毒理学数据评价体系的研究进展

癌变・■变・寞变

圈■圈

Ｖ０１．２８Ｎｏ．５

Ｓｅｐｔ．２０１６

毒理学数据评价体系的研究进展

廉楠，徐培渝术

（Ｉ四Ｊｎｌ大学华西公共卫生学院，营养食品卫生与毒理学系，Ｉ！］［１ＪｆＩ成都６１００４１）

【摘要】毒理学数据是化学品风险评估的核心内容，是化学品管理决策制定的重要依据。目前我国尚未建立系统的毒理学数据资

料质量评价体系，因此，需要建立一套科学、可靠性高、方便易行的毒理学数据评价系统，以便有效利用不同途径获取的毒理学

数据，更好的为化学品管理服务。本文简要介绍了国际上常用的两种化学品毒理学数据质量评价体系及其研究进展，希望为建立我国用于化学品管理决策的毒理学数据质量评价系统提供参考和思路。【关键词】化学品管理；毒理学数据质量；Ｋｌｉｍｉｓｃｈ评级系统；ＴｏｘＲＴｏｏｌ

中图分类号：Ｒ９９

文献标志码：Ａ

文章编号：１００４—６１６Ｘ（２０１６）０５—０４１０—０４

ｄｏｉ：ｌＯ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００４—６１６ｘ．２０１６．０５．０１６

据美国《化学文摘》记录，全世界已有的化学品多达

１

毒理学数据质量

风险评估工作中化学品的毒性数据资料一般有两种来源：

７００万种，其中经常使用的有７万多种，每年新出现的化学品有

１

１．１毒理学数据质量的差异

０００多种。随着化学品已广泛应用于各行各业，人类在生产和

生活环境中不可避免地接触到各种各样的化学品。化学品的安

动物实验和毒理学网络信息资源检索。实验动物的品种、品

全性对人体健康、生命和生态环境安全至关重要，特别是在危

险化学品的生产、存储、运输、流转、使用等过程”。１。在上世

系、年龄、性别、营养状态、饲养环境和染毒方法诸多因素的

差异，对同一物质的半数致死剂量（ＬＤ，０）波动可达数倍；实验条件、个人操作习惯和主观因素等原因均可引起实验数据的偏差；面对大量的文献，不同检索途径得到的也有差异。任何途径获得的数据都有参考价值，但是不同数据使用时给予的不确

纪８０年代初期，部分发达国家就已经建立了自己的化学品管理

法规体系和控制措施，虽然都是以化学品安全管理为核心，但在具体内容上有很大差异。随着国际贸易的日益发展，化学品

的国际转移日渐频繁，联合国要求协调统一全球新化学品的申报制度和现有化学品的测试数据交换以及危险化学品的分类、

包装与标志，并建立全球化学品统一分类和标签制度（ｇｌｏｂａｌｌｙ

ｈａｒｍｏｎｉｚｅｄ

ｓｙｓｔｅｍ

ｏｆｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ

ａｎｄ

ｌａｂｅｌｌｉｎｇｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ，

定性是不同的，此时就需要使用统一的标准来评价数据质量。

１．２毒理学数据质量

对于文献和实验获得的毒理学数据，其质量的评价应从可

靠性、相关性和充分性３方面来考虑。Ｋｌｉｍｉｓｃｈ等”对这３方面作

了详细的定义和描述。

ＧＨＳ）％

对化学品进行风险评估是化学品安全管理的重要环节，其主要是基于化学品的各项实验数据，特别是毒理学和生态毒理

１．２．１可靠性化学品的管理措施是否正确在很大程度上取决

于毒理学实验结果的合理性。所谓合理就是指毒理学实验数据可靠和其结果对社会经济发展的管理有效。其中数据的可靠性

学数据。欧盟《关于化学品注册、评估、授权与限制的法规》

（Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ

ａｎｄＲｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎｏｆＣｈｅｍｉｃａｌｓ，

包括两个方面：①数据的准确性，即通过标准、科学的实验方法测得的数据；②数据的同源性，即要求在相同实验条件下测得的数据”１。是否具有剂量一反应关系也是判断毒理学实验数据

可靠性的重要依据，除某些特殊的实验以外，毒理实验检测指

ＲＥＡＣＨ）要求企业必须提供足够的化学品毒理学资料，正确利用已有的毒理学实验数据完成化学品的注册登记。然而，国际上对毒理学数据质量评价体系的研究还缺乏广泛共识，我国也

