乳腺癌新辅助化疗的研究进展_牟鹏

=文章编号>1007-9424(2011) 09-1011-06

综述

乳腺癌新辅助化疗的研究进展

牟鹏, 厉红元

*

*

=摘要> 目的 探讨乳腺癌新辅助化疗的研究进展。方法 从乳腺癌新辅助化疗的理论基础、临床意义、适用范围、常用药物及方案、疗效预测因子及其与保乳手术、前哨淋巴结活检的关系等方面总结乳腺癌新辅助化疗的研究进展。结果 新辅助化疗可降低临床分期, 增加保乳手术机会, 了解化疗药物敏感性, 防止远处转移, 但对前哨淋巴结活检的影响存在争议。结论 新辅助化疗是乳腺癌全身治疗重要的部分, 但在如何选择高效的化疗药物、制订个体化方案、预测治疗效果等方面仍需进一步研究。

=关键词> 乳腺癌; 新辅助化疗

=中图分类号>R737. 9 =文献标志码>A

Advances of Neoadjuvant C hemotherapy in Breast C ancer M OU P eng *, L I H ong -y uan *. *Dep ar tment o f E ndocr ine Br east S ur ger y , T he Fir st A f f iliated H osp ital of Chongq ing M edical Univers ity , Chongqing 400016, China Cor r esp onding A uthor :L I H ong -y uan, E -mail :hongy _li@ho tmail. com

=Abstract > Objectiv e T o study the latest pr og ress of neo adjuv ant chemother apy in br east cancer. Methods Literatures of neoadjuvant chemo therapy in breast cancer , invo lv ing w ith theor etical basis, clinical sig nificance, in -dicatio ns, dr ug s, predicto rs, and its relat ionship o f br east -co nser ving surg ery , sentinel ly mph no de biopsy w ere re -v iewed. Results N eoadjuvant chemo therapy co uld reduce t he clinical stage, increase o ppor tunity o f breast -conser -v ing surg ery , lear n the sensitiv ity o f dr ugs, pr event distant metastases, but the impact of the sentinel ly mph node biopsy was still in disput e. C onclusion N eoadjuvant chemo therapy is an impor tant par t of a systemic treatment for br east cancer, but how to select sensitiv e drugs, develo p individualized tr eatment prog rams and fo recast the outco me needs furt her study.

=Key words > Breast cancer; N eoadjuvant chemo therapy

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一, 但近年来有逐年上升的趋势, 在我国占女性全身各种恶性肿瘤的7%~10%, 为女性发病率最高的恶性肿瘤[1, 2]。早在20世纪60年代, F isher 等[3]已提出乳腺癌是一种全身性疾病, 其治疗应包括全身治疗和局部治疗两个部分, 且局部治疗的过分扩大并不能改善治疗效果。F rei [4]在1982年提出新辅助化疗的概念, 是指在手术治疗或放疗前进行的全身性、系统性的细胞毒性药物治疗。现就乳腺癌新辅助化疗的一些研究进展综述如下。

1 新辅助化疗的理论依据

Gunduz 等[5]在小鼠动物模型研究中发现, 切除小鼠的肿瘤原发灶后, 其远处微小转移病灶的肿瘤细胞增殖指数和外周血循环中生长因子水平增高, 大量静止期细胞进入增殖期, 加速微小转移灶的扩散。Go ldie 等[6]的假说认为, 肿瘤细胞的耐药性源于其自身的基因突变, 耐药细胞与肿瘤细胞

=作者单位>*重庆医科大学附属第一医院内分泌乳腺外科(重庆400016)

=通讯作者>厉红元, E -mail:hongy_li@hotmail. com

=作者简介>牟鹏(1987年-) , 女, 山东省日照市人, 在读硕士研究生, 住院医师, 主要研究方向为乳腺、甲状腺, E -mail:domin iqu e_m 成正比增加。根据G unduz 的假说理论, 在术前开始全身的药物治疗, 可以防止微小转移病灶的肿瘤细胞出现加速增殖, 并达到尽早控制原发灶的目的, 同时减少肿瘤细胞在增殖过程中耐药细胞的产生[7]。以上实验结果为术前化疗提供了生物学的理论基础。2 新辅助化疗的临床意义

2. 1 降低临床分期, 利于肿瘤切除及增加保乳手术机会

1990年, Bo nadonna 等[8]首先报道, 将165例肿瘤直径>3cm 的可手术乳腺癌患者随机分成5组, 分别接受3周期CM F(环磷酰胺600mg /m 2、甲氨喋呤40mg /m 2及5-氟尿嘧啶600mg/m 2) 、4周期CM F 、3周期FA C(5-氟尿嘧啶600mg /m 2、阿霉素60mg /m 2及环磷酰胺600mg /m 2) 、4周期F AC 、3周期F EC(5-氟尿嘧啶600mg/m 2、表柔比星60mg/m 2及环磷酰胺600mg/m 2) 方案新辅助化疗, 结果97. 5%的患者化疗后肿瘤较化疗前缩小, 81%的患者化疗后肿瘤直径

