有机催化的不对称傅克烷基化反应

2008年第28卷

第4期, 605～616

有 机 化 学

Chinese Journal of Organic Chemistry

Vol. 28, 2008 No. 4, 605～616

* E-mail: [email protected] or [email protected]

Received December 15, 2007; revised and accepted February 25, 2008.

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自然界中有超过5000多种天然产物中都含有苄碳立体中心[6], 这些苄碳立体中心化合物是一类重要的合成子, 在药物化学中也有很重要的应用. 2002年, Mac-Millan小组[6]报道了用手性二级胺3催化的α,β-不饱和

图1 MacMillan手性咪唑酮1

Figure 1 MacMillan’s secondary amine catalyst 1

醛与富电子苯的不对称傅克烷基化反应(Eq. 1), 可以使用一些简单的α,β-不饱和醛与芳基底物构建复杂的苄位手性中心

.

通过催化剂的考察, 他们选用手性咪唑酮1的TFA盐作为催化剂, 实现了N-甲基吡咯同一系列α,β-不饱和醛的1,4-傅克加成反应(表1). 该反应对脂肪族和芳香族取代的α,β-不饱和醛都取得了不错的产率和较高的ee值(表1, Entries 1～6), 而且对于一些缺电子的醛(表1, Entry 7)也有比较好的结果. 随后, 他们又考察了氮上不同基团取代的吡咯及一些邻间位取代的N-甲基吡咯同醛反应的情况, 所得结果都比较满意(74%～87%产率, 89%～97% ee值).

表1 有机催化的N-甲基吡咯与α,β-不饱和醛的不对称傅克烷基化反应

Table 1 Organocatalyzed asymmetric Friedel-Crafts alkylation of N-methyl pyrrole with α,β

-unsaturated aldehydes

他们选用苯胺 4a～4c和一系列α,β-不饱和醛进行

Entry R Temp/℃1 Me 2 Pr 3

i-Pr 4 Ph 5 4-MeOC6H4 6 CH2OBn 7 CO2Me

a

反应, 发现咪唑酮催化剂3能够高效地促进N,N-二甲 基-3-甲氧基苯胺(4a)和N-苯基四氢吡咯(4b)同α,β-不饱和醛的加成, 且对β-位上不同的取代基都有很好的容忍性. 一些含双苄位手性中心的化合物在药物中广泛存在, 但目前通过不对称加氢反应还不能很好地合成, 而通过β-位芳基取代的α,β-不饱和醛与苯胺反应可有效地构建这种双苄位的手性中心.

对于一些其它取代的苯胺与α,β-不饱和醛的反应, 也取得了较好的产率和对映选择性(Eq. 2).

a

Time/h Yield/%ee/%

－60 －50 －50 －30 －60

72 83 9172 81 9072 80 9142 87 93

－30 104 79 91

72 90 87a

－50 104 72 90b

Using 10 mol% catalyst; b using catalyst 1-NCCH2CO2H.

进一步的研究发现, N-甲基吡咯同过量的巴豆醛能生成双加成的产物. 在此基础上使用两种不同的α,β-不饱和醛, 可以合成不对称的双取代吡咯, ee值高达99% (Scheme 1).

吲哚骨架广泛存在于3000多种天然产物和40多种具有不同药效的药物中[7]. 然而制备光学活性的吲哚骨架化合物主要来自于对光学纯色氨酸的衍生化或对外消旋体的拆分, 因而其应用受到极大的限制. 2001年, MacMillan小组[7]报道了用咪唑酮类催化剂实现了吲哚与α,β-不饱和醛的高对映选择性的傅克烷基化反应. 尽

