靶向治疗肿瘤转移效果怎样?
随着我国近年来医学技术的不断改进,各种新的肿瘤治疗方案相继问世,肿瘤增殖和侵袭、转移是恶性肿瘤固有的生物学特征...
随着我国近年来医学技术的不断改进,各种新的肿瘤治疗方案相继问世,肿瘤增殖和侵袭、转移是恶性肿瘤固有的生物学特征,而侵袭与转移是导致肿瘤患者死亡的关键因素。肝脏作为肿瘤原发和继发转移的高频靶器官,始终是肿瘤研究的热点。针对以往小鼠肿瘤转移模型仿真性差的问题,我们应用转基因手段建立了眼黑色素瘤肝转移的转基因小鼠模型;同时建立了肝癌原位移植并肝内转移和卵巢癌原位移植并肝内转移的小鼠模型。这些模型在生物学上非常真实的模拟了原发肿瘤发生和肝脏转移病灶形成的全过程,对肿瘤侵袭、转移的病理生理过程及相关分子靶向阻遏研究具有重大应用价值。
容易发生骨转移的原发肿瘤最多见于乳腺癌、前列腺癌、肝癌、甲状腺癌等。骨转移常转移到脊柱、骨盆、长骨。疼痛是骨转移的第一症状,癌症病人出现骨疼应高度警惕骨转移,要作进一步检查。
最常用的检查就是ECT全身骨扫描,灵敏度高,特别是能在出现疼痛症状之前发现骨转移。第二种检查就是普通X光片检查,价格低,准确性高,但它发现骨转移要滞后骨扫描3-6个月,因此不宜作为常规筛查应用。CT和核磁共振对重点部位如脊柱的转移瘤灵敏度高,发现骨转移比骨扫描还要早。
构建新型的肿瘤基因治疗病毒载体系统,实现肝肿瘤特异性的靶向分子阻遏。目前已经完成具有本项目专利的选择复制型腺病毒载体系统。
筛选和鉴定与肿瘤转移有关的基因及调节靶点,并对其进行了深入的分子机制研究。目前已应用所建立的动物模型和基因治疗载体进行肿瘤转移分子靶向阻遏的体内外验证,其中ADV-TK在临床肝癌肝移植研究中取得了突破性进展。
通过上述三方面系统的工作,我们在恶性肿瘤肝转移研究领域建立了一套全新的分析理论和独特研究手段,提出了许多新的规律和概念,对阐明肝肿瘤发生和发展的生物学特性,实现肝肿瘤靶向基因治疗具有重要意义。
本项目在2002年获得教育部科技进步一等奖,并已在国内外学术核心期刊发表相关论文234篇,其中包括PNAS、Cancer Research等SCI刊物收录85篇;包括Nature Review系列、 Lancet、Trends in Immunology等刊物在内的SCI正面他引次数达724次,在国际该研究领域具有一定的影响力和知名度。
主要发现点; 肿瘤侵袭转移涉及多层面、多环节恶性生物过程。探讨肿瘤侵袭转移的分子机制、建立行之有效的靶向阻遏方法是本项目研究的核心。主要发现点如下:
1. 眼黑色素瘤肝转移转基因小鼠模型真实模拟了肿瘤器官组织特异性转移的特性,可通过SV40标志进行示踪定位。除高仿真性外,该模型具有的可遗传性和恒定性是目前大多数肿瘤转移动物模型所无法比拟的,对在体水平研究肿瘤转移机制、验证靶向分子干预有效性有重要的应用价值。
2. 采用SMART技术、LCM技术与生物信息学分析相结合的方法对肿瘤转移相关基因进行筛查,对PAI-1、Chk1、Chk2、Plk、Liv-1等靶基因的生物学功能进行了深入的机制研究。这一系列研究方法的整合对肿瘤转移相关研究方法学有重要的指导意义。
3. 首先提出将新型选择复制型腺病毒载体与靶向灭活肿瘤多分子靶点相整合的策略,创造性构建新型选择复制型腺病毒靶向基因灭活治疗载体,兼顾了肿瘤细胞高选择性和治疗靶点高效性的双重优势,标志着国际上一种全新靶点阻断技术平台的建立和肿瘤基因治疗新方向。
4. 应用所建立的独创性动物模型和具有自主知识产权的病毒载体系统对所筛选的肿瘤转移相关基因的有效性进行了系统验证,获取了一批具有临床应用前景的靶向治疗基因制剂。
5. 同种异体肝移植加肝淋巴回流区局部应用ADV-TK基因治疗从根本上改变了中晚期肝癌肝移植近期复发转移的困境,临床实践疗效显著。治疗策略突破了"米兰标准",初步提出"肝肿瘤直径累加超过5 cm的肝癌患者在有效的基因分子靶向治疗条件下行肝移植仍可取得良好预后"的观点,开辟了肝癌临床治疗的新领域。
综合以上研究,我们认为在临床去除原发肿瘤后到转移复发前的有限时限内建立起一套行之有效的靶向分子阻遏手段极为重要,也是改进肿瘤治疗希望之所在。