尚未建立系统、可靠性高的毒理学数据资料质量的评价体系卜”。本文简要介绍了国际上常用的两种有关化学品风险评估

的毒理学数据评价系统及最新进展，希望可为我国建立自己的毒理学数据质量评价系统提供参考。

标的改变应显示出合理的剂量一反应关系才具有可信性嗍。１．２．２相关性指实验方法和结果与特定的危害识别、风险表

征之间的关联程度。评价相关性时需要考虑：①该实验物质能否代表所要研究的化学物；②与其结构相似的物质是否已被鉴

定过；③该物质在人群中的暴露途径；④实验所用剂量或浓度

收稿１５１期：２０１６—０５—２６；修订日期：２０１６—０７—１８

作者信息：廉楠，Ｅ－ｍａｉｌ：６５１９２６０４８＠ｑｑ．ｔｏｍ。十通信作者，徐培渝

Ｅ—ｍａｉｌ：ｘｐｙ９９２９＠１６３．ｃｏｒｎ

一。一．。。一。”ｕｎ—万方数据

ｌｉ｝４｝

■变・一变・夷变

２０１６年９月第２８卷第５期

■■圈

表ｌＫｌｉｍｉｓｃｈ＇ｉ平敬系统分荚”

是否恰当；⑤可能影响毒性终点的各种毒性参数州。

１．２．３充分性指现有的毒理学数据资料是否能够满足危害鉴

定和安全性评价的需要，能否达到风险评估的目的，对监管部

评缀

ｌ级

结论描述

可靠无限制类数据蠢簧搂罄按照ＧＬＰ或ｏＥｃＤ规定的实验

不可靠类数据无法归属类数据

门有多大的参考价值。当数据不能满足风险评估的需求时，就可能需要重新获取数据资料信息。

２级可靠有限制类数据篓妻手荽薹３；ｉ；ｉ裂进行＇但详细

３级

妻簧；ｌｉ曼銎由可行的实验方法所得

妻彗菱法提供详细的实验细节，记录

２国际上常用的两种毒理学数据质量评价体系

毒理学数据质量评价关键点主要有４方面：①获得充足的支持信息；②实验设计的一致性；③遵循良好实验室规范（ｇｏｏｄ

ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ

４级

用，但是仅用４个类别的定义来进行评价，评价标准较为粗糙，缺乏详细的分级标准。若评价者对类别的定义理解有偏

差，那么评定结果就会出现不同的分类。

ｐｒａｃｔｉｃｅｓ，ＧＬＰ）；④受试物的识别鉴定嗍。国际上常用

的毒理学数据质量评价体系主要是用来评价数据可靠性的。现

ｄａｔａｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ

主要介绍下Ｋｌｉｍｉｓｃｈ评级系统和毒理学数据可靠性评价工具

（ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ

２．１

２．２毒理学数据可靠性评价工具（ＴｏｘＲＴ００１）

ＴｏｘＲＴｏｏｌ”””是由位于意大利的欧洲替代方法验证中心

（Ｅｕｒｏｐｅａｎ

ＣｅｎｔｒｅｆｏｒｔｈｅＶａｌｉｄａｔｉｏｎｏｆＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ

ｔｏｏｌ，ＴｏｘＲＴ００１）。

Ｋｌｉｍｉｓｃｈ评级系统嗍

Ｍｅｔｌｌｏｄｓ，ＥＣＶＡＭ）

实验方法和数据的评估对构建国际统一化学品信息数据库（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｕｎｉｆｏｒｍｃｈｅｍｉｃａｌｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｄａｔａｂａｓｅ，ＩＵＣＬＩＤ）十分重要。此评级系统是由Ｋｌｉｍｉｓｃｈ等‘”在１９９７年提出的，目前主要