Scheme 1

管吡咯和吲哚的结构相似, 但是对于亲电取代反应, 吡

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差的情况, 该小组使用催化剂3成功实现了吲哚的不对称傅克烷基化反应(Eq. 3). 对于催化剂3在反应中所显示出的高反应活性, 作者通过计算给出了如下解释: 基于亚胺盐催化的反应活性主要由亚胺盐及碳碳键的形成速度所决定, 催化剂3中两个大取代基朝向同一侧, 从而使得参与反应的氮原子上的孤对电子“裸露”在另一侧, 位阻较小, 易于形成亚胺盐; 相比之下, 催化剂1中邻位甲基与氮原子上的孤对电子就有一定的位阻作用. 同样在碳碳键形成过程中, 在催化剂3形成的中间体中吲哚发生加成反应时位阻也较小, 从而显示了相对于催化剂1高的反应活性

.

MacMillan小组[7]还将该反应用于5的合成中(Eq. 4), 显示其在一些复杂手性药物合成上的广阔应用前景.

更为有趣的是, MacMillan小组[8]发现用他们发展的咪唑酮类催化剂催化α,β-不饱和醛在β位发生傅克烷基化反应时, 醛的α位碳负离子与亲电试剂也发生了反应, 形成了具有两个手性中心的化合物. 通过对催化剂的筛选, 他们发现咪唑酮6和TFA的盐为最优催化剂, 底物普适性好, 均能以较高的产率(67%～97%), 良好的顺反比(9∶1～＞25∶1)和优秀的ee值

(99%～＞99%)实现串联反应(Eq. 5). 同时, 他们对反应的机理也作了

考察(图2).

通过对共催化剂及溶剂的考察, 他们确定3-TFA为最优催化剂, V(CH2Cl2)∶V(i-PrOH)＝85∶15为溶剂. 该反应的优点在于对烯烃上含有位阻较大的取代基时也有很好的反应性(表2), 吲哚4-位上烷基和烷氧基取代对于反应的影响也很小.

表2 有机催化的吲哚与α,β-不饱和醛的不对称烷基化反应 Table 2 Organocatalyzed asymmetric Friedel-Crafts alkylation of indoles with

α,β-unsaturated aldehydes

2006年, Bonini

小组[9]用氮杂环丙烷衍生的氨基醇化合物7的TFA盐作为催化剂(Scheme 2), 实现了N-

Entry R1

R2 Y Z Temp/℃ Time/h Yield/%ee/%

H H H H

－87 19 82 92－60 6 80 93－83 18 84 96－55 45 84 90－83 21 89 91－60 22 72 91－72 20 70 92－60 120

80 89

1 Me Me 2 Me Pr

3 Me i-Pr H H －50 32 74 934 Me CH2OBz H H 5 Me Ph 7 H

Me

H H H H H H H H

6 Me CO2Me H H 8 Allyl Me 9 CH2Ph Me 10 H 12 H

Me Me

H Me －60 3 94 94H OMe －87 19 90 96Cl H

－60 13 73 97

11 Me Me

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研究发现, 吲哚5-位带有甲基和甲氧基时仍可以获得优秀的对映选择性, 而带有吸电子基F, Cl, Br时, 反应对映选择性由高到低为: Br＞Cl

＞F. 该反应还可适用于N,N-二甲胺基取代的苯基底物, 能以88%的收率和90% ee值得到环化产物(Eq. 7).

2 α,β-不饱和酮

目前, 吲哚与α,β-不饱和酮的不对称加成反应研究较少, 主要有Bandini和Umani-Ronchi[11]报道的用手性[Al(salen)Cl]络合物催化的吲哚与简单α,β-不饱和酮的

图2 双催化机理

Figure 2 Mechanism for Cascade catalysis

共轭加成反应, 可以取得中等到良好的对映选择性. 2006年, 夏春谷小组[12]报道了用樟脑磺酸(D-CSA)及其衍生物(BmimBr-CSA)催化的吲哚与α,β-不饱和酮的不对称加成反应, 但是该反应的对映选择性普遍较低(Eq. 8). 虽然降低温度ee值有所提高, 但是转化率明显降低.

