氨基酸代谢与临床
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中华普通外科学文献(电子版)2008年2月第2卷第1期ChinArchGenSurg(ElectronicVersion),February2008,Vol2,
No.1
··综述与讲座
氨基酸代谢与临床
缪明永
包括脱氨、脱羧、氨代谢和【摘要】氨基酸的正常代谢是生命活动的一个重要基础。全身组织细胞都能进行氨基酸代谢,氧化分解产能等一般代谢过程和个别氨基酸代谢,以及参与蛋白质的合成等。肝脏、肾脏和肌肉等是氨基酸代谢的重要的组织
或者各种病理状态都会导致氨基酸代谢、氨器官,对体内氨基酸代谢库发挥着重要影响。氨基酸代谢相关蛋白和酶发生缺陷,
基酸代谢库和血清氨基酸谱的改变。因此,研究机体生理和病理条件下氨基酸的代谢规律,有助于各种疾病的病理机制认识,以及诊断和治疗。
支链氨基酸;肝性脑病;氨基酸代谢病【关键词】氨基酸代谢;
一、氨基酸的概述[1,2]
(一)氨基酸分类
能量代谢物质,许氨基酸是生命活动中的一类重要物质,具有广泛的生物学功能:蛋白质的组成单位,
。氨基酸种类多重要含氮化合物的前体(血红素、激素、神经递质、谷胱甘肽、核苷酸、辅酶和一氧化氮等)
多,有多种分类如下:
蛋白质关系
{
非编码氨基酸
非极性氨基酸,极性中性氨基编码氨基酸理化性质:
酸,碱性氨基酸,酸性氨基酸
代谢性质:生糖氨基酸,生酮氨基酸,
生糖兼生酮氨基酸
{
必需氨基酸,非必需氨基酸营养关系:
分子结构:直链氨基酸,支链氨基酸,
芳香族氨基酸和杂环氨基酸
但参与许多代谢过程并生成许多重要活性物质,如同型半胱氨酸、鸟非编码氨基酸不参与蛋白质合成,
牛磺酸、碘化酪氨酸(T4和T3)从营养氨酸、瓜氨酸、γ-氨基丁酸、等。编码氨基酸为20种L-α-氨基酸,
角度可分为必需氨基酸和非必需氨基酸,必需氨基酸有8种:缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、赖
其余12种为非必需氨基酸。亮氨酸、氨酸、苯丙氨酸和色氨酸,异亮氨酸和缬氨酸为支链氨基酸(BCAA)。
(AAA)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸为芳香族氨基酸。正常血中BCAA/AAA比值为3~3.5,严重肝病时比值
会下降[3]。
氨基酸代谢(二)
参与体内多种代膳食蛋白质经消化和吸收的氨基酸和体内蛋白质降解的氨基酸合称为氨基酸代谢库,
谢见图1。
作者单位:200433上海,第二军医大学生物化学与分子生物教研室
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组织细胞内的氨基酸大多通过转氨酶和谷氨酸脱氢酶联合进行脱氨基代谢。在骨骼肌和心肌中谷氨酸脱氢酶的活性很低,这些组织主要通过嘌呤核苷酸循环脱氨基。氨基酸经脱氨基后生成的α-酮酸有以下
转变为糖(生糖)或脂肪(生酮)和氧化分解供能。三条代谢途径:经联合脱氨基反应逆过程生成非必需氨基酸,
与肠道吸正常人血氨含量一般低于60μmol/L,组织产生的氨以谷氨酰胺和丙氨酸两种形式运至肝脏,
收入肝的氨一起通过鸟氨酸循环合成尿素或运至肾脏以铵盐排出。在肌肉组织通过丙氨酸-葡萄糖循环方
