土木工程学年论文

目录

第一章 配合物的定义及分类...................................................................................... 3

1.1 配合物的定义............................................................................................... 3

1.2 配合物的分类............................................................................................... 3

第二章 药用金属配合物.............................................................................................. 4

2.1 铂类抗肿瘤药物........................................................................................... 4

2.2 钌类抗配肿瘤合物....................................................................................... 4

2.3 钛类抗肿瘤配合物....................................................................................... 5

2.4 锗类抗配肿瘤合物....................................................................................... 5

2.5 有机锡配合物............................................................................................... 6

2.6 钯配合物....................................................................................................... 6

2.7 镓配合物....................................................................................................... 6

2.8 稀土配合物................................................................................................... 7

第三章 金属配合物的制备方法.................................................................................. 7

第四章 金属配合物的表征手段.................................................................................. 8

第五章 药用金属配合物发光性能的研究进展.......................................................... 8

5.1 化学发光分析法的定义及特点................................................................... 9

5.2 化学发光分析法在药用金属配合物分析中的应用................................... 9

第六章 前景与展望.................................................................................................... 10

药物与金属离子的配位作用

及其发光性能研究

李忠琳

西北师范大学化学化工学院 兰州 730070

摘要：本文在记述金属配合物定义及分类的基础上，对金属配合物的种类、医药价值及其制备方法做了简单介绍，并且重点论述了金属配合物的表征手段和发光性能研究，最后还对其在医药抗癌方面的前景进行了展望。

关键词：药物配合物，金属配合物，发光

第一章 配合物的定义及分类 1.1 配合物的定义

配位化合物（简称配合物，即络合物）是由可以给出孤对电子或多个不定域电子的一定数目的离子或分子（配体）和具有接受孤对电子或多个不定域电子的空位的原子或离子（中心原子）按一定的组成和空间构型所形成的化合物。配离子，它是由一个金属阳离子和一定数目的中性分子或阴离子以配位键结合而成的复杂离子。例如：硫酸四氨合铜、四碘化汞酸钾等。也可是由一个简单的金属离子（少数情况下为中性金属原子）与一定数目的阴离子或中性分子以配位键而成的中性配合分子，如二氯二氨合铂、四羰基合镍等。配位体中具有孤对电子并以配位键与中心离子直接相结合的原子叫配位原子，它通常是电负性较大的元素的原子例如N 、O 、S 、F 、Cl 等，另分单齿配位体，如NH 3、H 2O 等，还如乙二胺。

M ——中心原(离) 子

L ——配(位) 体

M ←L ——配位键

配合物含有中心原子M 和若干配位体（简称配体，ligand ）L 。M 可为金属原子或正离子，L 通常为含有孤电子对的分子或负离子。M 和L 之间通过共价键相连，构成该共价键的共用电子对由配体的孤电子对提供；这种共价键称为配位键（coordination bond），配体中提供孤电子对的原子称为配位原子。

1.2 配合物的分类

参加化学反应配位化合物可分成传统配位化合物及有机金属化合物。传统配位化合物由一个以上的配离子（也叫离子复合物）形成，配位键中的电子“几乎”全部由配体提供。典型的配体包括H 2O 、NH 3、Cl −、CN −和en -。例如：[Co(EDTA)]−、[Co(NH3) 6]Cl3、[Fe(C2O 4) 3]K3和[Cr(H2O) 6]Cl3。

有机金属化合物指含有金属-碳化学键的化合物，配体为有机基团（如烯烃、炔烃、烷基、芳香环）或性质类似的化学品，如膦、氢负离子、一氧化碳。例如：(C5H 5)Fe(CO)2CH 3、Fe(CO)5、Cp 2TiMe 2。

第二章 药用金属配合物

二十世纪以来，肿瘤已成为人类健康的主要杀手，是仅次于心血管病的人类第二大死因。化疗是治疗肿瘤的重要手段，60年代末，顺铂(Ⅱ) 抗肿瘤作用的发现及临床应用，开辟了金属配合物抗肿瘤药物研究的新领域，随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗肿瘤活性的金属配合物不断被合成出来。目前运用于临床的数十种化疗或辅助抗肿瘤药物中，只有部分肿瘤的治疗取得了较高的治愈率，但大多数药物只限于缓解病情。近几十年来，国内外在该领域的研究范围已十分广泛，并将继续成为当前和今后研究的前沿和热点。