C 组(P

2. 2 了解肿瘤对化疗药物的敏感性和化疗方案的合理性

新辅助化疗可直接观察化疗前、后肿瘤的大小、病理学及生物学指标的变化, 直观地了解化疗药物及方案对具体肿瘤是否有效, 是最为可靠的体内药敏试验。通过新辅助化疗模型发现某些不敏感的化疗药物, 可及时调整、更换有效化疗药物, 为制定高效化疗方案提供可信依据, 最大可能地提高化疗效果[11]。

2. 3 杀灭或减少微转移灶, 提高病理缓解率

理论上, 新辅助化疗可通过对全身微转移灶的控制, 提高病理缓解率, 从而提高患者生存率。M auriac 等[12]对272例可手术乳腺癌患者中位随访34个月, 结果表明, 新辅助化疗组总生存率高于术后化疗组(P =0. 04) 。张斌等[13]将510例Ò、Ó期可手术乳腺癌患者随机分成两组:A 组, 术前短程密集联合化疗; B 组, 术后2周行辅助化疗, 随访10年, Ò期乳腺癌患者中A 组10年总生存率为78. 1%、无病生存率为73. 5%, B 组总生存率为68. 4%、无病生存率为60. 7%, 2组间差异有统计学意义; Ó期乳腺癌患者中A 组10年总生存率为42. 3%、无病生存率为40. 4%, 也明显高于B 组(总生存率为20. 4%, 无病生存率为18. 4%) , 差异有统计学意义, 结果认为, 新辅助化疗可提高Ò、Ó期可手术乳腺癌患者的10年总生存率。但在临床试验NSABP B -18[14]中, 对1523例可手术乳腺癌患者随访9年, 新辅助化疗组68%的患者接受保乳手术, 病理缓解率为79%, 但新辅助化疗组与术后化疗组无病生存率(55%比53%, P =0. 50) 和总生存率(69%比70%, P =0. 80) 差异无统计学意义, 但原发肿瘤对化疗反应好者生存率可明显提高。对于新辅助化疗的远期效果是否优于术后化疗, 仍需经多中心、大样本、严格的随机试验和更长时间随访后再作结论。2. 4 防止远处转移

新辅助化疗提供了尽可能早的全身性、系统性的治疗, 由于术前血管完整, 药物可到达肿瘤的内部, 避免由于术后肿瘤血管床的改变而降低肿瘤组织中的药物浓度, 从而提高化疗的效果; 且新辅助化疗可抑制术中肿瘤细胞的转移活性及术后微转移灶肿瘤细胞的快速生长, 有利于减少肿瘤播散、消灭微小转移灶。3 新辅助化疗的适用范围

新辅助化疗已成为乳腺癌患者治疗中十分重要的组成部分, 但在适用范围方面尚有很多争论。2010年N CCN 乳腺癌临床实践指南(中国版) [15]中提出, 对于肿瘤较大的临床ÒA 、ÒB 和ÓA(仅T 3N 1M 0) 期肿瘤患者, 如果除了肿瘤准, 且乳手术, 应考虑给予新辅助化疗。对于计划接受新辅助化疗的患者, 应当对肿瘤进行空芯针活检并对后续外科治疗的瘤床位置进行定位。除非证实为浸润性乳腺癌, 否则不应进行新辅助化疗。

对于肿瘤无法手术、非炎性乳腺癌的局部晚期乳腺癌即临床ÓA (T 3N 1M 0除外) 、ÓB 或ÓC 期患者, 标准治疗为以基于蒽环类联合或不联合紫杉类药物的化疗方案作为术前初始治疗[15]。

对于炎性乳腺癌, 2010年N CCN 指南[15]中专家组推荐, 将以蒽环类为基础、联合或不联合紫杉类的新辅助化疗作为初始治疗。有文献[16]报道, 将手术作为初始治疗其预后非常差, 平均生存时间为12~32个月, 5年生存率

对于隐匿性乳腺癌的治疗最佳方案难以确定, 存在不同的争议。2010年NCCN 指南[15]中提出, 对于隐匿性乳腺癌中T 0N 1M 0的患者, 可选择手术联合放疗; 新辅助化疗、曲妥珠单抗及内分泌治疗可被考虑用于隐匿性乳腺癌中T 0N 2~3M 0患者, 并在治疗后接受手术治疗, 但对于术式的选择仍存在较多争议。蔡海峰等[19]对17例接受新辅助化疗结合手术治疗的隐匿性乳腺癌患者随访8个月~12年, 平均生存5. 6年, 总缓解率为88. 2%, 其中部分缓解率为17. 6%。

因此, 尽管新辅助化疗在适用范围中存在很多争议, 一般认为, 新辅助化疗在临床上主要用于局部晚期乳腺癌和肿瘤较大的ÒA 、ÒB 和ÓA (仅T 3N1M 0) 期希望行保乳手术的乳腺癌患者, 甚至可用于炎性乳腺癌和隐匿性乳腺癌。4 新辅助化疗的药物及方案4. 1 经典CM F 方案

