警惕肝素诱导的血小板减少症_史旭波
《临床荟萃》 2008年4月20日第23卷第8期 Cl i n i c a l F o c u s , A p r i l 20, 2008, V o l 23, N o . 8
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·血栓专栏·
警惕肝素诱导的血小板减少症
史旭波, 胡大一
(首都医科大学附属北京同仁医院心脏中心, 北京100730)
关键词:血小板减少; 肝素; 抗凝药中图分类号:R558. 2文献标识码:A
文章编号:1004-583X (2008) 08-0533-04
治疗) , 血小板计数常低于100×10/L, 停药5~7天
(也可能1个月) 后, 血小板计数常升至正常。
动脉血栓栓塞最常发生于脑、外周动脉或留置导管部位, 导致中风、四肢缺血或器官缺血、梗死。深静脉血栓形成是H I T 更常见的并发症, 多见于下肢深静脉与肺动脉, 静脉与动脉血栓栓塞之比为4∶1。部分患者局部注射部位可出现痛性红斑或皮肤坏死。
H I T 的急性反应包括寒战、肌僵直、发热、心动过速、大汗及恶心等, 罕见症状有急性一过性遗忘, 重者出现顺行性遗忘, 一般不超过24小时。
4 诊断
尚无可靠确诊方法, 目前主要根据临床表现结合H I T 抗体检测而确诊。H I T 抗体检测方法有两大类:激活法(功能测定) 和抗原测定法。激活法已应用二十余年, 主要检测肝素依赖性血小板激活的I g G H I T 抗体。而抗原测定法是A m i r a l 等于1992年发现并证实P F 4是H I T 的主要抗原后开始应用。
有人提出满足以下条件者可确诊:①应用肝素前, 血小板计数正常(>120×10/L) ; ②应用肝素后血小板进行性降至
对于接受肝素治疗的患者出现血小板减少和血栓并发症, H I T 并不是唯一的原因, H I T 很少从一开始就得到非常明确的诊断, 因此我们所提出的治疗建议既包括那些高度可疑的H I T 患者, 也包括通过H I T 抗体的检测呈阳性的确诊患者。
如果发生了H I T 首先要停用肝素, 但应用肝素抗凝治疗的患者多数是为了预防或治疗动静脉血栓栓塞性疾病, 发生H I T 后血栓形成的危险就更大了, 停用肝素后必须加用其他抗凝药物。由于普通素H I 99
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肝素目前仍然是临床上应用最广泛抗凝药物之一, 肝素诱导的血小板减少症(h e p a r i n -i n d u c e d t h r o m b o c y t o p e n i a , H I T ) 是肝素治疗的常见并发症, 由于有着很高的病死率, 越来越引起人们的重视。1 概述
H I T 可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型H I T 较常见, 不是免疫性反应, 很可能与肝素直接激活血小板有关, 是一种良性反应, 血小板数量下降程度较轻且可自行恢复。Ⅱ型H I T 则是免疫介导的综合征, 能引起严重血小板减少, 且主要并发症并非出血而是血栓形成, 临床可发生广泛的动、静脉血栓形成(H I T w i t h t h r o m b o s i s s y n d r o m e , H I T T S , 即H I T 伴血栓形成综合征) 。2 发病机制
血小板因子4(P F 4) 通常存在于血小板α颗粒内, P F 4的C 端含高浓度赖氨酸残基, 而肝素分子带大量负电荷, P F 4可以高亲和力与之结合, 形成肝素-P F 4(H -P F 4) 大分子复合物。形成H -P F 4后肝素则失去活性, 这是体内肝素灭活的途径之一。肝素和P F 4本身都不是抗原, 但形成H -P F 4复合物后, 二者构象均发生改变, P F 4构象变得松散, 在第3、4半胱氨酸残基之间暴露出多个抗原表位, 机体内发生免疫反应, 产生免疫球蛋白(通常是I g G , 少数情况下是I g A 或I g M ) 直接与H -P F 4作用形成I g G -H -P F 4复合物。I g G -H -P F 4结合到血小板膜受体上, 进而引起大量血小板激活、聚集, 血小板数量下降。血小板广泛激活后, 血小板膜囊泡释放微颗粒, 激活凝血系统, 凝血酶形成增加, 活化的血小板与凝血因子相互作用最终导致血栓形成。3 临床表现