2.1 铂类抗肿瘤药物

金属抗肿瘤药物是一类新型的抗肿瘤药，其作用机制与传统的有机药物不同，随着人们对铂类药物的抗肿瘤作用机制的进一步研究和了解[1], 第一代铂族抗肿瘤药物顺铂(C isp L at I n) 、第二代铂族抗肿瘤药物卡铂(C ar b oplatin) 、第三代铂族抗肿瘤药物奥沙利铂(O xaliplatin) 分别于1978年、1986年和1996年先后上市，铂族金属药物成为当前最为活跃的抗肿瘤药物研究和开发领域之一。

2.2 钌类抗配肿瘤合物

钌类配合物是国际上公认的最具发展潜力的抗肿瘤药物[2]，是继铂之后最有希望成为活性高、毒性低的金属之一。目前已有上百种钌的配合物被合成出来。1987年K eppler 合成了I cr ，在体内的抗肿瘤试验取得了令人惊喜的结果，如对

p388白血病的最佳t/c值达194，对W alker256肉瘤的最佳t/c值达230。另外还对b16黑色素瘤、S croma180腹水癌、E hrlich 腹水癌、M ac15a 直肠癌以及鼠结肠癌都有很好的效果。A lessio 于1998年合成N amfa ，它是第1个进入临床的钌配合物。1999年在阿姆斯特丹的癌学会进入Ⅰ期临床试验，后又进入Ⅱ期临床实验。它对肺癌、M ca 乳腺癌等的转移表现出特别的活性，但在杀死原发性肿瘤细胞方面的能力较差，在体外也不表现出活性。K p1019[3]是继N amfa 之后第2种进入临床试验的钌配合物，对原发性直肠癌和L ewis 肺癌显示出突出的活性，对p388体系的最佳t/c值为160，对S tockholm 腹水癌的最佳t/c值为250。现在正在进行Ⅰ期临床试验，效果很好，有望进入下一期的临床实验。

2.3 钛类抗肿瘤配合物

钛的化合物是人们较早研究的非铂类金属抗肿瘤药物[4]。B udotitane 是第一个进入临床研究的过渡金属抗肿瘤药物。1979年，K opf 发现二氯二茂钛(Ⅳ) 具有抗肿瘤活性[5]，现已进入Ⅱ期临床试验。它可用于胃肠癌、肾癌和乳腺癌等肿瘤的临床使用，但对脑癌和头颈部癌却无作用。K eppler 在1982年首先发现二乙氧基双(1-苯基-1,3-丁二酮) 合钛(Ⅳ)(B udotitane) 具有抗癌活性，于1986年在德国进入Ⅰ期结肠癌的临床试验，现已完成Ⅱ期临床研究，它对腹水癌和固体肿瘤有很好的活性，在治疗结肠癌方面比5-氟尿嘧啶的疗效还要好。

2.4 锗类抗配肿瘤合物

自1971年日本学者浅井一彦发现药物G e 132具有广谱抗肿瘤活性以来，在对有机锗络合物[6]抗肿瘤活性方面的研究取得很大的发展。通过研究，人们发现饱和烃基锗类化合物的毒性很小。根据国内外资料报导，G e 132的酰胺衍生物、二甲基锗卟啉络合物、螺锗、锗酰胺倍半氧化物、有机酸锗铬合物等对于胃癌、肺癌、子宫颈癌、乳腺癌等都具有一定的疗效。1974年R ice 等人合成出具有抗肿瘤活性的螺环锗化合物(简称螺锗) ，并对其进行了生物活性研究，1982年S lavik

等人报道螺锗具有抑制各种肿瘤增殖的活性，它是治疗白血病的有效药物，现已运用于临床。

2.5 有机锡配合物

1972年B rown 首先发现P h 3SNOOCCH 3具有抑制小鼠肿瘤的生长作用，随后 C rowe 报道了一些二烃基锡衍生物具有抗肿瘤活性以来，这一领域的研究引起了人们的极大兴趣，80年代后，人们对锡的络合物进行了研究和筛选，发现不仅二烃基类四配位有机锡有抗肿瘤活性，其中有些锡化合物[7]的抗活性比顺铂高出很多，但其缺点是副作用大、抗瘤谱狭窄，目前对其抗肿瘤机理不甚明确。1997年G ielen 等人又合成了二丁基锡芸香酸酯类化合物，结果表明它们对M cf 等9种癌细胞均有较好的抑制作用，优于目前临床应用的M ehotreate 和D oxorubicin 。国内岳淑美等人合成了二烃基环戊醇衍生物，研究表明这些化合物对K b 、H cf 和B el 肿瘤细胞均有很好的抑制作用。