运到肝生成尿素,同时也为肝脏提供糖异生的原料。式将氨基酸脱氨基产生的氨,
一些氨基酸还可通过不同代谢途径生成机体重要的活性成分(表1)。
表1氨基酸衍生的重要含氮化合物
氨基酸
天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸天冬氨酸甘氨酸
甘氨酸、精氨酸、蛋氨酸色氨酸
苯丙氨酸、酪氨酸酪氨酸谷氨酸蛋氨酸、鸟氨酸半胱氨酸
衍生的化合物嘌呤碱嘧啶碱卟啉化合物肌酸、磷酸肌酸5-羟色胺、尼克酸儿茶酚胺、甲状腺素黑色素γ-氨基丁酸精胺、亚精胺牛磺酸
(PAPS)活性硫酸
生理功用核酸成分含氮碱基、含氮碱基、核酸成分细胞色素血红素、能量储存神经递质、维生素神经递质、激素皮肤色素神经递质细胞增殖促进剂结合胆汁酸成分硫酸修饰代谢
二、氨基酸代谢与临床(一)氨基酸代谢先天性缺陷病
苯丙酮尿症、尿氨基酸代谢先天性缺陷病有数十种之多,如精氨酸血症、高甘氨酸血症、分支链酮酸症、
该酶的作用底物在血液中蓄积或是大量从尿中排黑酸症和白化病等。这些病往往是由于体内缺乏某种酶,
患儿症状表现有智力迟钝、发育不良、呕吐、沉睡、搐溺、共济失调和昏迷等,常在出。大多发生在婴儿时期,
幼年就死亡。
(二)氨基酸代谢与肝性脑病肝性脑病又称肝昏迷,即由于严重肝病引起的中枢神经系统功能紊乱,患者出现一系列神经精神症状,直至昏迷。氨基酸代谢异常与肝性脑病关系密切,提出了多种学说来阐明肝性脑病机制[4]:
1.氨中毒学说
肠道未被消化蛋白质腐败和细菌分解尿素产生的氨等;肾小管正常血氨来源包括:细胞内氨基酸脱氨;
一部分被泌入肾小管腔以中和酸性物质,另一部分氨则可扩散入肾静脉。上皮细胞中谷氨酰胺水解产生氨,
而高血氨可通过以上述这些氨大部分进入肝脏合成尿素而保持较低血氨水平。肝功能障碍导致血氨升高,
下两个环节干扰脑细胞代谢,使脑细胞能量供应不足,从而导致脑功能失常:
(1)氨能抑制丙酮酸脱氢酶活性,从而影响了乙酰胆碱合成和能量代谢。(2)增加形成谷氨酸和谷氨酰胺解毒,而消耗了较多的NADH+H+和α-酮戊二酸和ATP,使线粒体内三羧酸循环和氧化磷酸化的代谢发生障碍。
2.假神经递质学说
(主要来自肠道细菌对苯丙氨酸及酪氨酸脱羧生成苯乙胺及酪在严重肝病时,体内产生大量芳香胺类
通过血液进入脑组织,分别羟化成苯乙醇胺和β-羟酪胺(胺)干扰了脑组织胺)不能经肝脏降解处理,,
正常的神经递质-儿茶酚胺类代谢,导致神经系统功能紊乱,出现意识障碍和昏迷。这些芳香胺类起不了神
因而称为假神经递质。经递质作用,
3.血浆胰岛素-氨基酸失衡学说
1975年Munro等[5]提出了肝性脑病的血浆胰岛素-氨基酸失衡学说。严重肝脏损伤时尿素合成障碍导致血氨升高,刺激胰岛α细胞加强胰高血糖素分泌,后者刺激肾脏加强氨基酸异生糖,释放大量氨与葡萄
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释糖。葡萄糖升高又刺激胰岛α细胞释放胰岛素,促进肌肉摄取BCAA,使BCAA在肌肉分解,产生大量氨,放到血液。同时,胰高血糖素刺激脂肪组织中脂肪分解,产生大量游离脂肪酸与游离色氨酸竞争血浆清蛋
生成5-羟色胺抑制脑功能。芳香族氨基酸与支链白,结果血浆游离色氨酸水平升高,通过血脑屏障进入脑,