血小板数量进行性下降往往是H I T 的首发症状
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素过程中如果怀疑或确定发生了H I T , 不可以用低分子肝素替代普通肝素。直接凝血酶抑制剂分子结构与肝素类药物完全不同, 不会诱发H I T , 抗凝效果与普通肝素相似且可以根据活化部分凝血活酶时间测定(A P T T ) 或活化凝血时间(A C T ) 值来调整抗凝强度, 因此常用来作为肝素类药物的替代抗凝剂。两种直接凝血酶抑制剂阿加曲班、来匹卢丁已在美国被批准用于治疗H I T , 比伐卢定也是一种直接凝血酶抑制剂, 近期的一些研究显示其在H I T 治疗方面也有较好的效果。
d a n a p a r o i d 近期已从美国和英国市场撤出, 但是在加拿大、欧洲、澳大利亚、新西兰、日本仍被允许用于治疗和预防H I T 相关的血栓。磺达肝素是新近上市的一种抗凝药物, 为戊糖衍生物。严格意义上讲, 磺达肝素仍属于低分子肝素的一种, 但是由于其相对分子质量仅为1728, 与其他低分子肝素有很大不同, 磺达肝素只有较强的抑制Ⅹa 因子的作用而没有抑制Ⅱa 因子的作用, 因此常被看作为独立于其他低
分子肝素的一类新型抗凝药物。由于磺达肝素分子量小不会与P F 4形成复合物, 在体内与H I T 抗体没有相互作用, 不会发生H I T 。尽管迄今为止该药物这方面应用的报道尚少, 但从理论上来说它应该对H I T 有效, 可以作为普通肝素和低分子肝素的替代抗凝剂。
5. 1 直接凝血酶抑制剂 早期对H I T 并发血栓的患者进行的前瞻性研究中, 停用普通肝素换用直接凝血酶抑制剂来匹卢丁和阿加曲班, 结果显示其各自的新血栓的发生率分别为10. 1%v s 19. 4%,复合终点的发生率分别为21. 3%v s 19. 4%。与各自的历史性对照相比, 发生新的血栓的相关危险性分别减少了63. 0%v s 44. 0%。后期的研究中得到更好的结果:来匹卢丁组报道的血栓发生率从10. 1%下降至6. 1%,阿加曲班组从19. 4%下降至13. 1%。阿加曲班与来匹卢丁哪一种药物预防或治疗H I T 血栓事件更加有效尚难确定, 各项试验之间入选标准及试验流程均存在差异。例如, 入选来匹卢丁试验要求H I T 抗体阳性, 而阿加曲班的研究则只要求临床诊断即可。此外, 接受来匹卢丁的患者治疗时间为12. 1, 13. 5和14天(三项来匹卢丁治疗血小板减少症相关血栓研究中的平均值) , 而阿加曲班的研究为5. 9~7. 1天。
截肢术代表一项“硬”终点。与阿加曲班相比, 例患者中的12例(5. 6%)vs 373例患者中的51例(13. 7%)]。来匹卢丁与阿加曲班研究在截肢事件发生率方面的差异, 目前没有找到很好的解释。阿加曲班的试验中的治疗时间比来匹卢丁要短(5. 9~7. 1天v s 12. 1~14天) , 可能是原因之一。另外, 阿加曲班与维生素K 拮抗剂合用时, 阿加曲班较强的延长国际标准化比值(I N R ) 的作用常导致H I T 患者在血栓形成活跃期过早停用阿加曲班, 增加出现肢体血栓的危险(动、静脉血栓造成的肢体缺血和坏疽) 。
与来匹卢丁及阿加曲班相比, 比伐卢丁在药理学特性上存在一些相应的优势(半衰期短, 免疫原性弱, 对I N R 的影响小) 。一系列病例报告显示比伐卢定可能对治疗H I T 有益, 但目前仍缺少历史或同期的对照资料。
5. 2 da n a p a r o i d 一些研究对d a n a p a r o i d 治疗合并血栓的H I T 进行了评估。在一项随机研究中, 将d a n a p a r o i d (加华法林) 与右旋糖酐(加华法林) 进行