2.6 钯配合物

1984年G ill 合成了对s-180具有抗肿瘤活性的钯配合物[8]以来，相继出现了一系列的有抗肿瘤活性的钯配合物的报道，国内也在这方面做了很好的工作，制备出十多种平面型的钯配合物，并通过荧光法研究了钯配合物与DNA 结合作用，已经发现其中[P d(NO 3) 2]和[P d C l 3H 2O ]具有较好的抗肿瘤活性。目前一些钯配合物已进入了临床实验阶段。

2.7 镓配合物 1975 年A damson ,R . H . 等首次发现镓盐对沃科尔肉瘤、实验性肉瘤具有抗细胞增殖活性 , 接着对人体肿瘤进行了临床研究, 显示出其具有特定的抗肿瘤活性，在镓的化合物中，以硝酸镓的活性最好。目前，硝酸镓[9]已经通过了Ⅱ期

临床试验，对淋巴腺癌和膀胱癌有很好的活性，对骨和软组织肉瘤也有一定的疗效，但对黑色素瘤、转移性结肠直肠癌、头颈肿癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌没有观察到特殊的活性。三(8-羟基喹啉) 镓(K p 46) 有很强的抗癌性能，该化合物虽口服使用比氯化镓的生物有效特性好，但毒副作用也比较高。研究表明镓(Ⅲ) 盐抗癌作用的主导机理是在较宽的系统范围内镓盐具有充当化学上不能复位的铁(Ⅲ) 的类似物的特性。

2.8 稀土配合物

稀土配合物以其独特的配位性质和对C a 2+的拮抗作用，引起研究者的广泛关注。最近刘颖梅等人利用维甲酸(一种抗癌药) 和稀土y 、la 、nd 、sm 、eu 、gd 、er 、tm 作用，合成了八种维甲酸稀土配合物。研究表明，该类配合物对人膀胱癌细胞有明显的抑制作用，其活性高于维甲酸。孔德源等人合成了氨基酸类schiff base [10]稀土配合物[11]C 34H 32O 8N 2l CI-nH 2O 。

第三章 金属配合物的制备方法

金属-有机配合物通常采用常规的溶液法，扩散法（包括气相扩散、液层扩散和凝胶扩散）[12]以及水热或溶剂热合成法制备。这三种方法相互补充，有时不同的合成方法能产生具有不同结构和功能的化合物：

﹙1﹚ 常规的溶液法：将选择的金属盐、配体以一定的比例溶解在适当的溶剂中，静置使其自组装产生金属-有机超分子配合物晶体的方法。

﹙2﹚ 扩散法

① 气相扩散：将选择的金属盐、有机配体溶解在适当的溶剂后，对于中性配体，常用易挥发的溶剂（如乙醚）扩散进溶液中使溶液达到过饱和而析出晶体。对于羧酸类的配体，常用气态碱性物质（如易挥发的三乙胺）扩散进溶液中使羧酸脱质子进而与金属离子反应生成金属-有机配合物。

② 液层扩散：将适当的金属盐、配体分别溶解在不同的溶剂中，小心地将一种溶液放在另一种溶液上，两种溶液在接触面通过扩散发生反应而析出晶体。

③ 凝胶扩散：将一种组分（配体）配制在凝胶（硅胶）中，将另一种组分（金属盐）的溶液放置在凝胶上，两种组分通过扩散在交界面上生成产物。

﹙3﹚ 水热或溶剂热法：水热或溶剂热合成是指在密闭体系中，在一定温度和压强下利用溶剂中物质的化学反应进行的合成。

第四章 金属配合物的表征手段

对物质结构的了解将为物质的改性及以后的实际应用的进一步研究奠定坚实的理论基础。因此，对于合成的金属配合物，我们需要准确地鉴定和表征它们，从而得到配合物的组成和结构，然后才能进一步研究其性能和可能的应用。目前确定结构最直接和最有效的测试方法就是X-射线单晶衍射法[13]。对金属配合物粉末或微晶样品可进行粉末X 射线衍射的物相分析。配位聚合物合成产物的其它表征方法包括红外光谱，紫外-可见光谱，荧光光谱、元素分析，TGA 和DSC 以及对功能材料所进行的选择性吸附、光、电、磁、生物活性、催化等性质的测试。

第五章 药用金属配合物发光性能的研究进展

光谱法是研究DNA 与药用金属配合物的相互作用的主要手段[14]。其中主要包括紫外光谱法, 荧光光谱法, 拉曼光谱法. 紫外光谱为吸收光谱, 荧光光谱是激发光谱, 拉曼光谱是散射光谱的一种, 这3种方法各有优点和缺点, 一般是结合使用, 可以起到互补的作用. 随着各种新激光技术如激光倍频技术, 紫外可调谐激光技术[15]等的发展, 将有力推动光谱技术在药用金属配合物与DNA 的相互作用和其他生物大分子结构及其与物质相互作用等研究工作的应用. 所以, 这方面的研

