期诊断的标志物,而有关糖萼的治疗可能成为防治心血管疾病的一个新的途径。
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热休克蛋白与神经保护
马波,张建军,刘耕陶
(中国医学科学院・北京协和医学院药物研究所,中草药物质基础与资源利用教育部重点实验室,北京100050)
中国图书分类号:R329.25;R341;R743.31;R977.6感。脑缺血可以引起半暗带组织发生迟发性神经元死亡,而期间光镜观察神经元无异常。在脑缺血发生后,脑血流、细胞ATP水平和离子平衡逐渐恢复,其中缺血区ATP含量变化规律一直是脑中风研究的基础。目前认为短期脑缺血后脑组织的ATP含量迅速下降,再灌注后ATP含量又在较短时间内完全或部分地恢复。也有研究证实ATP水平的恢复并不是一个单相的过程,恢复后会再次出现能量衰竭的现象,称之为继发性能量衰竭。尽管缺血区脑血流和ATP水平能够恢复,然而,Kokubo等¨。o研究表明:在迟发性死亡神经兀中蛋白质的生物合成在翻译阶段持久地处于抑制状态;Pasehen等"o的研究又表明蛋白合成抑制的神经元将以缓慢的方式最终死亡。Hossmann等p1进一步证实在能够存活的神经元中蛋白翻译的抑制是暂时的,但对于迟发性死亡神经元却是持久的病理事件。因此,目前认为神经元的蛋白
文献标识码:A文章编号:1001—1978(2008)08—0984—04摘要:对脑中风患者,治疗时给予神经保护剂能挽救半暗带(penumbra),改善患者预后。缺血区ATP匮乏是脑损伤的始动因素,而神经元内蛋白质翻译停滞是脑缺血引起迟发性神经元死亡的标志。研究认为Hsp70高表达处于神经保护通路的上游关口,可以对抗缺血区的两大变化:蛋白质翻译停滞和ATP供给匮乏,抑制细胞凋亡和坏死,其机制与Hsp70参与蛋白折叠,抑制异常蛋白聚集,减少细胞毒性相关。因此,研究诱导Hsp70蛋白表达的药物对脑缺血的保护作用、阐明Hsp70诱导剂保护神经元的机制是很有意义的。
关键词:HspT0;脑缺血;神经保护;蛋白翻译
脑血管疾病居我国3大死亡原因之首(脑血管病、心脏病、癌症),其中脑中风占60%~80%,是一种高致残、高复发的疾病,严重危害人们的生命健康和生存质量。对脑中风患者,治疗时给予神经保护剂能挽救半暗带,改善患者预后。因此,神经保护剂的研究多年来一直引人注目。
1蛋白合成抑制是脑缺血引起迟发性神经元死亡的标志
大脑几乎无能量储备,所以脑组织对缺血、缺氧十分敏
合成被抑制足脑缺血引起迟发性神经元死亡的标志。2蛋白质翻译停滞与迟发性神经元死亡
在蛋白合成的翻泽水平,大多新生的多肽需要经过一个限速障碍,折叠成独特的三维构象,成为功能蛋白质。而由于新生多肽链的疏水片断暴露,所以在疏水力的作用下新生多肽链高度倾向于分子内的错误折叠和分子问的聚集。因此,蛋白折叠过程一般需要:伴侣分子,如热休克蛋白70(Hsp70);辅助伴侣分子,如Hdjl和细胞的ATP供给。否
收稿日期:2007—12—13,修回日期:2008—03—06
基金项目:国家重点基础研究发展规划(973规划)资助项目(No
2007CB507400)
则,新生的多肽将异常聚集,使蛋白质的翻译停滞,并产生很高的细胞毒性。“u等∞1通过电镜观察到在迟发性坏死神经元巾有大量能够被乙醇磷钨酸标记的蛋白聚集物,并证实此蛋白聚集物由异常蛋白质组成。总之,脑缺血引起短期的ATP匮乏造成神经元内蛋白质合成在翻译阶段长期处于停滞状态,大量异常蛋白聚集,影响神经元功能,产生细胞毒性,最终导致了迟发性神经元死亡。
3
作者简介:马波(1974一),男,博士生,Tel:010-63165190,E-mail:
tjmb03@imm.ac.cn;
刘耕陶(1932一),男,中国工程院院士,博士生导师,Tel:
010-63165178。Fax:010-63017757。E-mail:liugt@imm.ac.
Cn
Hsp70与神经保护
Endothelialglycocalyxandcardiovasculardisease
WENKel,HEPing.nian2,LOUJian.shil
(1.DeptofPharmacology,BasicMedical
2.Dept
College
TianjinMedicalUniversity,Tianjin
Virginia
300070,China;
ofPharmacology,WestUniversity,26505,USA)
Abstract:Endothelial
glycocalyxis
a
hairy-like
structurecovered
glycocalyxmaybeassociatedwithmanycardiovasculardiseases.
Inthisreview,therelationshipbetweentheendothelialglycocalyxandKey
theendothelialcellsurface,whichconsistsofmultiplefunctionalelements.Ithasbeenprovedthat
glycocalyx
call
regulate
vascu-
cardiovaseulardiseasewillbediscussed.
words:glycocalyx;endothelialcell;cardiovasculardisease
larpermeability,mediateshear—inducedreleaseofNObyendo-thelialceils,and
exert
widearrayofvasculoproteetiveeffectsvia
inhibitionofcoagulationandleucocyteadhesion.Degradationof