比较, 结果显示, 接受d a n a p a r o i d 治疗的25例患者与17例对照组患者相比, 血栓事件发生率较低(12. 0%v s 52. 9%)。没有严重的出血事件发生。
另一项研究对d a n a p a r o i d 与来匹卢丁治疗H I T 相关的血栓的效果进行了对比, 为d a n a p a r o i d 治疗H I T 提供了证据。两组使用相同的入选(排除) 标准, 时期相同, 为H I T 诊断提供诊断依据的实验室相同。来匹卢丁与阿加曲班的前瞻性队列研究利用的是历史对照, 而该研究利用的是同期的对照。研究结果显示, 对于H I T 相关血栓的治疗, d a n a p a r o i d 与来匹卢丁疗效相近(d a n a p a r o i d 组9. 4%的血栓事件发生率, 来匹卢丁组7. 9%的血栓事件发生率) , 而主要的出血事件的发生明显少于来匹卢丁(分别为2. 5%、10. 4%,P
d a n a p a r o i d 独特的药物代谢动力学特点, 如半衰期长、对I N R 无影响、可皮下注射给药, 使其更方便用于那些最终需与华法林重叠使用、不严重的H I T 伴血栓形成患者。d a n a p a r o i d 不能够通过胎盘, 因此应用于妊娠中的H I T 患者是安全的。
5. 3 磺达肝素 磺达肝素与d a n a p a r o i d 有着一些Ⅹa ,
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但磺达肝素仅有抗Ⅹa 因子活性, 而d a n a p a r o i d 尚有少许抗Ⅱa 因子活性(抗Ⅹa ∶抗Ⅱa =22∶1) 。磺达肝素和d a n a p a r o i d 的抗Ⅹa 因子活性均有较长的半衰期(分别为17小时v s 25小时) 。磺达肝素在体外与H I T 抗体的交叉反应呈阴性, 而d a n a p a r o i d 则有少部分呈阳性。所有这些特性至少在理论上提示, 对于治疗H I T 患者磺达肝素可能较d a n a p a r o i d 更有效。但磺达肝素同样需要积累大量循证医学的证据。
5. 4 孤立性H I T 的抗凝问题 孤立性H I T 被定义为“最初仅表现为血小板减少, 而无血栓形成的症状和体征的血小板减少症”。以往人们认为, 只要停用肝素就可以避免这些患者发生血栓栓塞。但是, 许多研究中均观察发现, 对于孤立性H I T 的患者, 有很高的形成有症状的血栓栓塞的危险。
孤立性H I T 的最佳治疗策略目前仍不确定。一项回顾性研究显示, 小剂量(预防剂量) d a n a p a r o i d 在用于治疗孤立性H I T 时, 治疗失败率很高。在两个大型研究中观察到, 应用推荐剂量的来匹卢丁, 新血栓形成的危险较低。有关阿加曲班的一项研究中, 对于合并血栓的H I T 和孤立性H I T 应用相同的剂量(治疗剂量) , 结果显示阿加曲班(与历史对照组相比) 有更低的血栓形成率(8. 1%v s 22. 4%,P
H I T 是一种高凝状态, 相较其他静脉血栓的高危状态(如整形手术后) , 有更高的凝血酶水平。这在生理学上可合理的解释为什么预防剂量的抗凝药对H I T 的患者无效。在个体治疗中, 当遇到临床诊断H I T 证据不足(特别是得到H I T 抗体检测结果之前) , 物理检查发现止血困难, 和严重的血小板减少
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(血小板计数
F a r n e r 及其同事们的研究观察了孤立性H I T 治疗的药物剂量问题。相比应用来匹卢丁治疗的患者, 应用d a n a p a r o i d 治疗的有更高的血栓事件发生率。然而d a n a p a r o i d 治疗的患者接受的仅为预防剂量, 而来匹卢丁的治疗则是根据A T P P 值调整用量(即治疗剂量) 。因此, 对于高度可疑(或肯定) 的孤立性H I T 或H I T 合并血栓的患者, 建议使用治疗剂量的来匹卢丁。