被经济合作与发展组织（Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｆｏｒ

ａｎｄ

ＥｃｏｎｏｍｉｃＣｏ—ｏｐｅｒａｔｉｏｎ

在２００８年研发的。比较起来，ＴｏｘＲＴｏｏｌ较ＫｌｉｍｉｓｃｈＪ，平级系统增加了很多更加详细的标准，两个评价体系可以配合使用。

２．２－１

ＴｏｘＲＴｏｏｌ评价标准ＴｏｘＲ７ｒｏｏｌ选取了可能对实验数据有

潜在影响的参数，分为体内实验标准和体外实验标准两部分。试用初期，ＥＣＶＡＭ曾召集８个全球权威的毒理学家对该项目进

行监督和评估，提高ＴｏｘＲＴｏｏｌ评价毒理学实验数据的合理性、

Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＯＥＣＤ）和欧洲化学品生态毒理学和毒理学中

ｆｏｒＥｃｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙｏｆＣｈｅｍｉｃａｌｓ，

心正ｕｍｐｅ锄Ｃｅｎｔｒｅ

ＥＣＥＴＯＣ）用来评价化学品毒理学实验数据的质量。在Ｋｌｉｍｉｓｃｈ评级系统中，把可靠性分级标准化为４大类，见表１。

Ｋｌｉｍｉｓｃｈ评级系统属于单层筛选体系，按照其每条标准对

现有的毒理学数据、实验过程、结果记录进行分类即判断其可靠性。在评价系统中，ＧＬＰ是进行毒理学实验必须遵循的基本

适用性和稳健性。经过反复的研究与测试，ＴｏｘＲＴｏｏｌ的最终版本标准分为５组：实验物质的鉴定、实验对象（体系）的特征、研究设计的描述、实验结果的记录、研究设计和结果的合理性。将组进行分级细化之后，具体的评价标准体内实验为２１条，体

外实验为１８条。见表２。

２．２．２

规范。需要注意的是，如果是致癌试验，可靠性较低的数据也可用作辅助性参考信息。Ｋｌｉｍｉｓｃｈ评级系统虽然已被广泛使

ＴｏｘＲＴｏｏｌ评价方法ＴｏｘＲＴｏｏｌ的使用相对比较简单，以

“是”或“否”进行评分，即实验数据和信息按照是否符合各

表２ＴｏｘＲＴｏｏｌ数据质量可靠性评价标准９’”１

◎

Ｃ＾Ｒ口啪６口Ｅ螂ＴＥＲⅣｍａ”ＥＳ口＆ＭＵＴＡｄ刑岱口

万方数据

■变・■壹・寞变

■■圈

项标准来回答“是”（１分）或“否”（Ｏ分）。但是，总分高并不意

味着数据很可靠，因为评价系统中规定了“红色标准”，是评

价可靠性必不可少的标准。２００８年版本规定的体内试验“红色

标准”有８条，即第１、５、１０、１１、１２、１３、１４、２０条；体外

实验有５条，即第９、１０、１１、１２、１７条。在评价过程中只要出

现一个“红色标准”不符合的研究数据，无论总得分多少都将直接被分到Ｋｌｉｍｉｓｃｈ３级。只有当所有“红色标准”都符合时，才可以计算总得分。再根据表３进行分类。

表３ＴｏｘＲＴｏｏｌ总分分类方法㈣

目前，ＴｏｘＲＴｏｏｌ的应用已很普遍，其优点和缺点也非常明显。目前版本的最主要优点是评价标准更详细、规范，评分过程和记录更透明、简便、快速。缺点是只能评估实验方法、过程完整记录的数据，由于评分方法采用“是”或“否”给予１分或０分，如果稍有不满足，ＴｏｘＲＴｏｏｌ评分会很低；另外，该工具只适用于原始数据，不适用于未引证的二次文献或参考书数据。

２．３对Ｋｌｉｍｉｓｃｈ和ＴｏｘＲＴｏｏｌ应用评价

自从Ｋｌｉｍｉｓｃｈ和ＴｏｘＲＴｏｏｌ评价体系发布以来，已有不少毒

理学家对体系进行评价或应用验证的工作。Ｐｒｚｙｂｙｌａｋ等９１指出现有评价体系存在一些局限性，比如，体系中的条目缺乏详细解释，这可能导致不同评估者对同一个研究得出文献级别的差

异，尤其对于不可靠数据的评估易出现分歧等。他们认为，在应用现有体系评价毒理学数据质量时应考虑以下几个问题：①评价过程是否提供了标准的数据记录格式；②评分者在质量评估过程中应详细记录得分情况，以增加透明性；③对于缺乏详

细实验数据的，最好能提供其原因，比如缺乏数据是因为未获

得实验结果或数据不可靠而未用等；④评价体系应有对标准的详细解释，便于应用时参考；⑤如何看待毒理学实验数据质量

的问题。质量评价不应该被认为是对实验成功的量度，而是对成功结果可信度的量度。质量评价在使用整合性实验方案所得

毒理学实验数据显得特别重要，至于应采取证据性权重方法的实验数据，在获得评价结论之前，资料应作权重处理。

Ｓｅｇａｌ等”２１从ｅＬｉｂｒａｒｙ””中选取Ｔ２０篇（体内实验１１篇、体外实验９篇）有关甲状腺毒物及其风险评估且质量不同的文献。根据文献中研究方法的合理使用、体内实验的动物数、体外实验可