甲基吡咯和N-甲基吲哚同巴豆醛和肉桂醛的不对称傅克烷基化加成反应, ee值最高可达75%.

值得注意的是, 肖文精小组[10]在2007年报道了用咪唑酮作为催化剂实现了吲哚与α,β-不饱和醛分子内的傅克烷基化关环反应, 作者通过巧妙设计底物合成了多环的吲哚衍生物.

通过对催化剂的考察

, 他们发现催化剂3无论是在产率还是对映选择性上都比催化剂1和L-脯氨酸要高出很多, 在此基础上对催化剂3的共催化剂进行了优化, 发现3,5-(NO2)2C6H3CO2H为最有效的共催化剂. 该反应所需的时间普遍较长, 当使用乙醚作溶剂时, 反应相对较快并能以优秀的产率和对映选择性得到产物, 底物的普适性也非常好. 同时他们注意到, 在乙醚作溶剂时, 降低反应温度对产物的对映选择性没有影响(Eq. 6).

同年, 肖文精小组[13]也报道了用四氢吡咯和高氯酸共催化的吲哚与α,β-不饱和酮的加成反应. 虽然该反应的产率比较高, 但是当尝试手性二级胺催化剂时, 对映选择性并不理想, 选用MacMillan催化剂8时, 能以52%产率, 28% ee值得到加成产物(Eq. 9).

2007年, 陈应春小组[14]和Melchiorre小组[15]分别报道了有机小分子催化的吲哚与α,β-不饱和酮的加成反应, 对映选择性有了突破性的进展. 陈应春小组考察了一系列的手性伯胺催化剂(图3), 发现9c-CF3SO3H最为

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3 α,β-不饱和硝基烯烃

2005年, Jørgensen小组[16]报道了用手性双磺胺类化合物11催化的吲哚与α,β-不饱和硝基烯烃的不对称傅克反应(Eq. 12). 通过对催化剂的考察, 他们发现11a为最优催化剂, 其催化的反应在速率、转化率和对映选

择性上都比同类的其它催化剂有着明显的优势. 该反应在2 mol%催化剂用量时, 依然能够以较高产率得到加成产物, 但是对映选择性相对较低, 最高仅为

63%.

图3 手性伯胺催化剂结构

Figure 3 Structures of the chiral primary amine catalysts

随后, 该小组对底物普适性进行了研究(Eq. 10), 发现无论是取代的吲哚还是取代的α,β-不饱和酮, 此反应均能顺利进行, 并可获得中等到优秀的对映选择性, 但反应速率普遍较低. 降低反应温度能使对映选择性有所提高, 但反应速率和转化率都会下降

.

同年, 意大利的Ricci小组[17]报道了手性硫脲催化的吲哚与α,β-不饱和硝基烯烃的不对称傅克反应. 通过对一系列催化剂的考察, 他们发现手性硫脲12d能取得较好的结果(Eq. 13). 进一步地研究后, 他们确定以二氯甲烷为溶剂, －24 ℃下, 20 mol% 12d为最佳反应条件

.

Melchiorre小组[15]发现手性胺10与手性酸的盐也能催化此类反应(Eq. 11), 该催化剂的催化效果比之前的几个催化剂要好, ee值可达70%～96%, 产率为56%～

99%.

在此基础上, 该小组对底物的普适性进行了考察,

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但都能取得中等到优秀的对映选择性(71%～89% ee). 作者认为硫脲12d能够催化吲哚与α,β-不饱和硝基烯烃的不对称傅克反应是因为该硫脲是一个双官能团化合物, 而且此结构上的羟基是不可或缺的. 硫脲上的两个氮氢首先和硝基烯烃中硝基上的两个氧形成氢键而活化底物, 再通过硫脲12d羟基上的氧原子与吲哚氮氢形成弱的氢键来控制吲哚与硝基烯烃的加成方向, 从而实现高的对映选择性(Scheme 3).