总之, 对于H I T 的治疗, 仍缺乏前瞻性的临床试验对各种抗凝药的效果进行对比。治疗中的用药选择, 应根据个体差异、相关的药理学、药物代谢动力学、所被批准的药物使用范围及医生的经验来进行选择。各种用于治疗H I T 的药物都没用拮抗剂, 因此谨慎的为患者挑选适当的药物十分重要。对于高度怀疑(或确诊) 的H I T 患者, 不论是否合并血栓建议应用非肝素类的抗凝药物替代, 并且应用治疗剂量, 如来匹卢丁、阿加曲班、比伐卢定, 或d a n a p a r o i d 。
对于高度怀疑(或确诊) 的H I T 患者, 不论是否有下肢深静脉血栓的临床表现, 推荐常规行下肢静脉超声检查, 了解有无深静脉血栓。
5. 5 维生素K 拮抗剂(V K A s ) 发生H I T 后首先要停用普通肝素或低分子肝素, 但不能直接应用华法林作为替代抗凝剂。华法林可竞争性抑制维生素K 过程, 致使体内还原型维生素K 缺乏, 凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ前体不能正常羧化为具有凝血活性的因子。华法林对于肝脏已经合成的凝血因子无抑制作用, 需要等待凝血因子浓度降低才会发挥作用。凝血因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ半衰期分别约6, 24, 40, 60小时, 因此服用药物后需2~3天开始发挥抗凝作用。华法林尚能抑制具有抗凝作用的蛋白C 和蛋白S 的羧化作用, 由于体内蛋白C 等半衰期较Ⅱ因子短, 因此刚开始服用华法林时, 体内凝血因子Ⅱ水平尚未降低, 具有抗凝作用的蛋白C 浓度已经降低, 此时的华法林具有一定促凝作用。单独应用华法林治疗H I T 相关血栓并发症, 可能会促发血栓性肢体坏疽。因此, 在治疗H I T 相关的血栓并发症时, 如果要应用华法林必须与直接凝血酶抑制剂(来匹卢丁, 阿加曲班) 等重叠数天。如果过早停用直接凝血酶抑制剂等药物, 当循环中凝血酶抑制剂代谢完后, 会由于H I T 的高凝状态(凝血酶的不断生成和伴随的华法) 合终点(25. 6%v s 38. 8%,P
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栓性坏疽的发生, 华法林应用的过早或直接凝血酶抑制剂停药过早都会产生问题。
依据临床观察及理论上的推断, 于高度怀疑(或确认) 的H I T 患者, 建议在血小板计数大幅度恢复
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(至少100×10/L, 能够达到150×10/L更好) 时再开始加用华法林, 且华法林必须与直接凝血酶抑制
剂等药最少重叠5天。直接凝血酶抑制剂等应待血小板计数恢复至一个稳定的平台, 且I N R 达到治疗目标范围2天后, 再予停药。
收稿日期:2008-03-04 修回日期:2008-03-05 编辑:杜媛鲲
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·病例报告·
先天性卵巢发育不全综合征合并甲状腺功能减退症1例
徐玉善, 王 曦, 念 馨, 尹维珍
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(1. 昆明医学院第一附属医院内分泌与代谢病科, 云南昆明650032; 2. 昆明医学院第二附属医院胸外科, 云南昆明650101)
关键词:甲状腺功能减退症; 性染色体障碍; 激素; 替代治疗中图分类号:R588. 6文献标识码:B文章编号:1004-583X (2008) 08-0536-01
