儿童噬血细胞综合征的诊断与治疗

主垦丛！』Ｌ星夔匿堂２Ｑ鲣生星！§鲞盒丝主叠静脉Ｑ８ｈ并可同时用３％ＮａＣＩ

１２０

Ｉ～３

・１３・

ｍｌ／ｋｇ，当Ｎａ＋＞

轻肺间质液及支气管周围液可使呼吸窘迫症状好转，肺顺应性改善及气道阻力下降，在用利尿剂１周时往往作用最大。由于利尿剂的应用常会导致低血钾、低血氯甚至代谢性碱中毒，当ｐＨ＞７．４５时有可能导致神经性低通气，治疗中应注意血气及电解质的监测，必要时减少利尿剂用量及增加钾摄入，以后为维持足够生长热卡可每天以１３０～

１５０

ｍＥｑ／Ｌ神经系统症状好转时限制入量即可。

４．７败血症休克与ＮＥＣ时的液体治疗败血症及ＮＥＣ可发展至休克，由于内毒素对心脏的抑制，血管活性物质如ＮＯ、血清素、前列腺素、组胺等的释放导致周围血管阻力降低。血液重新分配致相对性低容量，又因炎症、毛细血管渗漏液体至问质、肠壁、腹膜腔及小肠腔内，当病情进展至ＤＩＣ、血小板减少引起皮肤、黏膜、肠腔出血时可造成严重休克。治疗首先应给予容量复苏，快速推注１０ｍｌ／ｋｇ等渗晶体液

（１０ｒａｉｎ）并可重复应用至组织灌注改善（１ｈ内可用至６０ｍｌ／

ｍｌ／ｋｇ的液量摄入。

４．９先天性肾上腺皮质增生症因缺乏２１一羟化酶，醛固

酮生成不足。患儿严重失钠，典型病例常有脱水、严重低血钠及高血钾症．并伴有代谢性酸中毒等。生后１～３周时常出现失盐危象，治疗需根据脱水程度及电解质失衡情况进行补液，可用较多的生理盐水，必要时可补３％氯化钠，使血钠上升至１２５ｍｍｏｌ／Ｌ，当血钾＞７ｍｍｏｌ／Ｌ时可用葡萄糖

０．５

奴），尿量逐渐增加，意识反应好转为止。治疗过程中最好监测中心静脉压使维持于５－８ｍｍ｝ｋ间，开始扩容时不用白蛋白，新鲜冰冻血浆仅用于凝血功能异常时。

４．８慢性肺部疾病时的液体治疗慢性肺部疾病开始时应适当限制液体摄入，避免容量过多致肺部情况恶化，维持每小时排尿量＞１ｍｌ／ｋｇ，维持血钠水平于１４０

１４５ｍＥｑ／Ｌ

ｇ／ｋｇ及胰岛素０．１Ｕ／ｋｇ，酸中毒时用碳酸氢钠１～

２ｍＥｑ／ｋｇ，补液及补钠常需较长时间，待电解质失衡情况好转后即应用盐皮质激素替代治疗，如用盐皮质激素不能恢复肾上腺皮质功能时可加用糖皮质激素。

即可，因慢性肺部疾病时常有肺液滞留，利尿可不同程度减

儿童噬血细胞综合征的诊断与治疗

盛光耀

（郑州大学第一附属医院４５００５２）

发生．引起血细胞减少。Ｔ细胞、ＮＫ细胞激活辅助细胞，释放趋化因子。既活化巨噬细胞又活化Ｔ细胞和ＮＫ细胞，从而形成自分泌链，导致巨噬细胞持续活化，以致病情逐步

加重。

噬血细胞综合征（ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ，｝玎）Ｓ）又称

噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ

ｌｙｒｎｐｈｏ．

ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ，ＨＬＨ），是一组单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病。本症以儿童病例报告最多。临床上以发热、肝脾肿大、黄疸、出血、全血细胞减少、肝功能异常和凝血障碍、骨髓和其他组织中可发现噬血细胞为特征的临床综合征。分为两型。一是原发性ＨＰＳ，又称家族性ＨＰＳ；二是继发性ＨＰＳ。文献中报道的儿童巨噬细胞活化综合症（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ

ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ

１．２继发性ＨＰＳ通常分成以下三型：（１）感染相关性

ＩＩＰＳ（ｉｎｆｅｔｉｏｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｍｏｐｈａｇａｃｙｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅ。ＩＡＨＳ），大

多由病毒感染引起，故又称为病毒相关ｌａＰＳ（ＶＡＨＳ）；也可由细菌、真菌、原虫等感染引起。（２）肿瘤相关性噬血细胞综合征（ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｈｅｍｏｐｈａｇａｃｙｔｉｃ