重复性和实验结果的质量４个标准，Ｓｅｇａｌ课题组邀请了８位专家，他们的研究领域均为甲状腺毒性，按照ＴｏｘＲＴｏｏｌ对上述

２０篇文献给出评分。最后利用Ｒ语言程序计算出每条标准的Ｆｉｎｎ系数”４ｌ来测量评分者的内部一致性。研究发现，体内实验的Ｆｉｎｎ系数变化范围为０．３１～１．０，体外实验的Ｆｉｎｎ系数变化范围为０．１１～１．０。

根据Ｈａｌｌｇｒｅｎ等”８建议的Ｆｉｎｎ系数小于０．６就可认为该标准在

评分者内部不一致，产生异质性。Ｓｅｇａｌ等“２１的研究获得Ｆｉｎｎ系数低于０．６的标准条目如下：体内实验的第１５（０．４１）、１６（０．３６）、

Ｃ＾Ｒ００的ｃＥＮＢｌｓ

１Ⅱｂ∞Ｃ删器Ｈ＆ｈ吼＾ｃＥＮＥＳｂ

４１２

万方数据

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１８（ｏ．５９）、２０（０．３１）、２１（０．５９）条标准，体外实验的第７（０．４５）、

１２（０．４４）、１３（０．１１）、１５（０．４４）、１６（０．４５）条标准。他们提出的采用

ＴｏｘＲＴｏｏｌ容易产生评价分歧的总结见表４。

表４体内、外实验中容易出现异质性评价的标准“２１

垮

１６只针对吸人和重复剂量研究

２１８所有实验终点研究结果的描述是否完整和透明

磊

２０选择的实验设计对于获得化学品特异的实验数据是否恰当

侍

１２是否有阳性对照

ｇ

１３是否做了重复实验

磊

１５所有实验终点研究结果的描述是否完整和透明

Ｓｅｇａｌ等”２认为出现异质性的原因可能与评分者的专业知识

不同、部分标准的描述不明确和主观性强有关。并对现有的

ＴｏｘＲＴｏｏｌ版本提出了９条修正意见：①提高评价方法的灵活性。

如对于有多个毒性终点的文章，不能因其中一个结果记录不详

细，体内实验标准的第１８条（或体外实验标准的第１５条）就给０分，应在０～１分之间再增加０．５分的分级；②校正易出现异质性评价标准的表达；③更清晰地定义满足１类的条件，提供详细的表格；④每次至少有１个以上的评定者，最好是３个，最后取平均得分；⑤增加１个有关研究目的的问题，如危害性评定、剂量一反应关系、作用机制研究等；⑥提供规范的记录格式；⑦对不同类型的专业文献（如关于肝、肾、神经等方面１应有相应更详细的亚标准；⑧在实验设计中增加一个有关控制偏倚的标准““；⑨将ＴｏｘＲＴｏｏｌ与其他质量评价工具的结果进行比较。希望通过修正，可以提高ＴｏｘＲＴｏｏｌ的实用性，得到更加客观的

评价。

３总结与展望

在化学品毒性大数据时代的风险评价中，理论体系越发成熟的定量结构活性关系（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ

ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ

ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ，

ＱＳＡＲ）统计模型基于有机物的物理化学性质、环境行为和生态

毒理学参数与其分子结构之间存在内在联系，在评估数据的不

确定性、弥补基础数据的缺失和减少动物实验等方面发挥重要作用。由于具有很强的目标导向性、应用性和智能性，毒理学家们也越来越重视ＱＳＡＲ的预测和评价功能，为化学品性质、毒性的预测评估提供一种简便、经济、有效的方法”７～。

数据挖掘、流式细胞术、生物信息学和针对化学品的高通

量筛选等技术的快速发展给毒理学中毒性数据质量评价和外源化学物的安全性评价策略提供了更加简便的方法与途径。在此以及毒理学试验替代法等新兴学科，为化学物的危害鉴定与安的创新奠定了理论基础并提供了强有力的支撑，以便更好的为基础上逐渐发展起来的循证毒理学、系统毒理学、计算毒理学

全性评价提供了新的平台，从理论和技术应用上为毒理学试验

管理毒理学服务”“２”。

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ｔａｒｇｅｔｉｎｇ

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ｍｅｌａｎｏｍａ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪ

ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆｓｉｎａｉｌＲＮＡｓ

ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔ

Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００７，

ＢｉｏｃｈｅｍＣｅｌｌＢｉｏｌ，２０１３，４５（１１）：２６４３—２６５０．

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