医药生物行业:小核酸技术,大市场空间

核心观点：

RNAi为划时代的基因层面治疗技术

RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，因此可用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域，被称为2002年十大科技之首，针对RNAi的siRNA技术亦获得诺贝尔生理学奖。相对于单克隆药物蛋白质表达，RNAi真正实现了基因层面的治本效果。

全球市场在经历沉寂后处于爆发前夜

①RNAi药物最早用于HIV研究，被Science评为2002年年度突破。2005年前后，行业在盲目研究和非理性投资后因临床效果不达预期而归于沉寂。②随着基因测序、靶向运载技术的不断进步，行业稳步发展已经处于爆发前夜，全球已经有多家企业申报几十个临床试验。

市场青睐，龙头企业亏损3.6亿市值上百亿美元

①市场热捧，赛诺菲2014年7亿美元收购小核酸药企Alnylam 12%股份。罗氏2013年初和Isis达成一项3.92亿美元的RNAi药物交易，2014年初支付4.5亿美元收购丹麦RNAi专业研究公司Santaris。②相对于其它生物科技行业，资本市场更为青睐RNAi企业。Alnylam三年上涨14倍，在亏损3.6亿美元仅一个产品进入三期临床，市值即达到95.67亿美元，明显高于细胞免疫龙头企业Juno的54.61亿、干细胞龙头Geron的6.43亿。

国内市场开始发力

①由于我国人口基数大，而且是肝炎和肿瘤发病比例较高，因此该药潜在使用人群十分广阔，保守估计市场空间为300亿元，并且保持持续增长状态。②国内已经有多家企业提供小核酸干扰药物的试剂和服务，上市公司中舒泰神和香雪也已经开始涉及相关产品开发，前景广阔。

受益公司

舒泰神：三诺佳邑是舒泰神的全资子公司，我们预计2015将申报治疗视网膜色素变性的基因药物、治疗乙肝的小核酸基因药物、治疗艾滋病的小核酸基因药物三个创新药的临床。预计15-17年EPS分别为0.72元、0.85元和1.05元，对应PE分别为51/44/35。

香雪制药：公司和苏州圣若建立了良好的合作关系，双方共同提交了创新药注射用科特拉尼的临床申请，申报的临床适应症为：皮肤伤口祛瘢痕愈合以及增生性瘢痕治疗，此外香雪制药还有含独特序列的小核酸广谱抗病毒制剂研究项目在研。我们预计14-16年EPS分别为0.40元、0.60元和0.79元，对应PE分别为69/46/35。

风险提示

研发进度低于预期的风险；国家政策风险；

划时代基因技术

小核酸药物又称为RNAi（RNAinterference, RNAi）技术药物。近几年来，RNAi研究取得突破性进展，被《Science》杂志评为2001年的十大科学进展之一，并名列2002年十大科学进展之首。使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，可用于探索基因功能和传染性疾病及恶性肿瘤的基因治疗领域。

siRAN机理曾获诺贝尔奖

90年代初一项试图将牵牛花加强色素基因导入以加深颜色，最终却导致牵牛花颜色被抑制的现象，称为基因抑制。这种“南辕北辙”的现象最终被两名美国科学家AndrewFire和CraigMello以“RNA干扰”机制解释，并于2006年获得诺贝尔生理学奖。

RNA干扰机制是长链双RNA（double-stranded RNA，dsRNA）被剪切为siRNA后，siRNA与蛋白质结合形成siRNA 诱导干扰复合体(siRNA induced interference complex , RISC)与特定信使RNA结合，最终关闭特定基因表达的作用机理。

RNAi针对疾病基因层面治疗

RNAi的特异性、高效性和可遗传性使其更为有效。①由于siRNA是针对特异性靶点的mRNA起作用，因此具有特异性。②与靶RNA结合后的复合物又可以合成新的dsRNA，同样可被切割、降解而生成大量的次级siRNA，这种合成-切割的循环过程称为随机降解性PCR，因此存在放大效应。③RNAi基因表达的效应可以突破细胞的界限，传递给子一代。

RNAi基因层面的表达以及上述特性使其明显优于目前大多数在蛋白质水平发挥作用的药物。两类药物都属于抑制剂，蛋白质水平药物仅仅治标，而RNAi药物则可以在基因层面治本，并且还可以和传统的小分子药物和单抗药物协同使用，以期达到更好的效果。