1976年, Bo nadonna 等[20]发表在新英格兰杂志上的研究报告是显示联合药物化疗有效性的里程碑式的文章, 奠定了CM F 作为乳腺癌化疗的金标准地位。据Erol 等[21]报道, 使用CM F 方案3个周期后, 4. 1%的局部晚期乳腺癌患者行保乳手术, 95. 9%的患者行改良根治术, 术后所有患者接受放疗和3个周期CM F 方案化疗, 结果显示总缓解率为88%, 其中完全缓解率为14. 9%, 部分缓解率为73%, 疾病进展率为2. 8%, 病理缓解率为18. 9%, 中位随访62个月, 平均无病生存时间为64. 9个月, 平均总生存时间为97. 5个月, 5年无病生存率和总生存率分别为52%和79. 9%, 其常见不良反应为恶心、呕吐、黏膜炎、脱发和白细胞减少。证实在局部晚期乳腺癌治疗中CM F 方案有较高的总缓解率, 不良反应可耐受。4. 2 含蒽环类的方案

()

结果[22]显示, 与CM F 方案比较, 使用蒽环类方案能使患者复发和死亡危险进一步降低11%与16%, 5年和10年病死率分别降低3. 5%与4. 6%。N SABP B -18试验[23]是迄今新辅助化疗最大样本的研究, 新辅助化疗组术前4周期A C 方案化疗, 保乳患者术后放疗, >50岁患者化疗结束后服用三苯氧胺(T AM ) , 随访5年, 结果显示, 术前化疗可使原发肿瘤及淋巴结降期, 总缓解率达79%, 其中完全缓解率为36%, 部分缓解率为43%, 68%患者接受了保乳治疗, 病理缓解率为13%, 随访9年, 肿瘤复发率为10. 7%。M ouret -Reynier 等[24]研究表明, 应用FEC 100方案(5-氟尿嘧啶500mg/m 2、表柔比星100mg/m 2和环磷酰胺500mg/m 2) , 用于Ñ~Ó期初发可手术乳腺癌患者的新辅助化疗, 6周期后行手术与放疗, 结果显示, 总缓解率为75%, 其中完全缓解率为22. 5%, 70%患者接受了保乳手术, 病理缓解率为40%, 随访29. 5个月, 3例发生转移性复发; F EC 100方案的主要毒性是骨髓抑制, 51. 3%患者发生Ó~Ô级中性粒细胞减少症。证实FEC 100化疗方案对早期可手术乳腺癌患者有效且可良好耐受。4. 3 含紫杉类的方案

紫杉类药物的问世是肿瘤化疗的重大突破之一。20世纪90年代中期, 紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助化疗。几个大型的临床试验(CAL GB 9344[25]、N SA BP B -28[26]、BCIRG 001[27]) 结果显示, 加入紫杉类药物可显著改善腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的无病生存率或总生存率。N SABP B -27试验[28]中2411例可手术的乳腺癌患者随机分入3组:784例A C 方案化疗后手术组、783例AC 序贯T (多西他赛100mg/m 2) 方案化疗后手术组及777例AC 方案化疗手术后再行T 辅助化疗组, 初步结果显示, 与A C 方案化疗后手术组相比, 术前予以AC 序贯T 组具有更好疗效, 总缓解率为91%, 其中完全缓解率为65%, 病理完全缓解率为26%。Andrade 等[29]的研究中将316例患者随机分入FEC 或DE (多西他赛75mg /m 2、表柔比星60mg/m 2) 化疗组, T 1/2期患者中, DE 组的总缓解率优于FEC 组, 2组保乳率差异无统计学意义, T 3和T 4a~c 期患者中, DE 组总生存率和保乳率均显著高于F EC 组, 证实对Ò和Ó期乳腺癌患者新辅助化疗, DE 方案较FEC 方案更有效。4. 4 阿糖胞苷类

吉西他滨是与阿糖胞苷有关的脱氧胞嘧啶核苷结构类似物, 1997年开始应用于临床, 其在乳腺癌治疗中单药治疗总有效率达42%, 联合用药的总有效率达92%

[30]

第1、8天; 表柔比星75mg/m 2, 第1天; 多烯紫杉醇30mg/m 2, 第1、8天) 方案, 4个周期后手术, 术后所有患者应用4周期G D(吉西他滨800mg/m 2, 第1、8天; 多烯紫杉醇35mg /m 2, 第1、8天) 方案化疗和放疗, 结果显示, 4个周期G ED 方案化疗后总缓解率为72%, 病理完全缓解率为19%, 41%患者发生Ó级中性粒细胞减少症。证实GED 方案作为乳腺癌的新辅助治疗有效且可良好耐受, 但是多烯紫杉醇每周方案并不能减少Ó级中性粒细胞减少症的发生率。5 新辅助化疗的疗效预测因子5. 1 Her -2基因与化疗效果