ｓｙｎｄｒｏｍｅ，

ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＡＳ）多属于继发性ｌＩＰＳ。

１病因和发病机制

１．１原发性ＨＰＳ为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加重常与感染有关。部分患儿无家族史。目前国际上已确定３种基因缺陷与此综合征有关，主要是穿孔素（ｐｅｒｆｒｉｎ）

基因以及ＭｕｎＣ１３—４（１７ｑ２５）基因和ｓｙｎｔａｘｉｎ１１基因。病

ＭＡＨＳ）。可发生于恶性肿瘤治疗之前或治疗过程中，多见于急性淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤等。（３）其他原因：如幼年性类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、药源性病因等，又称巨噬细胞活化综合征（ＭＡＳ）。继发性ＨＰＳ的病理生理与家族性ＨＰＳ一样．但对其发病机制了解相对较少，继发因素造成机体免疫功能紊乱至关重要。新近研究显示，ＥＢＶ感染后ＥＢＶ的膜潜伏蛋白ｌ（ＬＭＰｌ）表达增强；也有研究发现。ＥＢＶ感染后出现ＩＬ．１８／ＩＬ－１８结合蛋白（ＩＬ－１８ＢＰ）之间失衡，ＩＬｌ８／ＩＬ－１８ＢＰ达４．５以上。上述原因均可导致机体细胞毒Ｔ细胞和巨噬细胞凋亡受阻，细胞毒Ｔ细胞和巨噬细胞增殖与活化，ＮＫ细胞功能缺陷。Ｔｈｌ细胞增高诱生大量的细胞因子。

２病理国际组织细胞协会协作组（ＷＧＨＳ）将组织细胞疾病分类如下。

Ｉ级：朗格汉斯细胞组织细胞增生症；ＩＩ级：非朗格汉斯细胞组织细胞病。包括两类。即原发性ＨＰＳ和继发性

理生理特点为细胞毒Ｔ细胞和巨噬细胞增殖与活化、以及高细胞因子血症，杀伤Ｔ细胞和ＮＫ细胞功能缺陷。穿孔素基因是一种与Ｔ细胞、ＮＫ细胞杀伤靶细胞有关的细胞蛋白质。穿孔素插入效应细胞的细胞膜中使其穿孔，并激发和促进细胞毒Ｔ细胞、巨噬细胞自身凋亡。当穿孔素基因的发生突变时。造成细胞毒Ｔ细胞和巨噬细胞增殖与活化、凋亡受阻、因而造成细胞毒Ｔ细胞和巨噬细胞大量聚集，形成细胞因子风暴（ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｔｏｒｍ）。细胞因子主要有ＩＦＮ．７、ＩＬ－ＩＯ、ＴＮＦ－ｑ、ｓｌＬ－２Ｒ、ＩＬ－６和ＩＬｌ受体拮抗物等。几乎全部临床征象和实验室改变均可归咎于细胞因子的生物学作用。ＴＮＦ—ａ和其他一些因子可引起发热及器官损害，同时ＴＮＦ－ａ、ＩＦＮ．７又可激活巨噬细胞，导致噬血现象

・１４・ＨＰＳ；ＩＩＩ级：与组织细胞相关的恶性疾病，如急性单核细胞自血病、树突状组织细胞肉瘤、单核细胞相关性组织细胞肉瘤、恶性组织细胞病等。这种分类方法对于认识ＨＰＳ的发病机制和指导临床诊断与治疗有重要的意义。本症病理改变主要是单核一巨噬细胞系统中发现良性的淋巴组织细胞浸润．组织细胞呈吞噬现象（噬血细胞），吞噬最多的是红细胞．也可吞噬血小板和白细胞。受累器官为肝、脾、淋巴结、骨髓、中枢神经系统；此外。甲状腺、胸腺、肺、心脏、小肠、肾脏和胰腺等器官亦可受累。３临床表现

（１）早期多有发热，热型波动而持续，可自行下降；肝、脾明显肿大．且呈进行性；约有一半患者有淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结；约２０％的患者可出现一过性皮疹，多伴高热．无特异性；还可出现黄疽、腹水等。（２）中枢神经系统症状：晚期多见，但也可发生在病程早期。表现为兴奋，抽搐．婴儿前囟强力增高，颈强直，肌张力增高或降低，第Ⅵ或第Ⅶ对颅神经麻痹，共济失调，偏瘫或全瘫．失明和意识障碍，颅内压增高等。（３）其他：可有寒颤、乏力、厌食、体重下降、胃肠道症状、呼吸系统症状等。４实验室检查

４。ｌ血象多为全血细胞减少，以血小板计数减少最为明显。白细胞计数减少程度较轻；观察血小板计数的变化，可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时，首先可见到血小板计数上升；而在病情恶化时，则首先见到血小板计数下降。