除siRNA外，还有反义RNA技术和microRNA技术，两者在也用于RNAi的治疗，但是和siRNA技术相比，存在一定差距。

行业处于爆发前夜

最早用于HIV研究，被Science评为2002年年度突破。目前因为RNAi基因层面的靶向治疗尤其适用于探索基因功能表达的研究、病毒性疾病的治疗、恶性肿瘤的治疗、抗器官移植反应和整形外科领域的治疗。

早期繁荣后归于沉寂

经历了技术探索和市场启动期RNAi已经处于产业爆发前夜。在1998年RNAi原理获得揭示后，资本市场已经进入非理性的繁荣期，数家大型制药公司在并未考虑其技术障碍的情况下相继投入数十亿美元，开始将一些已有的技术研发转向RNAi治疗，尤其是那些遗传靶点确凿，但没有药物的疾病。

但此后因为技术问题和临床结果低于预期，制药巨头开始砍掉RNAi项目。2010年，已经在RNAi技术研发中投入了将近5亿美元的罗氏制药终止了RNAi的内部研发。接下来一年，辉瑞和雅培退出RNAi治疗领域，默克也关闭了他们在2006年耗资11亿美元从Sirna Therapeutics公司得到的RNAi实验室。但靶点特异性及释放技术上的不断改进使得RNAi疗法开始强力爬升。已经有众多公司开始进行RNAi方面的研究。

关键技术突破推动新发展

基因测序和靶向给药是制约RNAi 的关键障碍。RNAi药物的设计需要确定目标致病基因，设计siRNA序列，合成siRNA产物，然后通过临床试验以确定RNAi的治疗效果。2007年以前多数RNAi研发企业的失利，一方面是因为致病基因的测定较为困难。另一方面在于无法找到合适的给药途径，siRNA本身稳定性差，在生理环境中极不稳定，不具备靶向功能。后者更是RNAi技术的关键问题，而这两个难题正在得到解决。

2005年的RNAi的大跃进已经积累了一定的技术基础。虽然2005年左右的RNAi药物研发最终让很多国际大型企业受伤并退出，但不可否认的是，大量资金的投入为该行业的发展奠定了基础研究方面的坚实基础，这使得RNAi行业得以在目前迅速恢复元气。比如对RNA的化学修饰以使其更加稳定，又比如论证了几个核苷酸链的siRNA最为稳定。

基因测序技术为RNAi致病基因筛选提供支持。在RNAi药物开发中，需要不断探索引导蛋白质表达的致病基因序列，这是RNAi药物开发的基础。在2000年以后，基因测序技术已从一项令人高山仰止的前沿技术迅速普及为生命科学常规技术。DNA测序成本从过去一个微生物全基因组DNA测序的300-500万元，下降至目前的30-50万元。DNA测序破解数目则从2000年的500万个迅速上升至2010年的1亿个以上，这就为DNA测序产业化铺平了道路。

载体研究不断进步，破除最大障碍。如何将siRNA药物转运入靶细胞是RNAi的最关键问题。而随着非病毒性载体研究的进展，将siRNA包裹进脂质纳米粒(lipidnanoparticles，LNP)已经变得较为稳定，许多有前景的肝脏RNAi药物都是利用这些机制设计，包括LNP类siRNA药物patisiran(ALN-TTR02)。再RNA技术夏季研讨会中，MIT教授SangheetaBhatia和DanielAnderson又开发了新的纳米颗粒技术，这些都为RNAi的发展破除了极大的障碍。

全球核酸药物产业已成规模

据GIA预计，RNAi行业目前众多产品均处于临床研究阶段，产品上市后在2017年将达到40亿美元的市场空间，并且将保持快速增长的态势。巨大的发展前景吸引了多家跨国制药巨头接踵而至。赛诺菲2014年以7亿美元收购小核酸药企Alnylam的12%股份。罗氏2013年初和Isis达成一项3.92亿美元的RNAi药物交易，2014年初支付4.5亿美元收购丹麦的RNAi专业研究公司Santaris。