H er -2基因, 又称neo 基因或c -erbB -2基因, 位于染色体17q21, 它在乳腺癌组织中表达, 既是化疗耐药的预测指标, 又是预后不良的指标, 其跨膜糖蛋白P 185对细胞分化、增殖发挥重要的调控作用[33]。R omond 等[34]的研究发现, H er -2阳性患者对CM F 化疗方案抵抗, 而对以阿霉素为基础的联合化疗相对敏感, 且呈剂量相关性。K ulka 等[35]报道92例接受新辅助化疗的乳腺癌患者, 结果显示, 13例(14. 1%) 患者达到病理完全缓解, 其中9例三阴性即雌激素受体(ER ) 、孕激素受体(ER) 、Her -2均阴性的乳腺癌患者, 1例ER 阴性、Her -2阳性, 2例患者ER 、P R 、Her -2均阳性, 提示三阴性乳腺癌及H er -2阳性者新辅助化疗后得到更高的病理完全缓解率。Chumsr i 等[36]对33例Ò~Ó期乳腺癌患者研究显示, Her -2阳性患者接受A C 序贯T 方案化疗后取得较高的病理完全缓解率。5. 2 ER 与化疗效果

ER 可调节性器官细胞生长发育, 在正常乳腺上皮细胞的胞核内表达, 细胞癌变时可消失。离体试验[37]显示, ER 阴性的肿瘤细胞对于细胞毒药物, 尤其是阿霉素类药物具有很高的敏感性, 且随着肿瘤细胞的扩增能力增强, 其对于化疗的敏感性也会随之增加。Berr y 等[38]对6644例淋巴结阳性的乳腺癌患者的研究报道也发现, ER 阴性乳腺癌患者接受含蒽环类药物和紫杉醇类药物的化疗后, 获益更多。谢菲等[39]对160例接受4个周期紫杉醇类联合蒽环类药物新辅助化疗的乳腺癌患者的资料进行回顾性研究, 结果显示, H er -2过表达、ER 阴性者对紫杉醇类药物联合蒽环类药物化疗方案更敏感, 可作为其疗效预测参考指标。5. 3 K-i 67表达与化疗效果

K-i 67是一种表达细胞周期G1、S 、G 2、M 期的核蛋白, 在正常组织中几乎不表达, 随着肿瘤恶性程度的增加其表达增高。Sullivan 等[40]研究显示, 化疗后K-i 67表达降低可提高乳腺癌患者生存率。M asuda 等[41]报道33例三阴性乳腺癌患者接受F EC 100联合紫杉醇类新辅助化疗后, Her -2阳性、K-i 67术前高表达者可得到较高的病理完全缓解率, 但新辅助化疗后K-i 67高表达仍提示预后不良。5. 4 p53表达与化疗效果

p53具有调节细胞凋亡的活性, 提示可能影响抗癌药物效果。王晓兰等[42]报道40例乳腺癌患者接受以蒽环类为Her -2。Est v ez

等[31]研究表明, 应用多烯紫杉醇-吉西他滨(多烯紫杉醇65mg/m 2、吉西他滨2500mg /m 2) 2周方案于Ò期和Ó期乳腺癌患者, 6个周期后行手术治疗, 所有患者术后均常规接受4个周期A C 方案化疗, 结果显示, 多烯紫杉醇-吉西他滨2周方案对Ò期和Ó期乳腺癌是一有效的新辅助化疗方案, 总缓解率达71. 4%, 保乳率达到59%, 不良反应可耐受。Yar dley 等[32]报道Ò期临床试验观察110例局部晚期乳腺吉西他mg/2,

对以蒽环类为基础的化疗方案敏感。Bao 等[43]将68例局部晚期乳腺癌患者随机分入2组(32例接受紫杉醇类为主的化疗, 36例接受蒽环类为主的化疗) , 结果显示, p53表达水平在接受紫杉醇类药物治疗后显著降低, p53阴性者接受蒽环类为主的新辅助化疗后获得较高的总缓解率。5. 5 拓扑异构酶ÒA (T o po ÒA ) 表达与化疗效果

T opo ÒA 是细胞毒性药物潜在的作用靶点, 为催化拓扑结构改变的酶系, 在D NA 的合成、转录、核分裂过程以及在形成正确的染色体结构、染色体分离、浓缩中发挥重要作用, 因此, 有可能成为辅助化疗及新辅助化疗的独立预后指标。Zhu 等[44]对76例接受CEF 或CM F 方案新辅助化疗的乳腺癌患者资料进行回顾性分析, 得出Her -2、T o po ÒA 过表达的患者对CEF 和CM F 方案更敏感。Or lando 等[45]对23例ER 、P R 阴性及Her -2阳性的T 2~T 4期乳腺癌患者分析, 结果显示, 总病理完全缓解率为26%, 其中T o po ÒA 过表达者中病理完全缓解率为60%, 与T opo ÒA 非过表达者(15%) 相比差异有统计学意义。6 新辅助化疗与保乳手术