过量的芳香族氨基酸进入中枢神经系统后,导致脑内有关代谢紊氨基酸竞争血脑屏障中性氨基酸载运体系,
一方面导致正常神经递质多巴胺及去甲肾上腺素合成减少,乱,苯丙氨酸可竞争地抑制酪氨酸羟化酶的活性,
后者进一步形成等假神经递质,从而使正常功能的障碍,出现一系另一方面又使堆积的酪氨酸生成酪胺,
列精神症状。
4.γ-氨基丁酸假说
1982年Schafer等[6]提出了γ-氨基丁酸(GABA)假说。他们认为严重肝损伤时,肝脏不能有效清除肠源性GABA,使血液GABA水平升高,通过血脑屏障进入大脑。导致大脑神经元突触后膜GABA受体数量增加
造成细胞外Cl-内流,抑制了中枢神经系统传导,进一步发生昏迷。并与其结合,神经元呈现超极化状态,
九十年代以来对肝性脑病进行深入研究又有一些新发现和解释:1999年Albrecht等[7]提出肝昏迷是由于大脑抑制性神经递质与兴奋性神经递质之间平衡失调有关;2000年Butterworth等[8]发现肝昏迷时大脑星形细胞中单胺氧化酶,谷氨酸受体和NO合酶等表达异常,从而影响单胺类神经递质和氨基酸类神经递质的
星型细胞不断功能。还有星型细胞肿胀学说,星型细胞在大脑中承担氨得解毒作用,当脑组织中氨升高时,
将氨转变成谷氨酰胺,谷氨酰胺浓度升高导致星型细胞肿胀,功能障碍,使得神经元之间连接中断[9]。
目前看来有关肝性脑病的分子机制可能很复杂,并不能用单一假说来解释,但这些假说并不互相排斥,它们之间内在联系以及与肝性脑病机制关系有待深入研究。
(三)氨基酸代谢异常与慢性肾病
某些多数慢性肾衰患者,其血浆和骨骼肌存在自由氨基酸浓度的异常。在同等量蛋白质摄入的情况下,
必需氨基酸尤其是BCAA的浓度较正常对照组低。2003年吴华等[10]应用反相高压液相色谱法,测定肾病综
苏氨酸、组氨酸、酪氨酸含量显著低于正常对照组,苯丙氨酸、色氨酸、谷氨合征患者血清中缬氨酸、亮氨酸、
胱氨酸、这些改变可能是由于代谢性酸中毒或葡萄糖利用障碍所致。酸、3-甲基组氨酸显著高于正常对照组。
但确切机制尚未阐明。有可能是尿毒症损有证据提示代谢性酸中毒可刺激蛋白和氨基酸的分解代谢作用,
伤肌肉细胞调节pH值的能力,如果肌肉细胞pH值较低或运动后恢复较慢,细胞pH值的变化可能激活分
从而诱发分解代谢[11]。Lim等[12]认为在肾病综解代谢途径。代谢性酸中毒也能通过刺激糖皮质激素的生成,
从而维持了低蛋白合征时蛋白质降解释放率、氨基酸氧化率和氨基酸合成蛋白质速率均低于正常对照组,
血症的正氮平衡。所以他提出肾病综合征时给予适度的低蛋白饮食仍可以保持正氮平衡。
(四)氨基酸代谢异常与恶性肿瘤
但其动力学改变,摄取氨基酸速度明显加快,细胞与正常细胞一样,肿瘤细胞的生长也需要营养成分,
导致宿主氨基酸代谢发生改变。杨晶等[13]发现荷肝癌小鼠血浆游离精氨酸、缬氨酸、丝内合成代谢明显增强,
氨酸和谷氨酸明显降低,支链氨基酸与芳香氨基酸比值也降低;肿瘤组织游离蛋氨酸、精氨酸、缬氨酸、亮氨酸与对应血浆游离氨基酸呈负相关,而与肿瘤体积呈正相关。这些结果表明肿瘤细胞能选择性地从血浆中摄取某些特定氨基酸来满足自身快速生长的需要,引起这些氨基酸的含量降低。
BCAA是肿瘤细胞必需的一类氨基酸,其中缬氨酸高摄取是肿瘤细胞氨基酸代谢特征之一[14]。因此限制