Scheme 3

2006年, Connon小组[18]报道了用手性脲及硫脲催化的N-甲基吲哚与α,β-不饱和硝基烯烃的不对称傅克反应. 通过对催化剂的考察, 他们确定硫脲13为最优催化剂. 但是此反应的对映选择性相对较差, ee值仅为12%～50% (Eq. 14).

Scheme 4

4 醛、酮

对有机催化的吲哚与不同类型Michael受体之间的1,4-共轭不对称加成反应的研究有很多, 而对有机小分子催化的吲哚与羰基化合物的1,2-加成反应却研究得相对较少. 2005年, Jørgensen小组[20]报道了用手性双磺胺类化合物15催化的吲哚同α-酮酸酯的不对称傅克加成反应, 能以较高的收率和中等的ee值得到产物(Eq. 15).

另外, 他们发现改变催化剂用量对产物的对映选择性没有较大的影响

.

2007年, 陈应春小组[19]报道了用手性双官能团的硫脲催化的2-萘酚与α,β-不饱和硝基烯烃的傅克反应,并提出了反应可能的机理(Scheme 4). 通过对催化剂的考察, 他们发现14a为最优催化剂, 对不同的底物都能以较高的收率和良好的对映选择性得到产物(产率为69%～83%, ee值为85%～95%). 用14b催化1-萘酚同硝基烯烃的反应时, 也能以比较好的结果(产率为67%, ee值为80%)得到傅克加成产物(Scheme 4).

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同年, Török和Prakash小组[21]报道了用金鸡纳碱衍生物催化的吲哚与三氟甲基酮酸酯的不对称傅克烷基化反应. 通过对催化剂的筛选, 他们发现催化剂16a和16b分别是生成两种不同构型产物的最优的催化剂. 该反应对不同的吲哚底物都能以优秀的产率和良好的ee值得到傅克烷基化产物(Scheme 5). Török等认为9-位上的羟基对反应获得高对映选择性起到了关键作用

.

Scheme 6

作为布朗斯特酸催化的2-甲氧基呋喃与醛亚胺的1,2-傅克加成反应(Eq. 16). 该反应是一个高原子经济性的反

Scheme 5

应, 能够提供一种在有机及药物合成中比较重要的含氮手性化合物的合成方法

.

2006年, Deng小组[22]也报道了金鸡纳碱衍生物催化的吲哚与一系列羰基化合物的不对称傅克烷基化反应. 通过对催化剂的考察, 发现17d催化反应时能取得良好的产率和对映选择性(Scheme 6). 进一步的研究发现, 此反应的普适性比较好, 无论是对取代的吲哚还是对取代的α-酮酸酯都可以顺利发生不对称傅克反应(产率为52%～97%, ee值为81%～99%). 他们还发现反应浓度对产物的对映选择性影响很小. 有趣的是, 该反应在升高温度后产物依然能够保持很高的对映选择性, 因而对于那些反应活性低的给电子基取代的芳香α-酮酸酯, 可通过升高温度, 增大浓度等方法获得高的产率和对映选择性.

值得一提的是, 催化剂17d也能有效地催化吲哚与简单芳香醛的不对称傅克反应, 可以取得良好的产率和对映选择性(产率为60%～96%, ee值为82%～93%). 作者认为金鸡纳生物碱衍生物上6-位羟基对获得高对映选择性的傅克加成产物有很大的帮助.

研究表明在1,2-二氯乙烷中能获得最好的对映选择性, 并且降温能有效地提高产物的对映选择性. N-Boc保护的芳香醛亚胺中芳环取代基的电性对该反应的反应速率和对映选择性影响较小, 而且当催化剂用量降到0.5 mol%时, 对于克量级底物, 反应也能很好的进行(Entry 13, 表3).

2006年, Deng小组[24]报道了金鸡纳生物碱衍生 物[22]催化的吲哚与亚胺的不对称傅克反应, 所得产率和对映选择性都比较高(Eq. 17). 值得指出的是, 该催化体系不仅适用于芳香醛取代的亚胺, 对于脂肪醛衍生的磺酰基取代的亚胺, 也可以取得很好的结果(产率为53%～88%, ee值为92%～97%).