许多大型临床试验[23-29]均证实, 新辅助化疗可缩小肿瘤大小, 增加保乳手术的机会。对于保乳手术肿瘤切除的范围仍存在不同的观点。通常认为, 术中需保证切缘阴性以降低术后局部复发风险。新辅助化疗后使肿瘤缩小甚至达到完全缓解, 造成术中难以确定病灶及明确手术安全切缘, 导致术后残余率增高。NSA BP B -18[14]的临床研究中显示, 接受新辅助化疗组68%患者接受保乳手术, 随访9年, 新辅助化疗组和术后化疗组局部复发率分别为10. 7%和7. 6%, 差异无统计学意义。Ishitobi 等[46]对114例T 3. 1~6cm 、N0或N1、M 0的乳腺癌患者采用2个周期以蒽环类为主的新辅助化疗后, 54例(47. 4%) 患者达保乳指征并接受保乳手术, 其余患者接受根治手术; 中位随访72个月, 接受保乳手术组与根治手术组无局部复发生存率分别为97%和75%, 差异有统计学意义。Fitzal 等[47]对308例接受新辅助化疗后行保乳术或根治术乳腺癌患者中位随访60个月, 接受保乳术组和根治术组总生存率分别为92%和72%, 差异有统计学意义, 其中原发肿瘤对化疗反应好者两组无局部复发生存率分别为81%和91%, 差异无统计学意义。以上研究表明, 新辅助化疗降低临床分期后的局部晚期乳腺癌患者接受保乳手术后, 并不增加其局部复发率。新辅助化疗与术后化疗相比至少可获得相近的生存率, 说明新辅助化疗安全有效, 且尤其适用于肿块较大不宜行保乳手术而又有保乳意愿的患者, 但对于新辅助化疗是否可提高患者术后生存率的问题, 仍需要大样本的随机试验和随访后再作结论。7 新辅助化疗与前哨淋巴结(SLN) 活检

腋窝淋巴结清扫目前仍是乳腺癌手术治疗的重要组成部分。SL N 是指淋巴回流途径上位于首站的单个或多个淋巴结群。肿瘤的淋巴转移一般是沿着局部一定的淋巴管道逐级转移到各级淋巴结的, 若SL N 内无肿瘤转移, 则以远的, 行淋巴从免乳腺癌患者因接受腋窝淋巴结清扫造成的上肢淋巴水肿、感觉疼痛或感觉丧失等后遗症。SL N 状态在新辅助化疗之前可以准确代表整个腋窝情况, 但是由于新辅助化疗会使肿瘤细胞堵塞淋巴管, 造成SLN 无法标记, 亦有可能使SL N 病理分级降低或完全消退, 而其他淋巴结在新辅助化疗后并未发生改变[48]。因此, 新辅助化疗后的SL N 活检, 是否能反映腋窝淋巴结的状态, 其精确性是否会下降, 仍存在较多争议。H unt 等[49]的研究中, 3746例临床T 1~3N0M 0的乳腺癌患者行SL N 活检, 其中新辅助化疗者有575例(15. 3%) , 结果显示, 新辅助化疗组辨认率为97. 4%, 未行新辅助化疗组辨认率为98. 7%, 差异有统计学意义(P =0. 017) ; 新辅助化疗组假阴性率为5. 9%, 未行新辅助化疗组假阴性率为4. 1%, 差异无统计学意义(P =0. 39) 。N ason 等[48]研究发现, 对82例临床腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者行SL N 活检(采用蓝色染料与放射性同位素联合方法) 和腋窝淋巴结清扫, 分析新辅助化疗是否影响SL N 辨认率, 结果显示, SL N 总辨认率为80%, 接受新辅助化疗者辨认率为87%, 差异无统计学意义; 绝经后患者SL N 辨认率明显降低(P =0. 008) , 总体准确率为92%, 假阴性率为16%, 其中接受新辅助化疗组准确率为77%, 假阴性率为33%, 差异有统计学意义。K inoshita [50]的研究中, 104例Ò期和Ó期行新辅助化疗的乳腺癌患者, 化疗后均达到临床N0期, 并接受SL N 活检和腋窝淋巴结清扫, 结果显示, SL N 辨认率为93. 3%, 对于SLN 可辨认的患者, 准确率为95. 9%, 假阴性率为10. 0%, 与未接受新辅助化疗组(准确率96%, 假阴性率为7%) 接近; 原发肿瘤为T 4期的患者SL N 辨认率较低(62. 5%) , 但与T 2/T 3期患者差异无统计学意义。O zmen 等[51]对77例腋窝淋巴结阳性经新辅助化疗后转阴的患者行SL N 活检, SL N 总辨认率为92%, 准确率为90%, 假阴性率为13. 7%, 化疗后残余肿瘤直径>2cm 者辨认率低于肿瘤直径[2cm 者, 差异有统计学意义; 化疗前临床N2期患者的假阴性率高于临床N1期患者, 差异有统计学意义。说明新辅助化疗后SL N 活检的辨认率及假阴性率可能受化疗后残余肿瘤大小、初始淋巴结分期等因素影响。因此, 新辅助化疗是否降低SL N 活检的辨认率及准确率, 是否增加SL N 活检的假阴性率, SL N 活检成功后是否可以不行腋窝淋巴结清扫以及怎样看待SL N 完全缓解, 有无其他的非SL N 转移等问题, 除受术者经验、SL N 定位方法等因素影响外, 仍需多中心、大样本、严格的随机试验及外科医师、肿瘤科医师、核医学科医师、病理学工作者之间的充分交流和合作后再作结论。8 不足及展望