引起细胞膜通透性升高,使抗癌药物更易进入细胞,提高抗缬氨酸后可致肿瘤细胞蛋白质和能量代谢障碍,
抑制肿瘤的效果逐步增强,缺乏缬氨酸时抑制效果最明显。亮氨酸癌效果。随着肿瘤细胞内缬氨酸浓度降低,
可使肿瘤细胞对缬和缬氨酸结构相似,在跨膜转运和细胞内代谢等多个方面可以竞争性抑制。增加亮氨酸,
氨酸的摄取和利用进一步减少。
(五)氨基酸与临床治疗氨基酸作为一大营养素,可被骨骼肌、心肌、脑、肝等直接利用,可通过提供外源性氨基酸的方法来改善机体在各种病理状态下机体的负氮平衡。许多基础和临床研究都表明BCAA在这方面尤为突出。
慢性肝病与氨基酸治疗:BCAA可通过有效地减少其他氨基酸经骨骼肌细胞流出,从而减少循环系统中
可降低血浆中AAA的水平,并竞争性阻止AAA的数量,其中亮氨酸作用最明显。增高血浆中BCAA的浓度,
用BCAA强化的营养支持可以更好地改善肝硬化病人做肝切除的治疗效果。BCAA还对其通过血-脑屏障[15]。
肝硬化病人的免疫功能尤其是CD8+细胞、NK细胞和肝相关淋巴细胞(LAL)有免疫增强作用,其中亮氨酸可
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苏醒时能起重要作用[16]。还有一些研究结果证实BCAA强化溶液(含35%BCAA)对肝性脑病患者的苏醒率、间和营养效应等方面远好于单纯用新霉素或葡萄糖、乳果糖治疗的患者。
创伤和术后治疗:术后或创伤患者,体内代谢加速,机体处于负氮平衡,应该采取积极措施改善氮平衡。
注射液能促进机肠外营养时所用氨基酸溶液的合理配方非常重要。Cerra等[17]研究发现高BCAA(50%浓度)
节氮效果体早日进入正氮平衡阶段。但过高的BCAA溶液可能会造成体内氨基酸失衡和其他氨基酸缺乏,
(22%、发现35%溶液下降。Freund等[18]对手术后大白鼠输入了不同浓度BCAA的氨基酸液35%和100%),
维持氮平衡效果最好。Sukumar等[19]对各种应激状态下的患者分别输入50%BCAA的氨基酸液,发现节氮效应以50%组为最佳。关于BCAA最佳浓度目前尚无定论,一般认为在25%~65%[20]。除了BCAA含量之外,BCAA的三种氨基酸比例及亮氨酸含量更为重要。Nachbaue等[21]采用5种不同亮、异亮、缬氨酸毫摩尔比的BCAA溶液,输注到脓毒病模型的豚鼠,发现亮氨酸加重的BCAA溶液组的蛋白质分解量显著低于缬氨酸加
一般来讲,亮、异亮、缬氨酸比值(毫摩尔比)应为1:0.5:0.56。对重的BCAA溶液组和一般氨基酸溶液组。因此,
运用合适的BCAA浓度以及亮、术后、创伤和各种疾病患者,异亮和缬氨酸比例的氨基酸液能明显改善氮平
衡营养状况,从而有利于患者的伤口愈合和机体恢复。
参
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(收稿日期:2008-01-04)
[J/CD]电子版,缪明永.氨基酸代谢与临床.中华普通外科学文献:2008,2(1):58-61.
(本文编辑:石汉平)
氨基酸代谢与临床
作者:作者单位:刊名:英文刊名:年,卷(期):被引用次数:
缪明永
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