市场青睐，给予更高估值

我们将RNAi行业和细胞免疫治疗、干细胞治疗以及基因治疗，选取行业前两家龙头企业进行对比。这些龙头企业目前药物基本均处于临床或者临床前研究阶段，但是市场明显给予RNAi行业公司更高的估值。其中Alnylam和ISIS市值分别为95.67亿和77.05亿美元，高于第二位的细胞免疫治疗企业Juno和Kite的54.61亿、24.81亿美元。

有望产生RNAi领域的基因泰克

在过去的二十年中，重组蛋白技术导致了美国安进药业公司（Amgen）的成功，单克隆抗体技术造就了美国基因泰克公司（Genentech）的神话。而RNAi的治疗机制重要程度不弱于重组蛋白技术和单克隆抗体技术。

RNAi巨头Alnylam已经在临床开发了几十种RNAi治疗手段，股价从2012年的7美元上升至2015年的110美元。Tekmira公司则同美国国防部合作，在FDA的“动物标准”下进行TKM-Ebola实验，开发针对埃博拉病毒设计实验药物TKM-Ebola LNP，并于2014年9月获得批准。Arrowhead、Dicerna、Benitec等公司相继在HBV、HCV等肝病治疗领域获得突破。

国内市场开始发力

政策利好RNAi市场发展

国内监管部门对开发小核酸药物持肯定态度。国外监管部门对小核酸产品研发是持支持态度的，美国FDA曾在1998年就批准一款反义RNA药物上市，并在接下来几年也陆续批准相关核酸治疗产品；欧盟EMA则于2012年率先批准了基因治疗Glybera上市销售，称之成为第一个在欧洲国家被批准上市的核酸产品。在我国由于小核酸药物发展较晚，目前法律法规尚不健全，主要政策依据是卫生管理部门下发《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，但从最近CFDA批复多个小核酸产品进入临床试验来看，当前监管部门对开发小核酸药物是持肯定态度的。

昆山已建成中国的小核酸产业中心。2008年至今，昆山已先后投入3亿元建设“公益性”、“非盈利”的小核酸基地的应用研究和孵化实体。目前，300亩小核酸产业基地完成规划，1.4万平方米小核酸研究所研发办公楼和多功能楼将于2013年全面投入使用。自2008年起，“第一届中国小核酸技术与应用会议”、“第一届亚洲小核酸会议暨第二届中国小核酸技术与应用会议”、“第一届小核酸领域优势研究室高级研讨会”等在昆山召开。

300亿元需求市场，催生大公司

小核酸药物主要治疗适应症是蛋白沉积性疾病、传染型肝炎、肿瘤等，由于我国人口基数大，而且是肝炎和肿瘤发病比例较高，因此该药潜在使用人群十分广阔。另外，相对于传统药物，小核酸药物有着明显的优势，例如特异性强，作用效率高，并且对一些传统药物无法解决的疑难杂症，小核酸药物都能发挥作用。保守估计当前小核酸药物的市场需求量超过300亿元，并在近10年内将保持持续增长态势。

巨大的市场有望催生大市值公司。目前国内致力于核酸干扰药物研发的企业，包括苏州吉玛基因药物科技有限公司、广州市锐博生物科技有限公司、上海吉凯基因化学技术有限公司、南通百奥迈科生物技术有限公司、苏州瑞博生物技术有限公司、杭州歌礼生物医药技术、苏州圣诺生物医药技术有限公司等都是国内专业从事核酸干扰相关技术和研究的企业，不过主要是以小干扰核酸试剂和技术服务为主业。

在上市公司中，主要有舒泰神、香雪制药在进行小核酸药物研发工作，这些公司或者依托自有技术进行探索，或者通过引入国外较为成熟的技术来涉足这个领域，总的来说上市公司具有资金和人力优势，只要抢先占据市场，前景十分光明。

相关收益标的

舒泰神

舒泰神主营产品为神经修复类药物苏肽生和清肠便秘类药物舒泰清。2014年，两者营业收入分别为9.67亿和1.27亿，同比增长19.96%和47.05%。公司总体实现营业收入10.93亿元，净利润1.95亿元，分别同比增长22.44%和78.22%，业绩有所加速。

目前公司通过全资子公司三诺佳邑开发小核酸基因药物，逐年增加小核酸基因药物的项目开发费用，2014年治疗乙肝和治疗艾滋病的项目开发费用分别是391万和534万，费用同比增长17.31%和72.39%，综合增长43.84%。