目前, 新辅助化疗已成为可手术乳腺癌患者治疗中十分重要的组成部分, 尽管新辅助化疗有诸多优势, 但也存在一些问题和不足:¹新辅助化疗可使区域淋巴结缩小甚至消失, 影响传统预后指标的判定及手术和辅助治疗方案的设计; º约20%的乳腺癌患者对新辅助化疗不敏感, 对于这部, 行;

于新辅助化疗使肿瘤原发病灶缩小甚至完全消失, 行保乳手术后, 可能造成肿瘤残留, 并使对乳腺癌手术标本进行肿瘤生物学预后因素分析的难度增加; ¼新辅助化疗后获得病理完全缓解率的患者, 化疗结束后是否根据化疗前检测的受体情况行内分泌治疗; ½新辅助化疗降低了患者的免疫力, 是否增加手术危险性; ¾细针穿刺病理活检无法区分浸润性与非浸润性导管癌, 新辅助化疗是否使部分患者接受过度治疗。目前, 乳腺癌的新辅助化疗在目的、适应证、药物选择、疗效预测、新辅助化疗后的手术治疗、术后辅助治疗等方面尚有很多争论。未来新辅助化疗的研究仍将集中在以下两方面:¹研究乳腺癌患者肿瘤生物学因子的表达情况及转归规律, 对选择高效的化疗药物、制订个体化方案、预测治疗效果具有重要意义; º筛选高效、低毒的化疗药物组合, 确立相对的周期治疗强度, 以提高乳腺癌新辅助化疗的疗效。9 参考文献

[1]

金贤英, 全贞玉, 韩春姬. 1999~2008年恶性肿瘤住院患者的疾病构成分析[J ]. 中国卫生统计, 2011, 28(1) :107-108.

[2]

Bleyer A. You ng adult oncology:th e patients and their s ur -vival challenges [J]. CA Cancer J Clin, 2007, 57(4) :242-255.

[3]

Fis her B, Ravdin RG, Aus man RK, e t al . Su rgical adju vant chem oth erapy in cancer of the breast:r esults of a decade of cooperative inves tigation [J]. An n Surg, 1968, 168(3) :337-356.

[4] [5]

Frei E 3rd. C linical cancer r esear ch:an embattled sp ecies [J ]. Cancer, 1982, 50(10) :1979-1992.

Gu nduz N, Fish er B, Saffer EA. Effect of surgical rem oval on the grow th and k inetics of residu al tu mor [J]. Cancer Res , 1979, 39(10) :3861-3865.

[6]

Goldie JH , Coldman AJ. A math ematic m odel for relating th e dru g s ensitivity of tumors to th eir spontaneou s mutation rate [J ]. Cancer Treat Rep, 1979, 63(11-12) :1727-1733.

[7]

Fisher B, Gundu z N, Saffer EA. Influ ence of the interval b e -tw een primary tumor removal and chem oth erapy on kinetics and growth of metas tases [J]. C ancer Res, 1983, 43(4) :1488-1492.

[8]

Bonadonna G, Veron esi U, Brambilla C, e t al . Primary chem oth erapy to avoid mastectom y in tu mors w ith diameters of th ree centimeters or more [J]. J Natl C ancer Inst, 1990, 82(19) :1539-1545.

[9]

Gianni L, Baselga J, E iermann W, e t al . Ph as e Ótrial eval -uating the addition of paclitaxel to doxorub icin follow ed by cyclophos phamide, methotrexate, and fluorouracil, as adju -vant or primary sy stemic therapy:European Coop erative T r-i al in Operable Breast Can cer [J ]. J Clin Oncol, 2009, 27(15) :2474-2481.

[10] 李卉, 廖传贵, 何小梅. 晚期乳腺癌新辅助化疗的临床报告

[J ]. 中国普外基础与临床杂志, 2004, 11(1) :20-21.

[药杂志, 2003, 7(2) :112-114.

[12] M auriac L, Durand M , Avril A, e t al . Effects of primary

ch emotherapy in con servative treatm ent of breas t can cer pa -tients w ith op erable tumors larger than 3cm. Res ults of a randomized trial in a s ingle centre [J]. An n On col, 1991, 2(5) :347-354.

[13] 张斌, 蔡玉娥, 张齐, 等. 新辅助化疗用于可手术乳腺癌的

10年疗效[J ]. 中国肿瘤临床, 2002, 29(3) :157-163.

[14] Wolm ark N, Wang J, M am ou nas E, et al . Preoperative

ch emotherapy in patients w ith operable breas t cancer:nin e -year r esults from Nation al Surgical Adjuvan t Br east and Bow -el Project B -18[J ]. J Natl C ancer In st M onogr, 2001, (30) :96-102.