究有着光明的前景! 此外，化学发光分析法在药用金属配合物的相关分析中也得到了一定的应用，本章重点就该方法在药用金属配合物分析中的研究作一评述。

5.1 化学发光分析法的定义及特点

化学发光 (ChemiLuminescence ，简称为 CL) 分析法[15]是分子发光光谱分析法中的一类，它主要是依据化学检测体系中待测物浓度与体系的化学发光强度在一定条件下呈线性定量关系的原理，利用仪器对体系化学发光强度的检测，而确定待测物含量的一种痕量分析方法。化学发光与其它发光分析的本质区别是体系产生发光 ( 光辐射 ) 所吸收的能量来源不同。体系产生化学发光，必须具有一个产生可检信号的光辐射反应和一个可一次提供导致发光现象足够能量的单独反应步骤的化学反应。

化学发光分析法是近30年来发展起来的一种高灵敏的微量及痕量分析法，具有仪器设备简单、操作方便，灵敏度高，线性响应范围宽和易于实现自动化等显著优点。近年来，在改进和完善原有发光试剂和体系的同时，新发光试剂的合成，新体系的开发，与其它技术的联用，尤其是流动注射技术，传感器技术，HPLC 技术及各种固定化试剂技术的联用，更显示出化学发光分析快速，灵敏，简便等优点，也进一步拓宽了化学发光的应用范围，现在已广泛应用于矿物岩石分析、材料分析、环境保护监测、药物分析和临床分析等方面。

5.2 化学发光分析法在药用金属配合物分析中的应用

稀土离子在配位时除了增强配体特性之外，其发光增敏的作用也较强，例如Y egorova [16]报道了在测定药片中的柠檬酸和血浆中的四环素时采用了稀土离子Eu(Ⅲ) 形成的三元配合物，使其发光强度比未配合时配体发光强度提高了17倍，从而成功测定。2004年Chen 等[17]也报道了稀土离子对发光增敏的应用并采用时间分辨发光法 (TRL)在鲶鱼体中检测到四环素类物质。Ibanez [18]根据Eu(Ⅲ)

与四环素类药物进行配位，使其发光性能增强，测定了牛奶中抗生素类药物四环素和土霉素等物质。

除了稀土离子比较容易发生配位反应之外，其他金属离子也经常用于配位研究中，如Cu(Ⅱ), Fe, Co 等。其中Cu(Ⅱ) 的配位能力很强。并且在研究中发现由Cu(Ⅱ) 参加配位的反应中在电化学中相应灵敏，特别是在金属离子对化学发光影响的研究中发现，不同种类的金属离子可以增强或者猝灭发光信号。陈曦小组对于金属离子参与配位时对发光的影响的研究中发现Cu(II)对Ru(bpy)33＋的发光强度有促进作用[19]。基于这一点，将Cu(Ⅱ) 与药物分子结合形成配合物后应用到以Ru(bpy)32＋为发光试剂的毛细管电泳-电化学发光检测体系中，可以使原本发光较弱或者无发光的物质的发光信号增强并得以检测，从而可以使包括电化学发光在内的化学发光方法的检测范围扩大。因此，将金属离子与药物等物质的相互作用研究与化学发光方法相结合，可以使化学发光分析的选择性和高灵敏度得以完美的体现。

第六章 前景与展望

目前的金属类抗肿瘤药物虽为数众多，但真正应用于临床且效果很好的广谱抗肿瘤药物还十分有限，并存在不同程度的毒副作用。为了合成出抗肿瘤活性高，毒性低且没有耐药性的金属抗肿瘤药物，人们已经开始打破传统抗癌药物顺铂结构的限制，开辟了抗肿瘤药物研究的新领域。这些表现在以下几个方面：（1）以金属铂为中心离子，设法通过采用不同性质的载铂配体与铂离子进行作用，研制合成出亲脂性、具有口服活性、多核以及具有空间位阻的金属铂类抗肿瘤配合物。（2）研究者们在改变配体的同时，不仅仅束缚在金属铂的配合物的抗活肿瘤性的研究，使抗肿瘤药物的研究向更宽广的领域发展。（3）在进行金属药物研究的同时，人们也在努力探索致癌和抗癌的机理，设计和合成出新型结构的高效、广谱、低毒、持续时间长的金属抗肿瘤化合物。因此，我们有理由相信，随

着人们对金属配合物的抗肿瘤机理以及其构效关系的进一步认识，人们必将合成

出更多的高效低毒的金属配合物，届时人们不再谈癌色变。

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