2014年治疗乙肝的小核酸基因药物已进一步优化药物研发阶段安全性和质量可控性相关标准，目前处于临床前安全性评价阶段；治疗艾滋病的小核酸基因药物在进行慢病毒药物对HIV临床分离毒株的药效评价。我们预计公司2015将申请治疗视网膜色素变性的基因药物、治疗乙肝的小核酸基因药物、治疗艾滋病的小核酸基因药物三个创新药的临床。

香雪制药

香雪制药主要产品包括抗病毒口服液、橘红系列和小儿化食等传统中成药以及中药饮片；其它业务还包括直销业务和肿瘤免疫治疗业务。公司2014年业绩快报称2014年实现营业收入15.28亿，同比增加21.1%，实现净利润2.06亿，同比增加 30.2%。

公司2010年通过《关于合作研制小核酸新药（STP705）项目的议案》。2012年通过400万元的专利转让，香雪集团取得了“siRNA Compositions and Methods for PotentlyInhibiting Viral Infection”相关专利，这是开发小核酸抗病毒新药开发方面的关键点。2013年收购广州纳泰生物25%出资额，其专注于对1.1类小核酸/多肽药物的研发与创制，公司通过与其合作，在建设“国家对抗突发病毒传染病小核酸药物创制应急平台”和多肽-小核酸新药制剂的中试基地等多方面进行合作，目前含独特序列的小核酸广谱抗病毒制剂研究项目处于临床前研究阶段，有望获得突破性进展。2014年公司与苏州圣诺共同提交了创新药注射用科特拉尼的临床申请，申报的临床适应症为皮肤伤口祛瘢痕愈合以及增生性瘢痕治疗。

风险提示

研发进度低于预期的风险；国家政策风险。

附录：全球领先的RNAi服务企业

Alnylam是RNAi药物研发的领头羊

Alnylam是一家专注于RNAi治疗的生物医药高科技企业，成立于2002年，公司创始人之一Phillip Sharp教授因发现断裂基因而获得1993年诺贝尔生理学奖，所以公司在基因调控的研究方面具有领先水平。Alnylam率先将RNAi技术转化为创新性药物，开启了核酸干扰技术医药商业化的先河。

3年上涨了14倍，市值达95.7亿美元，为RNAi行业的风向标。Alnylam于2004年在纳斯达克IPO。2006年，当诺贝尔生理学奖授予RNAi发现者之后，公司股价被推向巅峰。而随着RNAi的临床试验进展低于预期，股价也一路下挫。2012年，公司公布了多项RNAi临床试验结果，数据表明新型药物在一些适应症上疗效显著，至2015年股价已经上涨14倍，市值达到95.7亿美元。如果公司产品ALN-PCS、ALN-TTR02能够成功上市，Alnylam将是生物技术史上新的传奇。

Alnylam拥有核酸药物载体关键技术。RNAi药物的研发关键是开发有效的药物传送载体，Alnylam最新的专利技术是在siRNA的末端接一个N-乙酰半乳糖（GalNAc），GalNAc可与细胞表面的半乳糖特异性受体ASGPR结合，从而启动细胞的内吞功能。由于ASGPR主要存在于肝细胞，这样就实现了肝靶向，而且可以皮下注射给药。

Alnylam产品储备丰富，多个品种进入临床试验阶段。目前公司正在开展针对多个适应症的RNAi药物研究，其中治疗神经系统淀粉样蛋白沉积病变的Patisarin是世界唯一的进入临床III期的RNAi药物。公司总共有3种产品进入临床研究阶段，有2种产品处于准临床试验阶段，另外还有13种产品处于在研阶段，无论从产品数量还是质量上，Alnylam都在世界范围内处于领先地位。

Alnylam在研发投入方面创历史新高。作为一家创新型企业，公司十分注重研发投入，2014年公司研发支出为1.9亿美元，同比增长68%，创下历史新高。与高额研发投入相对应的是公司净利润去年继续下滑，Alnylam在2014年净亏损1.4亿美元，为历史新低水平。营业收入方面，公司去年营收5056万美元，在连续几年下滑后稍有改观，比2013年同期增长7.2%。