[15] 2010NCC N 乳腺癌临床实践指南(中国版) [EB/OL].

http://w ww. n ccn -as ia. org/pdf/2010_BreastCancer_Ch.pdf.

[16] KellM R, M orrow M. Surgical as pects of in flammatory breast

cancer [J]. Breas t Dis, 2005-2006, 22:67-73.

[17] Daw ood S, Cris tofanilli M . What progress have we made in

managin g inflamm atory b reast cancer? [J ]. Oncology (Wil -liston Park) , 2007, 21(6):673-679.

[18] 任洪波, 王琦, 李少林, 等. 术前化疗结合放疗治疗炎性乳

腺癌疗效分析[J ].中国肿瘤临床, 2006, 33(7) :384-385.

[19] 蔡海峰, 赵刚, 潘惠承. 新辅助化疗在隐匿性乳腺癌中的应

用[J]. 中国综合临床, 2006, 22(6) :538-539.

[20] Bonadonn a G, Brusamolino E, Valagu ssa P, et al . Comb ina -tion ch emotherapy as an adjuvant treatmen t in operable breast cancer [J]. N Engl J M ed, 1976, 294(8) :405-410.

[21] Erol K, Baltali E , Altundag K, et al . Neoad juvant chem o -therapy w ith cy clophosp ham ide, mitoxantrone, and 5-flu -orouracil in locally advanced breas t cancer [J]. Onkologie, 2005, 28(2) :81-85.

[22] Early Breast Cancer T rialists . Collaborative Group. Polyche -motherapy for early breas t can cer:an overview of the random -ised trials [J]. Lan cet, 1998, 352(9132) :930-942.

[23] Fisher E R, Wang J, Bryant J, e t al . Path obiology of preop -erative chemotherapy:fin dings from the national s urgical ad -juvan t breast and bow el (NS ABP ) protocol B -18[J]. Canc -er, 2002, 95(4) :681-695.

[24] M ou ret -Reyn ier M A, Abrial CJ, Ferri re J P, e t al . Neoadju -vant FEC 100for operable b reast cancer:eight -year exper-i ence at centre J ean perrin [J]. Clin Breas t Can cer, 2004, 5(4) :303-307.

[25] Liu M C, Dem etri GD, Berry DA, et al . Dose -escalation of

filgrastim d oes n ot improve efficacy:clinical tolerability an d long -term follow-up on calgb study 9141adjuvan t chem o -therapy for n ode -pos itive b reast cancer patien ts usin g dose -in -tensified doxoru bicin plus cyclophosphamide follow ed by [J ]. Cancer T reat Rev, 2008, 34(3) :223-230.

[26] M amounas EP, Bryant J , Lembersky B, et al . Paclitaxel af -ter doxorubicin plu s cyclophosp hamide as adju vant chem o -therapy for node -positive br east cancer:res ults from NSABP B [J]. J

#1016#中国普外基础与临床杂志2011年9月第18卷第9期 Chin J Bas es Clin Gen eral Surg, Vol. 18, No. 9, Sep. 2011

account w hen considering neoadju vant chem otherapy in breast carcinoma? [J]. Br east J , 2009, 15(2) :146-154.

[41] M asuda H , M as uda N, Kodam a Y, et al . Predictive factors

for the effectiveness of neoadju vant ch emotherapy and prog -nosis in triple -negative breas t cancer patien ts [J]. Can cer Chemother Pharmacol, 2011, 67(4) :911-917.

[42] 王晓兰, 陈波, 姚凡, 等. HE R -2、p53的表达对乳腺癌蒽

环类新辅助化疗疗效的影响[J]. 山东医药, 2008, 48(32) :1-3.

[43] Bao H , Yu D, Wang J , et al . Predictive value of serum ant-i

p53antibodies, carcino -em bryonic antigen, carb ohydrate an -tigen 15-3, estrogen receptor, progesterone receptor and hu -man epiderm al grow th factor receptor -2in taxane -based an d an thracyclin e -bas ed neoadju vant chem oth erapy in locally ad -vanced breast cancer patien ts [J]. Antican cer Drugs, 2008, 19(3) :317-323.

[44] Zhu L, Li YF, C hen W G, et al . H er2and topois om erase

iialpha:poss ible predictor s of res pon se to n eoad juvant chem o -therapy for br east cancer patients [J]. Chin M ed J (Engl) , 2008, 121(20) :1965-1968.

[45] Orlando L, Del Curto B, Gandini S, e t al . Topoisomerase Ò

alpha gene status and prediction of pathological com plete re -miss ion after anth racy cline -based neoadjuvan t ch emotherapy in en docrine non -responsive H er2/n eu -positive breast can cer [J]. Breast, 2008, 17(5) :506-511.

[46] Ishitobi M , Kom oike Y, M otomu ra K, et a l . Early res ponse

to neo -adjuvant chem oth erapy in carcin om a of the breast pre -dicts both success ful b reast -conserving s urgery and decreased risk of ipsilateral breast tu mor recur rence [J]. Br east J , 2010, 16(1) :9-13.