5 亚胺

2004年, Terada小组[23]报道了用手性磷酸[(R)-18

]

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表3 有机催化的2-甲氧基呋喃与N-Boc保护的醛亚胺的不对称傅克反应a

Table 3 Organocatalyzed asymmetric Friedel-Crafts reactions of 2-methoxy-furan with N-Boc aldimines

Entry R Yield/% ee/% 1 2 3 4 5 6 7 8 9

p-MeOC6H4 95

96 o-MeC6H4 84 94 94 m-MeC6H4 80

p-MeC6H4 96 97 o-BrC6H4 85

91 m-BrC6H4 89 96 p-BrC6H4 86 96 p-ClC6H4 88 97

反应, 都能取得比较满意的结果(表 4). 但对于脂肪醛

表4). 10 1-Naphthyl 84 86

11 2-Naphthyl 93 96 表4 吲哚与N-磺酰基保护的醛亚胺的不对称傅克反应 12 2-Furyl 13b Ph

a

97 p-FC6H4 82

亚胺, 反应收率和对映选择性都有大幅度下降(Entry 15,

Table 4 Enantioselective Friedel-Crafts reaction of indoles with 94 86

N-sulfonyl aldimines 95 97

Reactions were carried out with 0.1 mmol of aldimine in 1 mL of

1,2-dichloroethane at －35 ℃ for 24 h. b The reaction was performed on a 1 g scale in the presence of 0.5 mol% of (R)-18.

Entrya

R R' R'' Time/min Yield/%ee/%

Ts 30 Bs 15 Ts 20 Bs 15 Ts 15 Bs 15 Ts 40 Bs 40 Ts 120 Bs 90

83 9888 9987 9784 9989 ＞9983 9982 9889 ＞9968 9887 ＞9993 ＞9985 8990 9690 97

1 H H 2 H H 3 5-OMeH 4 5-OMeH 5 5-Me6 5-Me

H H

7 5-Br H 8 5-Br H 9 6-Cl H 10 6-Cl H

11 H 4-Me Ts 10 12 H 3-NO2 Ts 15 13 H 3-OMe Ts 60 14 H 3-OMe Bs 60

15 H 16 H H

a

300 56 58

Bs 40

94 ＞99

b

2007年, 游书力小组[25]报道了手性磷酸催化的吲哚与磺酰基亚胺的不对称傅克加成反应(Eq. 18). 通过对一系列手性磷酸的考察, 他们发现19能取得最高的对映选择性, 并且反应能在很短的时间内完成. 降低温度, 对映选择性会得到提高, 但反应速率有所下降. 在－60 ℃时, 反应可以以83%的收率和98% ee值获得加成产物.

各种取代的吲哚和芳香醛亚胺在最优条件下进行

Reaction conditions: 5 equiv. of indole, 10 mol% of 19, －60 , ℃0.25 mol/L

of B in toluene. b 2 equiv. of A and 5 mol% of 19 were used in a 10 mmol scale of B.

同年, Antilla小组[26]也报道了手性磷酸催化的吲哚与亚胺的傅克加成反应(Eq. 19). 通过对催化剂的考察, 他们发现(S)-21催化反应时产率虽然很高, 但对映选择性比(S)-20效果差. 该小组用手性磷酸(S)-20实现了一系列的氮苄基保护的吲哚与氮苯甲酰基亚胺的不对称

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傅克加成反应, 取得了良好到优秀的产率和对映选择性(产率89%～99%, ee值64%～

97%).

还是对各种吡咯衍生物, 都能取得不错的结果(产率为66%～97%, ee值为 42%～

99%).