去年Alnylam在并购方面十分活跃。2014年1月12日，Alnylam收购了默沙东的Sirna Therapeutics，首付款1.75亿美元，每个产品1.05亿美元+销售分成。就在第二天，赛诺菲旗下子公司Genzyme宣布斥资7亿美元收购Alnylam 12%的股份，双方将在药物研发和未来药物销售方面展开合作。作为回报，从2015年开始，Alnylam公司将可以获得赛诺菲提供的研发经费，同时Alnylam还将获得特许权使用费，这对公司未来财务数据的改善有所帮助。

ISIS是反义RNA研发领域的先驱

2015年，ISIS公司与强生公司签订了一项价值高达8.35亿美元的合作协议，两者未来将共同开发肠道自身免疫疾病的RNA药物。ISIS Pharmaceuticals, Inc.是一家主要研究反义RNA在疾病治疗中应用的生物医学高科技公司，公司成立于1989年，其产品Vitravene是世界上第一个也是至今唯一的一个被FDA批准上市的反义药物。

如同Alnylam，公司2012年至今股价上涨10倍，市值达78.2亿美元。ISIS公司于1991年4月在纳斯达克上市，是最早上市的核酸药物公司之一。公司股价的上涨主要得益于RNA药物载体的突破，公司在研发进程的加快以及相关利好临床试验结果的发布：2013年4月，ISIS公司宣布反义靶向载脂蛋白C- III（ApoC-III）可显著降低ApoC- III及甘油三酯，两者皆为心血管疾病的影响因素。2014年5月Isis公司宣布防血栓药物ISIS-FXIRx在临床二期研究中取得了良好的研究效果。2015年2月公司宣布其PTP1B反译核酸药物ISIS-PTP1B，在一个糖尿病二期临床实验中显著改善糖化蛋白水平并降低体重。

反义RNA药物是最早发展起来的一种RNA治疗手段。该技术的作用机制是人工合成或构建一类经反义表达载体表达的寡核苷酸片段，长度多为15-30个核苷酸，通过碱基互补原理，干扰基因的解旋、复制、转录、mRNA的剪接加工乃至输出和翻译等各个环节，调节蛋白的表达以及细胞的生长、分化等，从而起到治疗疾病的作用。

除了开发反义核酸药物外，公司还将研究范围扩大到其他领域。公司于1997年设立子公司Ibis Biosciences,Inc.，该公司研究方向是微生物检测以及生物传感器。另外公司还在2007年与Alnylam共同创建了RegulusTherapeutics公司，该公司专注于微小RNA（miRNA）的开发利用。

ISIS公司有39个在研品种，其中6种进入临床III期。作为一家领先的RNA药物研发公司，ISIS公司在RNA输送技术方面有着强大的优势。利用在该领域的优势，Isis医药公司已经与包括强生、阿斯利康、罗氏、百健艾迪以及葛兰素史克公司在RNA药物研发领域建立了一系列密切合作。而截止到目前，Isis医药公司有1个药物已经获批，共有34项药物项处于研发阶段，其中6种进入临床III期。

多家医药巨头看好公司产品，相继开展多项合作。由于ISIS在RNA药物研发方面的领先地位，包括强生、罗氏、葛兰素史克、阿斯利康在内的多家医药巨头企业纷纷与公司展开合作，这些合作项目潜在收益超过70亿美元。

2012年阿斯利康与ISIS公司联合研制反义RNA药物，用于治疗晚期淋巴瘤。2013年，Biogen公司和ISIS公司达成了一项价值达1亿美元的设计神经病学疾病研究合作研发协议。2015年，强生与ISIS公司签订了8.35亿美元的合作协议，共同开发用于治疗肠道自身免疫疾病的RNA药物。

2014年公司研发投入达2.4亿美金。作为核酸药物开发的先驱，ISIS公司十分注重研发，去年研发投入2.4亿美元，同比增长31.4%，是研发投入最多的核酸药物公司之一。在营业收入方面，2014年公司营收2.14亿美元，同比增长45.6%，营收大增的原因主要是公司去年与多家大型企业开展项目合作以及专利收入的增加；盈利方面，ISIS公司2014年亏损2147万美元，相比2013年亏损减少4071万美元。