４．２骨髓象

早期为增生性骨髓象，噬血细胞现象不明

显，常表现为反应性组织细胞增生，无恶性细胞浸润。该病的极期除组织细胞显著增生外，红系、粒系及巨噬细胞系均减少，可有明显的吞噬血细胞现象。晚期骨髓增生度降低，这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制相鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞，胞体延长如马尾或松粒状。这可能是ＨＰＳ的一种特殊类型的淋巴细胞。４．３血液生化检查

血清转氨酶、胆红素、甘油三酯、

ＬＤＨ、中性粒细胞碱性磷酸酶（ＮＡＰ）可增高。在全身感染时．可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。４．４凝血功能

在疾病活动期，可有血浆纤维蛋白原减

低，纤维蛋白降解产物增多，部分凝血活酶时间延长。在有肝损害时。凝血酶原时间也可延长。４．５免疫学检查

抗核抗体（ＡＮＡ）和抗人球蛋白试验

（Ｃｏｏｍｂｓ试验）可呈阳性。在疾病活动期，ＩＦＮ．丫水平增高。ＩＩ，１０浓度也多增高。家族性ＨＰＳ常有自然杀伤细胞及Ｔ细胞活性降低。４．６脑脊液检查

细胞数增多，主要为淋巴细胞，可能有

单核细胞，但很少有噬血细胞，蛋白质增多，但有的患者即使有脑炎的临床表现，其脑脊液亦可能正常。

４．７病理学检查受累器官病理活检在单核巨噬细胞系统发现良胜的淋巴组织细胞浸润，组织细胞呈吞噬现象，以红细胞被吞噬最多，有时也吞噬血小板和白细胞。Ｓ诊断

由于缺乏特异性实验室诊断方法，诊断ＨＰＳ有时非常困难。因而误诊和漏诊者较多。家族性ＨＰＳ与继发性ＨＰＳ很容易混淆。一般认为，在２岁前发病者多提示为家族性

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ｌＩＰＳ，而８岁后发病者，则多考虑为继发性ＨＰＳ。在２～８岁之间发病者．则要根据临床表现来判断，如果还难确定，则应按家族性ＨＰＳ处理。但成年人发病也不能完全排除家族性ＨＰＳ。２００４年国际组织细胞协会对原诊断指南重新修订如下：

符合以下标准中１项可作出ＨＬＨ的诊断。（１）分子生物学诊断符合ＨＬＨ。

（２）符合以下诊断标准８条中的５条（Ａ和Ｂ）

Ａ．初诊标准：

临床标准：

①发热，持续时间≥７ｄ，最高体温≥３８．５℃。②脾大（肋下≥３ｃＩｌｌ）。实验室标准：

③血细胞减少（外周血可有２系或３系受累）．不是由于骨髓增生减低或增生异常所致．Ｆｉｂ＜９０ｇ／Ｌ，血小板＜

１００

Ｘ

１０９／Ｌ．中性粒细胞＜１．０×１０９／Ｌｏ

④高甘油三酯血症和／或低纤维蛋白血症。

甘油三酯（空腹）≥２．０ｍｍｏｌ／Ｌ。或增高≥正常值±３

个标准差；纤维蛋白原≤１．５ｇ／Ｌ或降低≤正常值±３个标

准差。

⑤组织病理学：骨髓或脾或淋巴结发现噬血细胞存在（增多），无恶性病变证据。

Ｂ．新诊断标准：

⑥ＮＫ细胞活性降低或完全缺少。⑦血清铁蛋白≥５００ｐｇ／Ｌ。⑧可溶性ＣＤ２５（ＩＬ一２受体）≥２

４００

ｕ／ｍｌ。

（注：诊断ＦＨＬＨ必须符合诊断条件，并且有阳性家族史，父母近亲婚配作为支持诊断的条件）６治疗

治疗方案主要决定于疾病的类型。６．１病因治疗

继发性ＨＰＳ的治疗应以基础病与ＨＰＳ

并重。病毒或细菌感染常可诱发并加重病情。因此抗生素的正确应用是必要的。对于肿瘤相关性ＨＰＳ，如ＨＰＳ发生于治疗前的免疫缺陷患者，则治疗主要是抗感染及抗肿瘤；如果ＨＰＳ发生于化疗后，而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗，同时抗感染。用肾上腺皮质激素及足叶已甙。

６．２化学疗法本病进展非常迅速、病死率高。因此，诊断确立后应立即开始治疗；有些不完全符合诊断标准的病例。也可以在严密观察病情的同时给以治疗。多年来，化疗基本按照国际组织细胞协会的９４方案（ＨＬＨ．９４）和０４方案（ＨＬＨ－２００４），具体方法如下：