有机催化的基于吲哚骨架分子内不对称烷基化反应的报道还比较少, 除了肖文精等[10]报道的吲哚分子内傅克烷基化关环反应之外, 还有Jacobsen[29,30], List[31]

和Hiemstra[32]报道的分别用手性硫脲和磷酸催化的Pictet-Spengler反应. 由于反应产物的结构在许多天然产物和具有生物活性的分子中广泛存在, 因而对这类反应的高效不对称催化研究尤为引人注意.

2004年, Jacobsen小组报道了手性硫脲催化的不对称Pictet-Spengler反应. 通过对催化剂的考察, 他们发现催化剂23对一系列底物都可以高对映选择性地得到分子内环化产物(表5).

表5 23催化的不对称Pictet-Spengler反应

Table 5 Asymmetric acyl-Pictet-Spengler reaction catalyzed by

23

最近, Terada小组[27]也报道了类似的反应. 他们使用手性磷酸(R)-22实现了吲哚与Boc保护的亚胺的傅克反应(Eq. 20). 当使用(R)-22a时, 所得产物的构型为R, 对映选择性较低(X＝H, Ar＝C6H5, 55% ee). 通过对联萘骨架的修饰, 发现用(R)-22b催化该反应时, 对映选择性明显提高, 但是产物的构型和用(R)-22a时刚好相反, 为S构型. 该小组用22b对溶剂和温度进行了考察, 发现使用1,1,2,2-四氯乙烷作溶剂, －40 ℃下反应, ee值从原来的67%提高到了96%, 他们又在该条件下对一系列的取代吲哚和亚胺进行了考察, 产物的ee值可高达

98%.

Entry

R R' t/℃ Yield/%ee/%

CH(CH2CH3)2 CH(CH3)2 n-C5H11 CH2CH(CH3)2 CH2 CH2OTBDPS CH(CH2CH3)2 CH(CH2CH3)2

－30 65a 93－40 67b 85－60 65b 95－60 75b 93－60 77b 90－40 81a 93－50 76b 86

1 H 2 H 3 H 4 H 5 H

6 5-MeO7 6-MeO

a

同年, Antilla小组[28]又报道了手性磷酸催化的吡咯与亚胺的不对称傅克反应(Eq. 21). 通过对催化剂和溶剂等的考察, 他们发现使用手性磷酸(S)-20作催化剂, 二氯甲烷作溶剂, 产率和对映选择性都比较高. 该反应的底物普适范围比较广, 无论对各种芳香基取代的亚胺

Performed with 5 mol% catalyst; b performed with 10 mol% catalyst.

2007年, Jacobsen小组又报道了手性硫脲24催化的不对称Pictet-Spengler环化反应, 能以较好的产率和对映选择性得到产物(Eq. 22).

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变, 该方法能方便地合成重要的1-吲哚-1-烷基胺类衍生物. 该小组通过对反应条件的考察, 发现在乙腈溶剂中, －20 ℃下, 催化剂(R)-25对于各种尝试的吲哚衍生物和取代的N-Boc保护的烯胺都能取得很好的结果(产率63%～98%, ee值90%～

96%).

2006年, List小组报道了手性磷酸催化的不对称Pictet-Spengler反应. 他们发现(S)-25是最有效的催化剂, 能以较高的产率和对映选择性得到产物(Eq. 23). 对于不同的β-吲哚乙胺衍生物与丙醛的反应能得到高的产率(94%～98%)和对映选择性(86%～90%). 底物醛的普适性也非常好, 对于不同脂肪醛都能取得不错的结果(产率为50%～98%, ee值为72%～94%). 和Jacobsen小组

[29]

值得注意的是, 2007年周其林小组[34]报道了手性磷酸催化的双取代的烯胺与吲哚的不对称傅克反应. 该反应可以高效地构建3-取代苄位季碳手性中心(Eq. 25). 通过对催化剂的考察, 他们发现使用(S)-25催化反应时, 能以较好的产率和对映选择性得到产物. 在研究底物的普适性过程中, 他们发现烯胺上的芳环在间位或对位无论是有吸电子取代基还是有给电子取代基都能取得很好的结果. 当芳环邻位有取代基时, 反应的活性和对映选择性都明显降低

.