[47] Fitzal F, Riedl O, M ittlb Êck M , e t al . Oncologic safety of

breas t cons erving surgery after tumour dow nsizin g b y n eoad -juvan t th erapy:a r etrospective single centre cohort s tu dy [J]. Breast Cancer Res T reat, 2011, 127(1) :121-128.

[48] Nason KS, And erson BO, Byrd DR, e t al . Increas ed false

negative sentinel n ode b iopsy rates after p reoperative chem o -therapy for invasive breas t carcin om a [J]. Cancer, 2000, 89(11) :2187-2194.

[49] H unt KK, Yi M , M ittendorf E A, et al . Sentinel lymp h node

surg ery after n eoad juvant ch emotherapy is accu rate and re -duces the need for axillary dissection in breas t cancer patients [J]. Ann Surg, 2009, 250(4) :558-566.

[50] Kinosh ita T. S entinel lym ph node biopsy is feasible for breast

cancer patients after neoadjuvant chem oth erapy [J]. Breast Cancer, 2007, 14(1) :10-15.

[51] Ozmen V, Unal ES , M us lumanoglu M E, et al . Axillary sen -tinel node biops y after neoadjuvant chem oth erapy [J]. Eur J Surg Oncol, 2010, 36(1) :23-29.

(2011-02-24收稿, 2011-06-25修回)

(本文编辑蒲素清)

[27] Bo r K, L ng I, Ju hos E , e t al . Adjuvant therapy of breast

can cer w ith docetax e-l containing combination (T AC ) [J]. Pathol On col Res, 2003, 9(3) :166-169.

[28] Rastogi P, Ander son SJ , Bear H D, et al . Preoperative chem -otherapy:updates of national surgical adjuvant br east and b ow el project protocols B -18and B -27[J ]. J Clin On col, 2008, 26(5) :778-785.

[29] An drade J M , Carrara HH , Pim entel FF, e t al . Taxane -b as ed chemotherapy en han ces res pon se to neoadju vant treat -ment for stage Òand Ób reast cancer [J ]. M ed On col, 2010Oct 16. DOI:10. 1007/s12032-010-9711-0.

[30] Carmichael J. The role of gemcitab ine in th e treatment of

other tu mours [J]. Br J Cancer, 1998, 78(S uppl 3) :21-25.

[31] E st vez LG, S nchez -Rovira P, D m ine M , e t al . Biw eekly

docetax el and gemcitabine as neoadju vant chem oth erapy fol -low ed by adju vant dox orubicin and cyclophos pham ide therapy in stage Òand Ób reast cancer patients:resu lts of a ph as e Òstudy [J]. Clin Tr ans l Oncol, 2007, 9(5) :317-322.

[32] Yardley DA, Peacock NW , Dickson NR, et al . A p has e Ò

trial of neoadjuvan t gem citabine, epirub icin, and docetaxel as p rimary treatment of patients w ith locally advanced or inflam -matory b reast can cer [J]. Clin Breast Can cer, 2010, 10(3) :217-223.

[33] Ross JS, Fletch er J A, Linette GP, e ta l . T he her -2/neu gen e

and protein in breast cancer 2003:biomarker and target of th erapy [J ]. Oncologis t, 2003, 8(4) :307-325.

[34] Romond EH, Per ez EA, Bryant J, et al . T rastuzum ab plus

adjuvant chemotherapy for operab le H ER2-positive breast can cer [J]. N E ngl J M ed, 2005, 353(16) :1673-1684.

[35] Kulka J, Tok s AM , T th AI, e t a l . Immun oh istochemical

p henotype of breas t carcinomas predicts the effectiveness of p rimary sys temic th erapy [J ]. M agy Onkol, 2009, 53(4) :335-343.

[36] C humsri S, J eter S, J acob s LK, e t al . Pathologic complete

r espons e to preoperative sequ ential doxorubicin/cyclophos -ph amide and single -agent tax ane w ith or w ithout trastuzumab in stage Ò/ÓHER2-positive breas t can cer [J ]. Clin Breast Cancer, 2010, 10(1) :40-45.

[37] Bertelsen CA, Giuliano AE, Kern DH , et a l . Breast can c -ers:estrogen and progesterone receptor statu s as a pr edictor of in v itr o ch emotherapeutic r espons e [J ]. J Su rg Res, 1984, 37(4) :257-263.

[38] Berry DA, Cirrincion e C, H end erson IC, e t al . Estrogen -r e -ceptor status and outcom es of m odern chemotherapy for pa -tients w ith node -positive b reast cancer [J]. JAM A, 2006, 295(14) :1658-1667.

[39] 谢菲, 周波, 曹迎明, 等. 不同生物学标志物对乳腺癌新辅

助化疗疗效的预测价值[J]. 中国癌症杂志, 2010, 20(6) :452-456.

[40] S ullivan PS , Apple SK. Should histologic type b e tak en into