早期治疗：

地塞米松：每日１０ｒａｇ／ｍ２，每２周减半量，第７周每日

１．２５

ｍｅ，／ｌ＂ｎ２，第８周减停。

足叶已甙：１５０ｍｅ，／ｍ２。每周２次共２周，以后每２周一

次。共６周。

甲氨蝶呤鞘内注射：第３－－６周每周１次，共４次。维持治疗：

环孢菌素Ａ：每日４－－６ｍｅ，／ｋｇ（注意监测血药浓度），第９周停激素后开始用，共一年。

足叶已甙：１５０ｍｓ／ｍ２，每２周１次，共一年。

・１５・

地塞米松：每日１０ｍｅ，／ｍ２，每２周用３天。共一年。２００４年在总结了ＨＬＨ一９４方案的基础制订出ＨＬＨ－０４方案。新方案将环孢菌素Ａ提前到第一天就开始应用，其他均同９４方案。

以上方案适用于ＦＨＬＨ和ｓＨＬＨ中严重病例以及病情持续存在的病例。ｓＨＬＨ中有些病例在诱发原因（如细菌、真菌、非典型菌感染等）得到控制以后，可在较短的时间内恢复。

６．３造血干细胞移植原发性ＨＰＳ的根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。１９８６年ＦＬｓｈｅｒ等首先报告了用骨髓移植治愈家族性ＨＳＰ。难治性ＨＩＳ采用上述治疗后如能控制病情，还应及早进行异基因骨髓移植以达到彻底治疗。６．４其他治疗据报道，大剂量丙种球蛋白或抗胸腺细胞球蛋白（ＡＴＧ）亦可诱导缓解。ＨＰＳ的病理生理机制中高

细胞因子血症是重要的致病环节，抗细胞因子治疗可以中和明显增高的细胞因子。达到减轻病情的作用。一为抗ＣＤ２５抗体，即抗ＩＬ－２受体的人源化单抗——达利珠单抗（Ｄａｄｉｚｕｍａｂ），商品名赛尼派（Ｚｅｎａｐａｘ）；另一为抗ＴＮＦ－２ａ单克隆抗体英夫利昔单抗（Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）。

７预后

ＨＰＳ预后多不良。家族性ＨＰＳ病程短、预后差，未经治疗者中位生存期约２个月，不到１０％的患者生存期＞１年。有的患者经过化疗后可存活９年以上。异基因造血干细胞移植使治愈家族性ＨＰＳ成为可能。由细菌感染引起者预后较好，ＥＢ病毒所致者预后最差，其他病毒所致者，其病死率一般在５０％左右。肿瘤相关性ＨＰＳ病死率几乎为１００％。ｌＩＰＳ的出现往往标志着疾病恶化。主要死亡原因有出血、感染、多脏器功能衰竭和弥漫性血管内凝血。

新生儿感染生物标记

伍百祥

（香港中文大学威尔士亲王医院儿科）

尽管新生儿的护理已有显著的改进。但新生儿感染和坏死性小肠结肠炎仍然是其发病和死亡的主要原因。严格的感染控制和使用广谱抗生索亦无法消除细菌感染的威胁，特别是早产儿、极低出生体重儿。然而。感染和坏死性小肠结肠炎的早期临床特征不明显，具有非特异性，难以识别。没有感染的新生儿和初期受到细菌感染的新生儿在临床上是无法区别的，况且，常规血液检查协助前线医护人员鉴别婴儿有否受到感染或患有坏死性小肠结肠炎的效能是有限的。

最近免疫学研究发现，细胞表面抗原、细胞趋化因子、细胞激素和急性期蛋白有潜在“找出”和“排除”败血症的作用。主要的诊断性炎症介质，包括中性粒细胞ＣＤ６４、ＩＬ－６、ＩＬ－８和ＩＰ－１０已被认定和渐被普及应用为感染和坏死性小肠结肠炎诊断和判断预后的标记。但是目前的标记不是绝

对可靠，也不容许新生儿学家在治疗疑似感染新生儿时能克制使用抗生素。因此我们迫切地需要早期停用不必要的抗菌治疗的指标。

探讨现有的生物标记。似乎单个标记不可能成为理想的全效标记。可行的做法是使用流式细胞术自定可靠和有效的临床诊断标记组合，我们相信这样的组合和连串的测量，能大大提升鉴别新生儿是否真正患有感染和坏死性小肠结肠炎的敏感度和阴性预测值。这样的组合同时应提供有效的预后数据和能够在临床表现发生初期就能分别出重症和高危婴儿。

鸣谢研究资助由中国香港研究资助局（项目编码：４５２０—０５Ｍ）和吕鹤明纪念基金（项目编码：６９０１８１４）提供，

以进行坏死性小肠结肠炎中性粒细胞ＣＤ６４和其他新生儿感染标记研究。

・

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儿童噬血细胞综合征的诊断与治疗

作者：作者单位：

盛光耀

郑州大学第一附属医院 450052

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