患者, 15岁, 社会性别女性。主因“生长发育迟滞5年”就诊。第1胎, 其母25岁生育, 怀孕期间未服特殊药物, 未患病, 未做系统产检, 32周早产, 出生时体质量2k g , 女性外生殖器, 未见畸形。出生后生长与同年龄孩子同步, 学习成绩中上。10岁以后生长发育明显滞后, 第二性征未发育。查体:身高120c m , 体质量30k g 。颜面水肿, 面色苍黄, 眼距稍宽, 可见颈蹼, 通关掌, 双肘外翻, 甲状腺未触及。第二性征未发育, 外生殖器呈幼女型, 胸廓呈盾状, 心肺腹未见异常, 双下肢轻度水肿。血生化正常, 血红蛋白100g /L, 甲状腺功能:游离三碘甲状腺原氨酸(F T 1630p m o L /L, 游离甲状腺3) 素(F T 7800p m o L /L; 促甲状腺激素21. 94m U /L(正常0~54) m U /L) , 甲状腺球蛋白41. 28%,甲状腺微粒体抗体38. 41%。生长激素正常, 性激素中促卵泡素(F S H ) 100. 2U /L, 促黄体素(L H ) 92. 4U /L, 雌二醇(E 10. 6n g /L。妇科超声:未探及2)
子宫及附件。腹部超声未见异常, 甲状腺超声为损伤声像。左腕关节骨龄片:估计骨龄在10岁左右, 各指、掌骨未见骨骺闭合趋势。核性:45, X O 。诊断为:①先天性卵巢发育不全综合征(T u r n e r S y n d r o m e , T u r n e r 综合征) ; ②甲状腺机能减退症。给予左甲状腺素钠(优甲乐) 112. 5μg /d治疗甲状腺功能减低; 乙烯雌酚片0. 5m g /次, 1次/d; 生长激素针5U /周, 肌肉注射, 连续3月。门诊服药随诊1年半后, 身高133c m , 体质量41k g 。甲状腺功能正常。性激素:F S H 97. 82U /L, L H 71. 01U /L, E 6n g /L。学习进步, 生活态度有改善。213. 讨论 Tu r n e r 综合征是一组表现型为女性, 以侏儒、性幼稚状态、颈蹼和肘外翻为特点的性腺分化异常综合征, 是染色体畸变所致, 常见的核型为45, X O /46, X X 。每25000新生女婴中有1例患者。耿金花等[1]对无锡地区的T u r n e r 综合征进行分析, 其中45, X O 占45%,核型为45, X O /46, X X 占23%。T u r n e r 综合征常伴免疫性甲状腺病, 以桥本甲状腺炎
伴甲状腺功能减退常见, 国内有类似报道[2]。E l s h e i k h 等[3]
发现, 含等长臂X 染色体即46X i (X q , 伴或不伴嵌合型) 的T u r n e r 综合征患者其自身免疫性甲状腺病的发生率明显高于其他染色体核型, 推测可能与位于X 染色体长臂的某个基因有关。C h a n g 等[4]对台湾T u r n e r 综合征患者研究表明, 77例中有21%甲状腺自身免疫抗体阳性, 其中有14%发生甲状腺功能减低。而美国T u r n e r 综合征甲状腺功能减低的患病率
[5]
为24%。T u r n e r 综合征合并甲状腺功能减低治疗在给予雌激素、生长激素等促进第二性征发育及身高增长的同时, 尤其在骨骺闭合前, 给予甲状腺激素替代有利于促进身高增长。瑞典的1例38岁的T u r n e r 综合征患者在单用甲状腺激素替代前9个月, 身高增长了3c m 至骨骺闭合[6], 可见甲状腺激素替代治疗在这类疾病中的重要性。该例患者经上述治疗后, 身高增长了13c m , 疗效肯定。鉴于T u r n e r 综合征甲状腺功能减退的发生率较高, 对其进行甲状腺功能检测, 及时发现治疗, 对改善患者的生理、心理状况有积极作用。参考文献:
[1] 耿金花, 王峻峰, 许飞, 等. T u r n e r 综合征122例核型与临床分
析[J ]. 中国优生与遗传杂志, 2005, 13(7) :70-71.
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甲状腺功能减退1例[J ]. 临床荟萃, 2005, 20(3) :160. [3] El s h e i k hM , Wa s s J A , C o n w a y G S . A u t o i m m u n e t h y r o i ds y n d r o m e i n
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收稿日期:2007-12-18 修回日期:2008-02-22 编辑:杜媛鲲