所报道的结果相比, 手性磷酸催化的反应体系底

物适用范围更广, 对于芳香醛底物也能取得很好的结果, 特别是对于一些缺电子芳香醛, 最高可以获得98%的产率和96%的ee值

.

同时他们对反应机理也进行了初步研究, 发现N-甲基吲哚(26)和N-甲基烯胺(27)都不能在同样的条件下发生相应的傅克反应(Scheme 7), 由此证明吲哚和烯胺

氮上的氢原子对于底物活化、烯胺与亚胺的异构化都是至关重要的

.

2007年, Hiemstra小组

[32]

也报道了手性磷酸催化的

不对称Pictet-Spengler反应, 取得的结果也相当不错.

6 烯胺

近年来, 通过活化缺电子双键来实现不对称傅克反应的报道有很多, 而对于富电子双键来实现不对称傅克反应的报道还不多见. 2006年, Terada小组[33]报道了手性磷酸(R)-25催化的吲哚与烯胺的不对称傅克反应(Eq. 24). 由于烯胺结构在酸催化下可以与亚胺结构快速互

Scheme 7

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7 偶氮化合物

有机小分子除了能有效地催化不对称傅克烷基化反应外, 对催化芳基化合物和偶氮化合物的傅克反应也能取得较好的结果. 2006年, Jørgensen小组[35]用金鸡纳碱衍生物作催化剂, 实现了2-萘酚同偶氮二甲酸酯的不对称傅克胺化反应, 得到了一个轴手性的化合物, 但此类化合物容易发生消旋(Scheme 8). 通过对催化剂的筛选, 他们发现28b和28c都有很好的催化效果(表

6).

表6 28a～28c催化的不对称傅克反应

Table 6 Asymmetric Friedel-Crafts reaction catalyzed by 28a～

28c

R' R''NH2

H

28a 28b 8833487880

28c 91 94 80 98 95

ee/%Yield/% ee/% Yield/% ee/%Yield/%

90 87 87 －9695 93 91 －9698 98 92 －9898 94 95 －9496 98 85 －96

NHMe HNHBn HNHC5H11HNH2 Br

Scheme 8

8 结论与展望

综上所述, 有机催化的不对称傅克烷基化反应在近年来引起了很多化学工作者的关注并取得了很大的进展, 它提供了一种非常有效的制备含有苄位手性中心化合物的方法. 此反应具有操作简单、原子经济性高、产率和对映选择性高等优点. 通常, 使用二级胺类化合物能够催化α,β-不饱和醛与芳香化合物的分子间或分子内的傅克烷基化反应、二级胺类化合物也能催化α,β-不饱和酮的傅克反应, 但是其结果从目前来说还不如伯胺类催化剂优异. 手性磷酸催化剂比较多地应用于催化亚胺和烯胺类化合物的傅克反应, 而手性硫脲催化剂在催化硝基烯烃类化合物时应用较多, 也可催化一些亚胺及醛、酮类化合物的反应. 然而, 该反应目前还有很大的局限性, 如底物的适用范围相对较窄, 对芳基化合物还主要集中于一些富电子的芳环或芳杂环如吲哚、呋喃等, 芳基受体主要集中于一些具有强吸电子基团活化的双键或羰基化合物及类似物. 此外, 一些成功得以应用的手性催化剂也比较有限. 因此, 对于有机催化的不对称傅克烷基化反应目前仍需要发展新型的催化剂, 进而拓宽底物范围, 提高反应活性, 并获得更高的对映选择性. 我们有理由相信, 随着目前国际上对有机催化领域研究的广泛深入, 有机催化的不对称傅克烷基化反应将

会得到更快的发展, 成为学术界和工业界都有重要影响和应用的不对称反应.

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